Memoria\ALEJANDRO ALONSO BALLESTEROS

20 Pages·2016·0.32 MB·Spanish

o.
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s
mi
el
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e
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d
ni
e
nt
o
c
n FACULTAD DE FARMACIA
ó
ci
a
m
or UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
nf
a i
e l
d
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bl
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s
n
o
p TRABAJO FIN DE GRADO
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e TÍTULO:
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o
n
a
ci
a
m ¿Existen profármacos de sulfonamidas?
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L
e.
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e Autor: Alejandro Alonso Ballesteros
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o ti
baj Tutor: Pilar López-Alvarado Gutiérrez
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st
E Convocatoria: Febrero 2016
Índice
o.
m
s
mi
el
n
e
a
d
ni
e
nt
o 1. Resumen 3
c
n
ó
ci
ma 2. Introducción y antecedentes 3
r
o
nf
a i 3. Objetivos 13
e l
d
e
bl 4. Metodología 14
a
s
n
o
p
s
e 5. Resultados y discusión 17
r
e
c
a
h
e 6. Conclusiones 19
s
o
n
a
ci 7. Bibliografía 20
a
m
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a
F
e
d
d
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c
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F
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L
e.
nt
e
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u
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b
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E
Alejandro Alonso Ballesteros 50229520-G
Trabajo de fin de Grado. ¿Existen profármacos de sulfonamidas?
Tutora: Pilar López-Alvarado Gutiérrez

¿Existen profármacos de sulfonamidas?
o.
m
mis 1. Resumen
el
n
e
a
d
ni
e
nt Las sulfamidas son uno de los grupos funcionales más importantes en el diseño de
o
c
n fármacos y están presentes en multitud de estructuras activas comercializadas
ó
ci
a
m (sulfasalazina, viagra, sulfamidas, antidiabéticos, diuréticos).
r
o
nf
a i
de l Entre ellas, podemos encontrar alguno de los fármacos empleados en el tratamiento
e
bl
a de la hipertensión pulmonar como el sildenafilo o el fasudil. Sin embargo, existen
s
n
o
p escasos ejemplos de profármacos del agrupamiento sulfonamida y hasta el momento no
s
e
r
e se ha descrito el empleo de sulfinamidas con esta finalidad. La ventaja potencial de este
c
a
h
e tipo de profármacos es su mayor hidrofilia, lo que podría mejorar las propiedades
s
o
n
a farmacocinéticas. Además, cabe esperar que su bioactivación a las correspondientes
ci
a
m sulfonamidas en las condiciones oxidativas del pulmón sea sencilla.
r
a
F
e
d
d
a Es por eso que este trabajo se ha centrado en la posible existencia del agrupamiento
ult
c
a sulfinamida como profármaco de sulfonamidas presentes en multitud de fármacos.
F
a
L
e.
nt
e
c
o
d
ad 2. Introducción y antecedentes
d
ali
n
a fi
n
u
e
n
e
o ti
aj
b
a Las sulfonamidas son un grupo químico muy común en muchos
r
e t
st fármacos y que está formado por un átomo de azufre en su mayor estado
E
de oxidación, unido a dos átomos de oxígeno y a un grupo amino.
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Trabajo de fin de Grado. ¿Existen profármacos de sulfonamidas?
Tutora: Pilar López-Alvarado Gutiérrez
Sulfamidas

Las sulfonamidas son un buen ejemplo de agentes antibacterianos que actúan
como antimetabolitos. La historia de las sulfonamidas comenzó en 1935 cuando fue
o. descubierto que un colorante rojo llamado prontosil rubrum tenía propiedades
m
s
mi antibacterianas in vivo. Sin embargo, no se observó dicho efecto in vitro. En otras
el
n palabras, el prontosil no podía matar bacterias que creciesen en un tubo de ensayo o
e
a
d
ni medio de cultivo. Este hecho fue un misterio hasta que fue descubierto que el prontosil
e
nt
o era metabolizado por las bacterias presentes en el intestino delgado de animales de
c
n
ó
ci experimentación para dar un producto llamado sulfanilamida. Fue este compuesto el
a
m
r agente antibacteriano.
o
nf
a i
e l
d
e Por lo tanto, el prontosil fue uno de los primeros ejemplos de profármacos. La
bl
a
ns sulfanilamida fue sintetizada en el laboratorio y se convirtió en el primer agente
o
p
s
e antibacteriano sintético activo contra un amplio rango de infecciones. Investigaciones
r
e
c
a posteriores llevaron a una gran variedad de sulfonamidas que probaron ser efectivas
h
e
s
o contra bacterias Gram-positivas, especialmente pneumococcos y meningococos.
n
a
ci
a
m
ar A pesar de sus indudables beneficios, las sulfonamidas han probado ser
F
e
d inefectivas contra bacterias como Salmonella, organismo responsable de las fiebres
d
a
ult tifoideas. Otros problemas vienen dados por la manera en que son metabolizados ya que
c
a
F
a frecuentemente se obtienen productos tóxicos. Se metabolizan por acción del citocromo
L
e. P450 a metabolitos oxidativos reactivos (hidroxilamina y nitrosamina), éstos son
nt
e
c
o tóxicos y son capaces de alterar la función celular e iniciar una respuesta inmunológica
d
d
a
d secundaria en individuos genéticamente predispuestos (fenotipo enzimático acetilador
ali
n
a fi lento). Esto llevó a que las sulfonamidas fuesen sustituidas por otros agentes
n
u antibacterianos como la penicilina.
e
n
e
o ti
aj Relación estructura-actividad
b
a
e tr
st
E
O
NHR1 S O
NHR
2

