Table Of Content

ПАРАЗИТОЛОГИЯ, 29, 3, 1995 УДК 576.895.771 +57.087.1 © 1995 МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТРОПИЧЕСКОЙ МАЛЯРИИ В.П.Сергиев, В.С.Орлов, Б.В.Боев, С. Н. Гринченко, Т. П. Сабгайда Компьютерное моделирование малярии, основанное на системном подходе к анализу эпидемического процесса (Орлов и др., 1993), даст возможность раскрытия механизмов функ- ционирования и возможностей саморегуляции паразитарной системы, решения задач опти- мального планирования противомалярийных мероприятий. Изучение количественных соотношений при малярии начато давно, и к настоя- щему времени разработано достаточно много аналитических моделей малярии, в основном тропической (Мошковский, 1950; Макдональд и др., 1968; Ross, 1911; Lotka, 1923; Martini, 1932; Dietz е. a., 1974; Bailey, 1975; Olaofe G. 0., 1975; Bruce Chwatt, 1976; Anderson, May, 1991). Наибольшей популярностью пользуются два типа математических моделей малярии (Dietz, 1988). Однако ни одна из них не гарантирует высокого качества прогноза заболеваемости малярией, поскольку они не воспроизводят все стадии развития малярии и эпидемического процесса в требуемой полноте. Наилучшей моделью тропической малярии, с точки зрения практического использования, к настоящему времени является модель Molineaux L., Gramiccia G. (1980), использованная в Garki-проекте. Авторы построили структурную модель с минимальным количеством измеряемых параметров с замкнутым контуром, отображающую изменение иммунного состояния населения, в которой энтомоло- гические данные выражены только векторной способностью. Эта модель доказала свою применимость при проведении противомалярийных мероприятий. Гарантией прогноза, а также правильной интерпретации результатов модели- рования является методология моделирования, основанная на адекватной фено- менологической модели и учитывающая естественную гетерогенность сочленов паразитарной системы. Такими возможностями обладает отечественная методика моделирования эпидемий с распределенными функциями - эпиддинамика (Ба- роян и др., 1977). Применение этой методики позволило разработать ряд моделей, дающих достоверные и качественные прогнозы (Боев, Прокопьева, 1992; Боев и др., 1993). В настоящем сообщении приводится описание разработанной нами распреде- ленной математической модели, предназначенной для анализа и прогнозирования эпидемического процесса тропической малярии. Модель позволяет прогнозиро- вать параметры эпидемической вспышки малярии, рассчитать число случаев заболевания и смерти от малярии с учетом развития иммунитета в зависимости от интенсивности различных мероприятий по профилактике малярии. 159 ДОПУЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В МОДЕЛИ 1. Модель ориентирована на условия высокого уровня заболеваемости в очаге с одним типом возбудителя малярии или в очаге, где сосуществование паразитар- ных систем тропической и трехдневной малярии происходит независимо (Сер- гиев, 1994). 2. Следующим допущением, сделанным в модели, является предположение об эффективности лечения выявленных больных, т. е. рецидивов болезни нет. 3. Влияние климатических факторов на передачу малярии в данной програм- ме не моделируется автоматически, изменение факторов маляриогенности сле- дует учитывать путем модификации соответствующих параметров модели при непосредственной работе с программой. ОСОБЕННОСТИ МОДЕЛИ Использование распределенных функций и систем - интегро-дифференциаль- ных уравнений в частных производных - определяет главное отличие модели - учет гетерогенности продолжительности развития возбудителя на соответствую- щих стадиях жизненного цикла и гетерогенности позвоночного хозяина по степени чувствительности к инфекции. В обзоре Кёлла (Koella J. С., 1991) показано, что допущения при моделировании о гомогенности параметров ведут