meta analysis of alzheimer's disease at the gene expression level a thesis submitted to the ...

137 Pages·2017·0.64 MB·English

METAANALYSISOFALZHEIMER’SDISEASEATTHEGENE
EXPRESSIONLEVEL
ATHESISSUBMITTEDTO
THEGRADUATESCHOOLOFNATURALANDAPPLIEDSCIENCES
OF
MIDDLEEASTTECHNICALUNIVERSITY
BY
HAM˙IT˙IZG˙I
INPARTIALFULFILLMENTOFTHEREQUIREMENTS
FOR
THEDEGREEOFMASTEROFSCIENCE
IN
BIOLOGY
FEBRUARY2017

Aprovalofthethesis:
METAANALYSISOFALZHEIMER’SDISEASEATTHEGENE
EXPRESSIONLEVEL
submitted by HAMI˙T I˙ZGI˙ in partial fulfillment of the requirements for the
degree of Master of Science in Biology Department, Middle East Technical
Universityby,
Prof. Dr.GülbinDuralÜnver
Dean,GraduateSchoolofNaturalandAppliedSciences
Prof. Dr.OrhanAdalı
HeadofDepartment,Biology
Assoc. Prof. Dr.MehmetSomel
Supervisor,BiologyDept.,METU
ExaminingCommitteeMembers:
Assoc. Prof. Dr.ÖzlenKonu
Dept. ofMol. Bio. andGen.,˙IhsanDog˘ramacıBilkentUni.
Assoc. Prof. Dr.MehmetSomel
BiologyDept.,METU
Assist. Prof. Dr.NurcanTunçbag˘
InformaticsInst.,METU
Assoc. Prof. Dr.SreeparnaBanerjee
BiologyDept.,METU
Assoc. Prof. Dr.Çag˘das¸ DevrimSon
BiologyDept.,METU
Date: 03.02.2017
I hereby declare that all information in this document has been obtained and
presented in accordance with academic rules and ethical conduct. I also de-
clarethat,asrequiredbytheserulesandconduct,Ihavefullycitedandrefer-
encedallmaterialandresultsthatarenotoriginaltothiswork.
Name,Lastname : HAM˙IT
˙IZG˙I
Signature :
iv
ABSTRACT
METAANALYSISOFALZHEIMER’SDISEASEATTHEGENE
EXPRESSIONLEVEL
˙IZG˙I,HAM˙IT
M.S.,DepartmentofBiology
Supervisor : Assoc. Prof. Dr.MehmetSomel
February2017,119pages
Inthisstudy,publiclyavailablemicroarraygeneexpressiondatasetsareusedtoin-
vestigate common gene expression changes in different postmortem brain regions
inAlzheimer’sDisease(AD)patientscomparedtocontrolsubjects,andtofindpos-
siblefunctionalassociationsrelatedtothesechanges. Thehypothesisisthatpatho-
genesis of the disease converges into common patterns of dysregulation/alteration
ordysfunctioninmolecularpathwaysacrossdifferentbrainregionsinAD.Intotal,
I studied 13 datasets, one of which was excluded from the analysis in quality
checks, resulting in 12 datasets spanning 7 different brain regions. Instead of us-
ingthestandardapproachtoidentifydifferentiallyexpressedgenesineachdataset
independently, I used an alternative scheme, focusing on shared trends across all
datasets, and testing their significance using cross-dataset structured permutations.
Amongmorethan8000commongenesinall12datasets,Iidentifiedthoseshowing
sharedupregulated(631)ordownregulation(580)trendsinADacrossalldatasets,
whichwashighlysignificantcomparedtopermutations. IthenperformedGOBio-
logical Process enrichment analysis on both gene sets. There were 343 GO BP
categories enriched for upregulated genes and 94 GO BP categories enriched for
downregulated genes. Among 343 GO categories enriched for upregulated genes,
the most noticeable ones include protein modification, differentiation, and the cell
cycle. Furthermore, cell-cell signaling, synaptic activity and energy metabolism
v
related pathways are enriched in downregulated genes. These findings are in line
with the effects of pathological changes in AD and suggests that different brain
regionssharecommonpathwaysderegulatedbyAD.
Keywords:Alzheimer’sDisease,geneexpression,microarray,brain
vi
ÖZ
ALZHEIMERHASTALIG˘ININGENANLATIMIDÜZEYI˙NDEMETA
ANALI˙ZI˙
˙IZG˙I,HAM˙IT
YüksekLisans,BiyolojiBölümü