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Trabajo de fin de Grado. ¿Existen profármacos de sulfonamidas?
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La síntesis de un gran número de análogos de sulfonamida llevó a las siguientes
conclusiones:

• El grupo amino en la posición para es esencial para la actividad y no debe
o. ser sustituido, siendo por tanto R =H. La única excepción es cuando
m 1
s
mi R =acilo (amidas). Las amidas por sí mismas son inactivas pero pueden ser
el 1
n metabolizadas en el organismo para dar lugar al compuesto activo. Las
e
a
d
ni amidas, por tanto, pueden ser usadas como profármacos de sulfonamidas.
e
nt
o
c
n
ó
ci O -CH CO H O
a 3 2
m NH S O NH2 S
nfor Me O NHR2 NHR2
a i
e l
d
e • El anillo aromático y el grupo funcional sulfonamida son indispensables.
bl
a
ns • El anillo aromático debe estar sustituido únicamente en posición para.
o
p
s
re • El nitrógeno de la sulfonamida debe ser primario o secundario.
e
c
ha • R es la única posición posible que puede variar en las sulfonamidas.
e 2
s
o
n
a
ci
a
m Análogos de sulfonamidas
r
a
F
e
d
d
ulta R2 suele variar incorporando una gran variedad de heterociclos o estructuras
c
a
F aromáticas, que afectan a la medida en la que el fármaco se une a las proteínas
a
L
e. plasmáticas. Esto a cambio controla los niveles sanguíneos y la vida media del fármaco.
nt
e
c Por lo tanto, un fármaco que se une fuertemente a proteínas plasmáticas será liberado
o
d
ad lentamente en el torrente sanguíneo y por lo tanto permanecerá mas tiempo en él.
d
a finali Modificando R2 se puede variar también la solubilidad de las sulfonamidas.
n
u
e
n
e Es por ello que variaciones en R afectan más a su farmacocinética que a su
o ti 2
aj mecanismo de acción.
b
a
r
e t
st Aplicaciones de sulfonamidas
E

Antes de la aparición de la penicilina, las sulfonamidas eran los fármacos de
elección en el tratamiento de elección de enfermedades infecciosas. Más adelante, las
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penicilinas sustituyeron ampliamente a las sulfonamidas y durante un largo tiempo
estuvieron relegadas a un segundo plano. Ha habido sin embargo, un interesante
resurgir con el descubrimiento de nuevas generaciones de sulfonamidas aún mas
duraderas. Un ejemplo es la sulfadoxina, que es tan estable en el organismo que solo
o. necesita ser administrada una vez a la semana.
m
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mi
el
n
e
a
d
ni
e
nt
co Sulfadoxina
n
ó
ci
a
m
r Actualmente, las sulfonamidas tienen las siguientes aplicaciones en medicina:
o
nf
a i
e l
d
e • Tratamiento de infecciones del tracto urinario
bl
a
ns • Colutorios
o
p
s
re • Tratamiento de infecciones de las mucosas
e
c
ha • Tratamiento de infecciones intestinales
e
s
o
n
a Mecanismo de acción
ci
a
m
r
a
F
e Las sulfonamidas actúan como inhibidores competitivos de la dihidropteroato
d
d
a sintasa y bloquean la biosíntesis del tetrahidrofolato en las células bacterianas. El
ult
c
Fa tetrahidrofolato es importante tanto para células humanas como bacterianas, ya que es
a
L
e. un cofactor enzimático que aporta un carbono para la síntesis las pirimidinas requeridas
nt
ce en la síntesis de ADN. Si la síntesis de pirimidinas y ADN son bloqueadas, la célula no
o
d
d puede crecer ni dividirse.
a
d
ali
n
a fi
n Pero hay que especificar que las sulfonamidas no matan activamente a las
u
e
n
e células bacterianas, sino que impiden que las células continúen creciendo y
o ti
aj multiplicándose. Esto da a las defensas de nuestro cuerpo tiempo suficiente para reunir
b
a
r
e t sus recursos y eliminar al microorganismo. Los agentes antibacterianos que inhiben el
st
E
crecimiento celular se denominan bacteriostáticos, mientras que los que matan
directamente a las bacterias, como la penicilina, se denominan bactericidas.