к большим по- грешностям при прогнозных расчетах. Поэтому моделирование гетерогенности сразу всех параметров модели является новым этапом методологии математиче- ского моделирования заболеваний. В модели отражена более полная структура по сравнению с используемой в Garki-проекте: учитывается вариация продолжительности спорогонии в пере- носчике. При этом появляется возможность моделирования мероприятий по борьбе с переносчиком. Компьютерная реализация модели позволяет пользо- ваться моделью эпидемиологу, не знакомому с методами математического моде- лирования и программирования. ОПИСАНИЕ МОДЕЛИ Феноменологическая модель распространения тропической малярии приведе- на на рис. 1. Она состоит из трех частей: модели развития заболевания при первич- ном заражении, модели развития заболевания при наличии иммунитета и модели спорогонии в переносчике. Следует отметить, что в отличие от модели MolineauxL., Gramiccia G. в данной феноменологической модели из состояния yl - клинических проявлений возможен переход как в состояние у2 - паразитоносительство без быстрого иммунного ответа с медленной элиминацией гаметоцитов из крови, так и в состояние уЗ - паразитоносительство при наличии иммунитета с быстрой эли- минацией паразитов из крови. На наш взгляд, такая феноменологическая структура представляется более эпидемиологически обоснованной, чем переход в иммунное состояние уЗ из у2 - паразитоносительства после острых клинических проявле- ний, поскольку наличие приобретенного иммунитета сказывается уже на клиниче- ской картине протекания болезни. Модель содержит три уровня организационной иерархии: первый уровень - модель процессов развития малярии в организме отдельного индивидуума: вто- рой - модель процессов развития малярии в когорте людей и ограниченном мно- жестве переносчиков. Последний (третий) уровень - модель процессов распростра- 160 , ОТСУТСТВИЕ ИММУНИТЕТА r -f д:7- и1 y1 z1 II ^ ЧЕЛОВЕК -х2 uZ- ^ yt - L_ НАЛИЧИЕ ИММУНИТЕТА ПЕРЕНОСЧИК хЗ • • иЗ уз zJ СПОРОГОНИЯ Рис. 1. Феноменологическая модель тропической малярии. xl — восприимчивые неиммунные лица; х2 — восприимчивые иммунные лица; хЗ — незаражен- ные самки переносчика, питающиеся на людях с гаметоцитемией; ul, и2 — зараженные лица в инкубационном периоде; иЗ — зараженный переносчик со спорогонией; yl — клинические больные: z2 — паразитоносители с медленной элиминацией гаметоцитов из крови; у2 — иммун- ные паразитоносители с быстрой элиминацией паразитов; уЗ — переносчик со спорозоитами в слюнных железах; zf — умершие больные; z3 — погибшие переносчики. Fig. 1. Phenomenological model of Plasmodium falciparum malaria. нения малярии в популяциях позвоночного и беспозвоночного хозяев на энде- мичной территории в виде распределенных моделей. Математическая модель динамики распространения малярии построена на основе кинетических уравнений (причинно-следственных связей) для „потоков" зараженных популяций позвоночного и беспозвоночного хозяев, в зависимости от предыстории эпидемического процесса возможны различные эпидситуации. Уравнения модели и пояснения к ним приведены ниже. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ РАЗВИТИЯ ТРОПИЧЕСКОЙ МАЛЯРИИ В ПОПУЛЯЦИЯХ ХОЗЯИНА И ПЕРЕНОСЧИКА TZ, 1. dx (t)/dt = -u (0,t) + p-x (t)+ J e^SKfc.tHS; 1 1 i 1 2. ЭиД, Ш + ЭиД, t)/at = - b f c K f c, t); 3. ЭуД, t№ + э (£, t)/at = t) - M^Txte, t) У1 ; TYi 4. dz(t)/dt = e - $ b ^ y y ^ t y d t; f 1 0 5. d z ^, t)/dl + a (£, t)/at = е ^ б ^, t)- (l, t) - e^y-z^g, t); Zl yi 6. граничные условия: тУз u(0,t) = X-x(t)-[S уЙ, t)-dS]/N; (0, t) = (0, t) = 0; 1 1 1 3 Yl Zl 7. начальные условия! x(0) = x°; (l,0) = u5(|); (|, 0) = y?