TezYöneticisi :Doç.Dr.MehmetSomel
S¸ubat2017,119sayfa
Bu çalıs¸mada, yayınlanmıs¸ mikrodizin gen ifade veri setleri kullanılarak, kontrol
gruplarına kıyasla Alzheimer hastalarının postmortem beyin bölgelerindeki ortak
genifadedeg˘is¸iklikleriaras¸tırılmıs¸ vebuortakdeg˘is¸imlerinmuhtemelfonksiyonel
sonuçları saptanmaya çalıs¸ılmıs¸tır. Çalıs¸madaki hipotezimiz, Alzheimer hastalıg˘ı
gelis¸imi sırasında farklı beyin bölgelerinde ortak bir s¸ekilde moleküler yolaklarda
dengenin bozulmasına, deg˘is¸mesine ve is¸levsel bozuklug˘a neden olmasıdır. Top-
lamda 13 veri seti incelenmis¸, bir tanesinin kalite kontrolü sonucu çalıs¸madan çı-
karılması suretiyle 7 farklı beyin bölgesini kapsayan 12 veri seti analiz edilmis¸tir.
Çalıs¸mada, ayrı ayrı her bir veri setinde farklı gen ifadesi gösteren genlerin tespiti
s¸eklindeki standart yaklas¸ım yerine, veri setleri arasındaki ortak gen ifadesi de-
g˘is¸imi eg˘ilimlerinin tespiti ve bunların istatistiksel anlamının yapılandırılmıs¸ per-
mütasyonlar yoluyla belirlenmesi yöntemi kullanılmıs¸tır. Veri setleri arasında or-
tak 8000’in üzerindeki gen arasından Alzheimer’de anlatımı ortak biçimde artma
eg˘ilimi gösteren 631 tane ve anlatımı azalma eg˘ilimi gösterene 580 tane gen tes-
pit edilmis¸ ve bunların istatistiksel olarak yüksek derecede anlamlı oldug˘u belir-
lenmis¸tir. Daha sonra bu genler kullanılarak, GO Biyolojik ˙Is¸lev zenginles¸tirme
analizi yapılmıs¸ ve anlatımı artan genlerin 343 GO kategorisinde, anlatımı azalan
genlerin ise 94 GO kategorisinde zenginles¸tig˘i bulunmus¸tur. 343 GO kategorisi
arasındaendikkatçekiciolanlar,proteinmodifikasyonu,farklılas¸mavehücredön-
vii
güsüdür. Aynı zamanda, hücre-hücre sinyali, sinaptik aktivite ve enerji metaboliz-
masıyla ilis¸kili yolakların ise anlatımı azalan genlerde zenginles¸tig˘i gösterilmis¸tir.
Bu çalıs¸ma, Alzheimer hastalıg˘ındaki patolojik deg˘is¸ikliklerin etkileriyle molekü-
ler deg˘is¸ikliklerin aynı dog˘rultuda oldug˘u göstermekte ve farklı beyin bölgelerinin
aslındabenzers¸ekildehastalıktanetkilendig˘ineis¸aretetmektedir.
AnahtarKelimeler:alzheimerhastalıg˘ı,genanlatımı,mikrodizin,beyin
viii
tomybelovedfamily
ix
ACKNOWLEDGEMENTS
I would like to thank to many people who helped and supported me through my
MSc. First and foremost, I would like to express my gratitude to my supervisor
Mehmet Somel for the continuous support of my MSc study. I am grateful for his
patience,motivationandguidance.
I also want to thank to my all lab friends for their endless support. I must es-
pecially thank to Melike Dönertas¸, Gözde Turan and Poorya Parvizi. They were
alwayshelpfulwheneverIhadquestions. IagainwanttothankfaithfullytoMelike
Dönertas¸ for her great perspective and fruitful discussions not only as a lab mate
but also as a sincere friend. I want to thank to Ekin Sag˘lıcan, ˙Idil Yet and Ezgi
Özkurt for their suggestions and grammar corrections to my thesis. Many thanks
to Melike Dönertas¸ for providing me with Latex template. I also want to thank my
fellows,MelikeDönertas¸,Buse˙Is¸bilir,BetülTas¸koparanandEkinSag˘lıcan.
I want to thank Scientific and Technical Research Council of Turkey, TUBITAK,
for financially supporting me for one year through 1002 project scholarship with
"215Z053" code and "Sistem Biyolojisi Yaklas¸ımı ˙Ile Yas¸lanan Beyin Dokusunda
HücreselAg˘ EntropisininTanımlanması"title.
Lastly, I want to thank to my family for their love and support. This work would
notbepossiblewithouttheirloveandcareforme.
x