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Trabajo de fin de Grado. ¿Existen profármacos de sulfonamidas?
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Debido a que las sulfonamidas dependen de un sistema inmune en buenas
condiciones que termine el trabajo que ellas han empezado, no están recomendadas para
pacientes con un sistema inmune debilitado. Esto incluye a personas con SIDA, y
pacientes que están siendo tratados con quimioterapia o han sido trasplantados y están
o. tomando fármacos inmunosupresores.
m
s
mi
el
n Las sulfonamidas ejercen su acción inhibitoria imitando al ácido para-
e
a
d
ni aminobenzóico (PABA), uno de los sustratos utilizados de forma normal por la
e
nt
o dihidropteroato sintasa. La molécula de sulfonamida es tan similar estructuralmente al
c
n
ó
ci PABA que la enzima la acepta por error en su centro activo. Una vez unida, la
a
m
r sulfonamida evita que el PABA se una a dicho centro activo. El resultado es que el
o
nf
a i dihidropteorato no es sintetizado.
e l
d
e
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a
ns
o
p
s
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r
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c
a
h
e
s
o
n
a
ci
a
m
r
a
F ¿Y por qué la enzima no une la sulfonamida al otro componente necesario para
e
d
d crear el dihidropteorato, creando un dihidropteorato pero con la estructura sulfonamida?
a
ult
c En realidad, esto puede ocurrir pero no beneficia a la célula ya que este análogo no es
a
F
a
L aceptado por la siguiente enzima de la ruta biosintética.
e.
nt
e
c
o
d d Las sulfonamidas son inhibidores enzimáticos competitivos, por lo que su
a
d
ali inhibición es reversible. Esto es demostrado por ciertos microorganismos como
n
a fi staphilococcus, pneumococcus y gonococcus los cuales pueden adquirir resistencia
n
u
e sintetizando más PABA. Cuanto más PABA haya en la célula, mas eficazmente puede
n
e
o ti competir con la sulfonamida para alcanzar el centro activo de la enzima. En estos casos,
aj
b
ra las dosis de sulfonamida deben ser incrementadas para lograr de nuevo ese nivel de
e t
Est inhibición. La resistencia a las sulfonamidas puede verse también incrementada por
mutaciones que pueden modificar a la enzima haciéndola menos afín a las sulfonamidas
o disminuyendo la permeabilidad de la célula a las sulfonamidas.

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El tetrahidrofolato es claramente necesario para la supervivencia de las células
bacterianas, pero también es vital para la supervivencia de las células humanas, así que
¿por qué las sulfonamidas no son tóxicas para los humanos? La respuesta reside en el
hecho de que las células humanas sintetizan tetrahidrofolato de una manera diferente en
o. la que no esta incluida la dihidropteorato sintasa. En las células humanas, el
m
s
mi tetrahidrofolato es sintetizado a partir del ácido fólico que se obtiene a partir de la dieta.
el
n Dicho ácido fólico es incluido en las células a través de proteínas transportadoras. Y
e
a
d
ni aquí surge otra pregunta: si las células humanas pueden adquirir el ácido fólico de la
e
nt
o dieta, ¿por qué las bacterias que infectan a los humanos no pueden hacer lo mismo y
c
n
ó
ci luego transformarlo en tetrahidrofolato? El hecho es que las bacterias son incapaces de
a
m
r adquirir el ácido fólico ya que no tienen las proteínas de transporte necesarias para
o
nf
a i incluirlo en sus células.
e l
d
e
bl
a
ns En resumen, el éxito de las sulfonamidas se debe a dos diferencias metabólicas
o
p
s
e entre las células de mamíferos y las células bacterianas:
r
e
c
a
h
e
o s • Las bacterias tienen una enzima susceptible que no está presente en las
n
a
ci células de mamíferos.
a
m
ar • Las bacterias carecen de proteínas de transporte que les permitirían adquirir
F
e
d d el ácido fólico del exterior de la célula.
a
ult
c
a
F
a
e. L Análogos de sulfamidas con toxicidad reducida
nt
e
c
o
d
d
a
d
ali El grupo amino primario de las sulfamidas es acetilado en el cuerpo y las amidas
n
a fi resultantes tienen solubilidad reducida lo cual puede llevar a efectos tóxicos. Por
n
u
e
n ejemplo, el metabolito formado a partir de sulfatiazol es poco soluble y puede resultar
e
ajo ti fatal si bloquea los túbulos renales.
b
a
r
e t
st
E
O N-Acetilación O
H2N S O HN S O
HN N Me C HN N
O