(|); (|, 0) = z°(£); Zf (0) = 0; 1 1 ui У1 Zl 2 Паразитология, № 3, 1995 г. Динамика вторичного заражения людей TZ ту 2 х 8. dx (t)/dt = -u (0,t) + J 6 (i)-z (x,t)-dT+ J (l-fJ-e^SJ-Yitt.O-dS; 2 2 2 2 о о 9. Эи (т, t)/3x + Эи (т, t)/3t = -y (t)-u (t, t); 2 2 2 2 10. Эу (т, tJ/Эт + Эу (т, t)/9t = 7 (t)-u (t, t) - 6 (т)-у (т, t); 2 2 2 2 2 2 11. 3z (t, t)/ax + 3z (t, t)/at = б (т)-у (х, t) - e (T)-z (T, t); 2 2 2 2 2 2 12. граничные условия: тУз u (0, t) = X-x (t)-[ S y (5, t)*d£]/N; y (0, t) = z (0, t) = 0; 2 a 3 3 2 2 о 13. начальные условия: x (0) = x° ; u (t, 0) = u (t); у (т, 0) = у°(т); z (t, 0) = z° (t); f, = e, + e ; 2 2 2 2 2 2 2 2 Динамика численности переносчика 14. dx (t)/dt = -u (0, t) + p -x (t) - a -x (t); 3 3 3 3 3 3 15. du a, t№ + du (Z, t)/3t = -[v (S) + a ] • u a, t); 3 3 3 3 3 16. Эу (£, t)/dt + а ft, t)/at = v (£)-u fc, t) - [e (S) + a ] • y ft, t); 3 Уз 3 3 3 3 3 tu ту 3 3 17. dz (t)/dt = a 'x (t) + a * j u (£,t)-d£+ { [6 (£) + <x ] • y (£, t) • d£; 3 3 3 3 3 3 3 3 18. граничные условия: y (0, t) = 0; 3 2 Tyi 2 tzk u (0,t)=Vx (tHZ S (S,t)-dS+Z b (C,t)d5l/N; 3 3 yi k 10 10 19. начальные условия: u (t,0)-uS(«; y (S,0)-yS(t); x (0) = x° ; z (0) = z° . 3 3 3 3 3 3 ПОЯСНЕНИЯ ОСНОВНЫХ ПЕРЕМЕННЫХ, ПАРАМЕТРОВ И ФУНКЦИЙ МОДЕЛИ £ - момент заражения P. falciparum переносчика при инокуляции заразного индивидуума; £ - момент первичного заражения людей при инокуляции заражен- ным переносчиком; т - момент вторичного заражения восприимчивых при повтор- ной инокуляции индивидуумов; t - календарное время развития эпидемической вспышки малярии. Ряд функций определяет динамику развития малярии: (х) задает риск Ку = [V^CO'di] развития инфекционной стадии тропической малярии за малое г время dt = 1 день (шаг расчетов) из инкубационной стадии при первичном зара- жении; б (т) характеризуют риск R6 = [6 (i)'di] выздоровления инфекцион- х X Х ного больного малярией за dx из стадии острой малярии; е^т) характеризуют риск = [^CO'dx] освобождения организма от возбудителя. Функция у {т) определяет риск = [у (т)^т] развития инфекционной ста- 2 2 дии малярии за малое время dx = 1 день (шага расчетов по модели) из инкубаци- онной стадии при вторичном заражении малярии; функция 6 (т) характеризует 2 риск R6 = [6 (x)*dx] перехода инфекционного больного малярией за время dx 2 2 из стадии острой малярии в стадию носительства; функция e (t) характеризует 2 риск Re = [е (т)'dx] освобождения организма от возбудителя. 2 2 162 Функция 7 (т) определяет риск Ry =[7 (x)-dT] развития инфекционной стадии 3 3 3 спорогонии в переносчике малое время di=l день из неинфекционной стадии спо- рогонии; функция 6 (т) характеризует риск R6 = [6 (i)dt] гибели зараженного 3 3 2 переносчика. Управляемыми параметрами модели для описания переносчика являются: численность переносчика на единицу территории, ежедневная продуктивность переносчика (число откладываемых яиц), параметр конкуренции в популяции переносчика (экспериментальный параметр), средняя склонность комара к напа- дению на человека, вероятность успешного инфицирования возбудителем пере- носчика, заразность инфицированного переносчика после окончания спорогонии, начало и конец подъема активности переносчика, эффективность мероприятий по уничтожению переносчика и по сокращению его ареала. Управляемыми параметрами модели для описания позвоночного хозяина являются: численность населения на данной территории, процент прироста насе- ления в день и в год, доля восприимчивых, число заразных лиц, процент лиц с риском первичного и повторного заражений, процент смертности и выздоровле- ния неиммунных лиц, вероятность успешного инфицирования возбудителем чело- века, средняя вероятность контактов возбудителя с человеком, заразность кли- нического больного, заразность носителя-реконвалесцента, заразность иммунного паразитоносителя, эффективность лечения больных. Данные параметры позволяют настроить модель на анализ и прогноз процесса распространения тропической малярии на конкретной