Metall-Katalysierte Enantioselektive Synthese von Propargylaminen und ihre Anwendungen in der ...

333 Pages·2005·2.38 MB·German

by  Nina Gommermann

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades
der Fakultät für Chemie und Pharmazie
der Ludwig-Maximilians Universität München

Metall-Katalysierte Enantioselektive Synthese von
Propargylaminen
und ihre Anwendungen in der Synthese

von
Nina Gommermann

aus

Kassel

München 2005
Erklärung

Diese Dissertation wurde im Sinne von § 13 Abs. 3 bzw. 4 der Promotionsordnung vom 29.
Januar 1998 von Professor Dr. Paul Knochel betreut.

Ehrenwörtliche Versicherung

Diese Dissertation wurde selbstständig, ohne unerlaubte Hilfe erarbeitet.

München, 03. Juni 2005

Nina Gommermann

Dissertation eingereicht am 06. Juni 2005

1. Gutachter: Prof. Dr. Paul Knochel
2. Gutachter: Prof. Dr. Herbert Mayr

Mündliche Prüfung am 11. Juli 2005
Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von August 2002 bis Juli 2005 unter der Anleitung
von Professor Dr. Paul Knochel am Department Chemie und Biochemie der Ludwig-
Maximilians-Universität München.

Herrn Prof. Dr. Paul Knochel danke ich herzlich für die interessante und herausfordernde
Themenstellung und die hervorragende fachliche Betreuung.
Herrn Prof. Dr. Herbert Mayr danke ich für die freundliche Übernahme des Zweitgutachtens
sowie Prof. Konstantin Karaghiosoff, Prof. Dr. Manfred Heuschmann, Prof. Dr. Hendrik
Zipse und Prof. Dr. Thomas Lindel für das Interesse an dieser Arbeit und die Teilnahme am
Dissertationskolloquium.
Tobias Korn, Christiane Kofink, und Dr. Lutz Ackermann danke ich herzlich für das
sorgfältige Korrekturlesen dieser Arbeit.
Der DFG danke ich für die finanzielle Unterstützung im Rahmen des Schwerpunktprogramms
1118 und den Mitgliedern des Schwerpunktprogrammes für die interessanten und
inspirierenden Diskussionen bei den Schwerpunktskolloquien.
Allen Arbeitskreismitgliedern möchte ich für die multikulturelle Atmosphäre und das gute
Arbeitsklima danken. Besonders hervorheben möchte ich meine Laborkollegen Dr.
Christopher Koradin, Dr. Matthias Lotz, Tobias Korn, Christiane Kofink und Darunee
Soorukram sowie natürlich meinen Arbeitsplatznachbarn Dr. Ioannis Sapountzis und Markus
Fischer. Außerdem bedanke ich mich herzlich bei Ralf Klötzing und Murthy Cheemala
Narashima sowie Andrei Gavriouchine für ihre bereitwillige Hilfe auf dem Gebiet der
Ligandensynthese. Außerdem herzlichen Dank an Felix Kopp und Tobias Korn für eine
fantastische Zeit bei der OMCOS-Konferenz in Kanada.
Mein Dank geht außerdem an meine Praktikantin Susanne Germann und meine Diplomanden
Henry Dube, Christiane Kofink und Anna Gehrig für ihre Ideen und geleistete Arbeit.
Prof. Dr. Konstantin Karaghiosoff danke ich ganz herzlich für die Hilfe bei der NMR-
Spektroskopie; Krystyna Becker, Vladimir Malakhov und Yulia Tsvik danke ich für die
tatkräftige Unterstützung im Labor. Für die administrative Unterstützung bedanke ich mich
bei Beatrix Cammelade.
Meinen Freunden und meiner Familie danke ich besonders für die Unterstützung während der
gesamten Zeit meines Studiums. Danke dass Ihr Teil meines Leben seid!
Im Rahmen dieser Dissertation sind bisher die folgenden Publikationen entstanden:

Communications
1.) C. Koradin, N. Gommermann, P. Knochel, „Synthesis of Enantiomerically Enriched
Propargylamines by Copper Catalyzed Addition of Alkynes to Enamines” Chem. Eur. J.
2003,9, 2797-2811.
2.) N. Gommermann, C. Koradin, , K. Polborn, P. Knochel, “Enantioselective, Copper(I)-
Catalyzed Three-Component Reaction for the Preparation of Propargylamines” Angew. Chem.
2003, 115, 5941-5944, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5763-5766.
3.) H. Dube, N. Gommermann, P. Knochel, “Synthesis of Chiral α-Aminoalkylpyrimidines
Using an Enantioselective Three-Component Reaction” Synthesis 2004, 12, 2015-2025.
4.) N. Gommermann, P. Knochel, „Practical Highly Enantioselective Synthesis of Terminal
Propargylamines. An Expeditious Synthesis of (S)-(+)-Coniine” Chem. Comm. 2004, 20,
2324-2325.
5.) I. Sapountzis, H. Dube, R. Lewis, N. Gommermann P. Knochel, „Synthesis of
Functionalized Nitroarylmagnesium Halides via an Iodine-Magnesium Exchange” J. Org.
Chem. 2005, 70, 2445-2454.
6.) N. Gommermann, P. Knochel, „N,N-Dibenzyl-N-[1-cyclohexyl-3-(trimethylsilyl)-2-
propynyl]-amine from Cyclohexanecarbaldeyde, Trimethylsilylacetylene and
Dibenzylamine“, Organic Synthesis 2005, eingereicht auf Einladung des Editorial Board.
7.) N. Gommermann, P. Knochel, “Preparation of Functionalized Primary Chiral Amines and
Amides via an Enantioselective Synthesis of Propargylamines”, Tetrahedron 2005,
(Symposium in Print on Multicomponent Reactions), eingereicht.