S
S

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Es interesante destacar que ciertas poblaciones son más susceptibles a este hecho
que otras. Los japoneses y los chinos metabolizan el sulfatiazol más rápidamente que
los americanos, y son por tanto más susceptibles a sus efectos tóxicos.
o.
m
s
mi Fue descubierto que el problema de la solubilidad se
el
n podía superar sustituyendo el anillo de tiazol por un anillo de
e
a
d
ni pirimidina para dar lugar a la sulfadiazina.
e
nt
o
c
n
ó
ci La razón por la que la mejora la solubilidad reside en la acidez del protón del
a
m
r grupo amino de la sulfonamida. En el sulfatiazol, este protón no es muy ácido (tiene un
o
nf
a i alto PK ). Es por eso que el sulfatiazol y su metabolito están mayoritariamente no
e l a
d
e ioniozados a pH plasmático. Cambiando el anillo de tiazol por una pirimidina más
bl
a
ns aceptora de electrones, se incrementa la acidez del protón del grupo amino estabilizando
o
p
s
e el anión resultante. Por lo tanto, la sulfadiazina y su metabolito están significativamente
r
e
c
a ionizados a pH plasmático siendo entonces más solubles y menos tóxicos.
h
e
s
o Se ha descubierto también que la sulfadiazina era más efectiva que el sulfatiazol
n
a
ci y pronto fue sustituido por ella. La crema de sulfadiazina de plata es usada todavía de
a
m
ar forma tópica para prevenir infecciones en quemaduras, aunque en este caso se cree que
F
e
d principalmente son realmente los iones de la plata los que dan lugar al efecto
d
a
ult antibacteriano.
c
a
F
a
L
e.
nt
e Tratamiento de infecciones intestinales
c
o
d
d
a
d
ali
n
a fi Las sulfonamidas han sido particularmente útiles contra infecciones intestinales
n
u
ne y pueden ser dirigidas a su lugar de acción mediante el uso de profármacos. Por
e
o ti ejemplo, el succinil sulfatiazol es un profármaco del sulfatiazol. El radical succinilo
aj
b
a
r contiene un grupo ácido, lo que significa que el profármaco es ionizado en las
e t
st
E condiciones ligeramente alcalinas del intestino. Como resultado de esto, no es absorbido
hacia el torrente sanguíneo y queda retenido en el intestino. Una hidrólisis enzimática
lenta del grupo succinilo libera luego el sulfatiazol activo donde es necesitado.

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O
HN SOO Enzima H2N+ HNS ON
HN N
HOOC O COOH S
S
HOOC

Ácido succínico
o.
m
s
mi
el
n Una sustitución por un grupo benzoilo en el nitrógeno
e O
a HN S
d O
ni de la anilina ha dado también buenos profármacos que son C HN N
e
nt O
o pobremente absorbidos a través de las paredes intestinales porque S
c
n
ó
ci son muy hidrofóbicos. Por lo tanto, pueden ser usados de la misma manera.
a
m
r
o
nf
a i Otros fármacos con agrupamiento sulfonamida
e l
d
e
bl
a
ns Sulfasalazina
o
p
s
e
r
e
c
a La flora anaerobia del colon produce azorreductasas, lo que permite utilizar
h
e
s
o azocompuestos como profármacos de bioactivación selectiva; estos profármacos deben
n
a
ci ser hidrófilos para evitar su absorción en zonas anteriores del intestino.
a
m
ar
F
e
d Dos de estos profármacos son la sulfasalazina, diseñada inicialmente como un
d
a
ult antibacteriano de acción intestinal porque libera la sulfamida correspondiente, y la
c
a
F
a olsalazina. Ambos liberan el ácido 5-aminosalicílico y se emplean para el tratamiento de
L
e. alteraciones inflamatorias del colon como la colitis ulcerosa. Se han diseñado también
nt
e
c
o profármacos soportados sobre polímeros, que garantizan mejor la ausencia de absorción
d
d
a
d intestinal.
ali
n
a fi HOOC HOOC
n O N
e u HO N N S NH HO NH2
n
e O
o ti Ácido 5-aminosalicílico
aj Sulfasalazina (especie activa)
b
a
r
ste t Sildenafilo
E

El adenosilmonofosfato cíclico (AMPc) y el guanosilmonofosfato cíclico
(GMPc) son “segundos mensajeros” en la transmisión de la respuesta que producen los
fármacos al actuar sobre sus receptores. En su formación y degradación participan
10