территории. Компьютерная реализация модели представляет собой современную инфор- мационную технологию. В ней реализованы две основные функции: информаци- онно-справочная, включающая базы данных, статистическую обработку данных, графику, сервис и информационно-аналитическая функция, включающая анализ исследуемых процессов, оценку объективных закономерностей их развития, мно- жественные сценарные прогнозы. С помощью первой функции программа позво- ляет получить наглядную информацию о существующих математических моде- лях, о предпосылках моделирования эпидемического процесса тропической маля- рии среди восприимчивого населения, о феноменологической модели распростра- нения малярии: спорогонии, развитии инфекции и суперинфекции в ограниченном контингенте населения, о структуре математической модели и возможности прог- нозно-аналитических исследований на ней. Вторая функция программы реализует два этапа расчетных исследований: - контрольный расчет функций распределения модели, которые соответст- вуют клиническим данным развития тропической малярии; - прогнозно-аналитические исследования по заданному сценарию с формиро- ванием результатов в виде графиков для динамических параметров эпидемиче- ского процесса, система меню компьютерной программы позволяет формировать различные сценарии развития эпидемического процесса, которые дают возмож- ность получить численные оценки смертности и заболеваемости тропической маля- рии, динамики возможного развития процесса тропической малярии для конкрет- ной территории. Модель осуществляет расчеты в два и более этапов. На первом этапе вычисле- ний проводится расчет функций распределения лиц по основным стадиям инфек- ционного процесса тропической малярии, при этом оцениваются средние значения численности людей и переносчиков по стадиям феноменологической модели, дается прогноз развития инфекционного процесса на заданном интервале - для максимального времени развития тропической малярии. На втором этапе проводятся расчеты по инициализации параметров модели по предварительным данным. Далее на основе этих математических моделей строятся 163 °/о 80 60 20 о J 5 7 11 3 5 1 11 J 5 7 11 1971 1972 1973 1 —4—2 USD J Рис. 2. Результаты тестирования модели на данных Garki-проекта о динамике сероположитель- ных лиц в деревне Аюра (Ajura). 1 — вычисленные данные; 2 — наблюдаемые данные; 3 — погрешности; по оси абсцисс — месяцы; по оси ординат — процент сероположительных. Fig. 2. Test results of the model by data of Garki-project on the dynamics of the number of seropositive persons in the village Ajura. вычислительные алгоритмы решения уравнений распространения тропической малярии на персональной ЭВМ (соответствующая разностная схема вычис- лений). На третьем и последующих этапах проводятся расчетно-теоретические иссле- дования процессов заражения людей тропической малярией при различных стра- тегиях профилактики и мер борьбы с переносчиком. Программа реализована на языке программирования высокого уровня - „Си++", который широко распространен в настоящее время. Для оценки качества имитации процессов распространения тропической маля- рии данной математической моделью были использованы материалы по изучению эпидемиологии малярии в зоне саванны Западной Африки (Molineaux, Gramiccia, 1980). В материалах Garki -проекта тестирование авторской математической мо- дели проводилось по динамике серопозитивных лиц в нескольких контрольных деревнях в течение 1971-1973 гг. Наличие этих данных - временного ряда на- блюдений p(t) % - позволило верифицировать на них новую математическую модель тропической малярии и оценить ее прогнозно-аналитические характери- стики. На рис. 2 приведены расчетные значения и величины погрешностей модели и реальных наблюдений по проценту сероположительных лиц в деревне Аюра (Ajura) в пяти „исходных точках" (март, май, июль, октябрь, декабрь 1971- 1973 гг.). Продемонстрирована высокая эффективность прогнозных расчетов мо- дели тропической малярии на данной территории, при этом уровень погрешности в каждой „точке" наблюдений не превосходит 5-10 %. Сходные результаты тести- рования модели были получены для трех других деревень, исследованных в Garki- проекте. 