Reviews und Buchbeiträge
1.) P. Knochel, W. Dohle, N. Gommermann, F. F. Kneisel, F. Kopp, T. Korn, I. Sapountzis
and V. A. Vu "Highly Functionalized Magnesium Organometallics Prepared via a Halogen-
Metal Exchange" Angew. Chem. 2003, 115, 4438-4456; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42,
4302-4320.
2.) P. Knochel, I. Sapountzis, N. Gommermann, „Carbon-Carbon Bond Forming Reactions
Mediated by Organomagnesium Reagents“ in A. De Meijere, F. Diederich (Eds.) Metal-
Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 2004, 2, 671-698.
3.) P. Knochel, X. Yang, N. Gommermann, „Polyfunctional Organocopper Reagents for
Organic Synthesis” in P. Knochel (Ed.) Functionalized Organometallics. Applications in
Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2005, im Druck.
Es ist nicht genug zu wissen,
man muß es auch anwenden.
Es ist nicht genug zu wollen,
man muß es auch tun.

Johann Wolfgang von Goethe

Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis

Theoretischer Teil

1 Einleitung......................................................................................1

2 Aufgabenstellung..........................................................................8

3 Enantioselektive Nukleophile Addition von terminalen

Alkinen an Enamine.........................................................................10

3.1 Einführung......................................................................................................10
3.2 Vorarbeiten.....................................................................................................12
3.3 Untersuchungen am Katalysatorsystem.........................................................15
3.4 Synthese von propargylischen 1,4-Diaminen................................................18
4 Asymmetrische Drei-Komponenten Reaktion zur Synthese von

Propargylaminen..............................................................................20

4.1 Entwicklung der Methode..............................................................................20
4.1.1 Einführung........................................................................................................20
4.1.2 Darstellung von enantiomerenangereicherten Propargylaminen in einer
Eintopf-Methode..............................................................................................................21
4.2 Diastereoselektive Propargylamin-Synthesen................................................26
4.2.1 Darstellung der Propargylamine.......................................................................26
4.2.2 Anwendung in der Ligandensynthese..............................................................27
4.3 Darstellung von terminalen Propargylaminen durch Verwendung von
Trimethylsilylacetylen als Acetylen-Äquivalent ......................................................29
4.3.1 Einführung........................................................................................................29
4.3.2 Darstellung der silylierten Propargylamine......................................................30
4.3.3 Reaktivität........................................................................................................33
4.3.4 Darstellung terminaler Propargylamine durch Desilylierung..........................34
5 Mechanistische Aspekte.............................................................37

5.1 Nichtlineare Effekte in der asymmetrischen Drei-Komponenten Synthese von
Propargylaminen.......................................................................................................37
5.1.1 Einführung........................................................................................................37
II Inhaltsverzeichnis
5.1.2 Modelle zur Erklärung der nichtlinearen Effekte.............................................38
5.1.3 Nichtlineare Effekte in der asymmetrischen Synthese von Propargylaminen.39
5.1.4 Vorgeschlagene Mechanismen.........................................................................41
5.2 Katalysatorwiederverwertbarkeit...................................................................43
5.2.1 Einführung........................................................................................................43
5.2.2. Katalysatorwiedergewinnung in der asymmetrischen Synthese von
Propargylaminen..............................................................................................................43
5.3 Vergrößerung der Ansatzgröße......................................................................45
6 Funktionalisierung der terminalen Propargylamine ..............46

6.1 Funktionalisierung durch Kreuzkupplung.....................................................46
6.1.1 Einführung........................................................................................................46
6.1.2 Verbesserung der Enantioselektivität durch einen mehrstufigen Syntheseweg47
6.1.3 Darstellung funktionalisierter Derivate durch Kreuzkupplung........................48
6.1.4 Anwendungen in der Heterocyclen-Synthese..................................................50
6.2 Funktionalisierung durch Deprotonierung und Abfangen mit Elektrophilen 51
6.2.1 Einführung........................................................................................................51
6.2.2 Darstellung funktionalisierter Propargylamine durch Deprotonierung und
Abfangen mit Elektrophilen.............................................................................................51
6.3 Darstellung primärer Amine und Amide aus Propargylaminen ....................55
6.3.1 Einführung........................................................................................................55
6.3.2 Darstellung primärer Amine und Amide..........................................................55
6.4 Anwendung in der Naturstoffsynthese...........................................................58
6.4.1 Einführung........................................................................................................58
6.4.2 Retrosynthetische Analyse von (–)-Coniin......................................................59
6.4.3 Synthese von (S)-(+)-Coniin............................................................................60
7 Neue Amin-Schutzgruppen zum Einsatz in der

asymmetrischen Propargylamin-Synthese.....................................62

7.1 Einführung......................................................................................................62
7.2 Sterisch anspruchsvolle Mesitylmethyl-Aminschutzgruppen........................62
7.2.1 Entwicklung.....................................................................................................62
7.2.2 Verwendung von (Mesitylmethyl)benzylamin in der asymmetrischen Synthese
von Propargylaminen.......................................................................................................64
7.2.3 Untersuchungen zur Abspaltung der (Mesitylmethyl)-Schutzgruppe..............67
Inhaltsverzeichnis III

7.3 para-Nitrobenzyl als Schutzgruppe und Entschützung durch Umwandlung
zum Diarylamin.........................................................................................................68
7.3.1 Einführung........................................................................................................68
7.3.2 Anwendungen der para-Nitrobenzyl-Schutzgruppe für Phenole und Aniline.70
7.3.3 Anwendung der para-Nitrobenzyl-Schutzgruppe in der asymmetrischen
Synthese von Propargylaminen........................................................................................74
7.4 Neue Allyl-Schutzgruppen.............................................................................76
7.4.1 Einführung........................................................................................................76
7.4.2 Einfluss von Substituenten in dem Allyl-Substituenten auf die
Enantioselektivität............................................................................................................77
7.4.3 Einfluss von Substituenten in der Allyl-Gruppe auf die Entschützung...........79
7.4.4 Darstellung von substituierten Diallylaminen..................................................81
7.4.5 Anwendung der Diallylamine in der asymmetrischen Propargylamin-Synthese.
..........................................................................................................................82
7.4.6 Anwendung von Di(2-phenallyl)amin in der asymmetrischen Synthese von
Propargylaminen..............................................................................................................83
7.4.7 Selektive Entschützung der Di-phenallylierten Propargylamine.....................86
8 Ligandensynthese .......................................................................88

8.1 Synthese neuartiger P,N-Liganden aus propargylischen Systemen...............88
8.1.1 Einführung........................................................................................................88
8.1.2 [3+2]-Cycloaddition zur Synthese von Triazolen............................................89
8.1.3 Triazole aus enantiomerenangereicherten Propargylaminen und Einsatz in der
Ligandensynthese.............................................................................................................90
8.1.4 Triazol-haltige P,N-Liganden aus Propargylalkoholen....................................92
8.2 Anwendungen des Liganden 116 in der Katalyse..........................................99
8.2.1 Palladium-katalysierte allylische Alkylierung...............................................100
8.2.2 Palladium-katalysierte allylische Aminierung...............................................101
8.2.3 Kupfer-katalysierte asymmetrische Propargylamin-Synthese.......................102
8.2.4 Ausblick.........................................................................................................102
IV Inhaltsverzeichnis
9 Zusammenfassung und Ausblick.......................................................104
9.1 Entwicklung einer asymmetrischen Drei-Komponenten Propargylamin-
Synthese ..................................................................................................................104
9.2 Mechanistische Untersuchungen zur asymmetrischen Propargylamin-
Synthese ..................................................................................................................105
9.3 Einsatz der Propargylamine als Synthesebausteine.....................................107
9.4 Neue Amin-Schutzgruppen zum Einsatz in der asymmetrischen
Propargylamin-Synthese.........................................................................................108
9.5 Synthese neuer P,N-Liganden aus Propargylalkoholen...............................110

Experimenteller Teil

10 Vorbemerkungen.......................................................................114

11 Allgemeine Arbeitsvorschriften................................................119

12 Experimente...............................................................................125

12.1 Enantioselektive Nukleophile Addition von Alkinen an Enamine.............125
12.1.1 Synthese der Enamine 15..............................................................................125
12.1.2 Nukleophile Addition von Alkinen an Enamine...................................................128
12.2 Asymmetrische Drei-Komponenten-Reaktion zur Synthese von
Propargylaminen.....................................................................................................136
12.2.1 Synthese der Edukte.......................................................................................136
12.2.2 Synthese der Propargylamine 14....................................................................139
12.2.3 Diastereoselektive Propargylaminsynthese....................................................154
12.2.4 Darstellung der silylierten Propargylamine 36...............................................158
12.2.5 Darstellung der terminalen Propargylamine 24.............................................176
12.3 Funktionalisierung der terminalen Propargylamine........................................189
12.3.1 Darstellung der Phenylacetylene 14 durch Kreuzkupplung...........................189
12.3.2 Darstellung der Inone 55 durch Kreuzkupplung............................................190
12.3.3 Darstellung der funktionalisierten Propargylamine 59..................................193
12.3.4 Darstellung primärer Amine und Amide 60-62.............................................205