164 Дальнейшее развитие модели будет связано с учетом влияния профилактиче- ских мероприятий на развитие эпидемического процесса, с дифференциацией соот- ношений модели по 5-6 возрастным группам, с учетом вариантов потери приобре- тенного иммунитета. выводы 1. Разработана новая распределенная математическая модель тропической ма- лярии. 2. Модель и реализующая ее компьютерная программа предназначена для опе- ративного прогнозирования числа случаев заражения людей тропической маля- рией в ходе эпидемического процесса, в том числе при реализации различных стратегий применения средств борьбы с переносчиком. 3. Новая область применения математической модели связана с созданием компьютерных обучающих систем для анализа эпидемиологами закономерностей функционирования паразитарной системы тропической малярии. Список литературы Бароян О. В., Рвачев JI. А., Иванников Ю. Г. Моделирование и прогнозирование эпидемий гриппа для территорий СССР. М.: ИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР, 1977. 546 с. Боев Б. В., Прокопьева Н. В. Компьютерная система для реализации математических моделей распространения инфекционных заболеваний // Эпидемиологическая кибер- нетика: модели, информация, эксперименты. М.: ИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи АМН СССР, 1992. С. 175-187. Боев Б. В., Бондаренко В. M., Прокопьева Н. В., Райгоса A. M., Габриа А. Н., Троя С. Р. Математическая модель сезонной заболеваемости шигеллезами // Микро- биология, эпидемиология и иммунология. 1993. № 4. С. 41—46. Макдональд Д., Келлар К., Фолл С. Динамика малярии // Бюл. ВОЗ. 1968. Т. 38, № 5. С. 746-759. Мошковский Ш. Д. Основные закономерности эпидемиологии малярии. M., 1950. 323 с. Орлов В. С., Ежов M. Н., Сабгайда Т. П. Системный подход как метод исследования в эпидемиологии малярии // Мед. паразитол. 19,93. № 5. С. 3—7. Anderson R. М., May R. М. Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. 1991. Oxford University Press. 1050 p. * Bailey N. T. J. The mathematical theory of infectious diseases and its applications. London, Griffin. 1975. 211 р. Bruce Chwatt L. J. Mathematical models in the epidemiology and control of malaria // Tropical and geograpfical medicine. 1976. N 28. P. 1-8. Dietz K., Molineaux Z., Thomas A. A malaria model tested in the African savannah // Bull. WHO. 1974. Vol. 50, N 3. P. 347-357. Dietz K. In Principles and Practice of Malariology / Wernsdorfer. W. and McGregor. I. A. Churchill Livingstone. 1988. P. 1091-1133. Lotka A. J. Contribution to the analysis of malaria epidemiology // Amer. J. Hyg. 1923. N 3. P. 113-121. Martini E. Die Seuchen als biososiologische Erscheinungen//Der Biologe. 1932. Vol. 1. N 10. P. 34-40. Molineaux L., Gramiccia G. Research on the epidemiology and control of malaria in the Sudan Savanna of West Africa. Geneva. WHO. 1980. 347 p. К о el la J. C. On the use of mathematical models of malaria transmission // Acta Tropica. 1991. Vol. 49. P. 1-25. Olaofe G. O., Olaofe K. A. A simple model for tropical malaria epidemics // Mathematical bio- sciences. 1975. N 25. P. 205-215. Ross R. The privention of malaria. (2nd edn.). Murray. London, section 66. 1911. 651 p. Институт медицинской паразитологии и тропической медицины Поступила 15.05.1994 им. Е. И. Марциновского ГКСЭН РФ, Москва:. 119435; Институт эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи АМН РФ, Москва, 123098; Институт проблем информации РАН, Москва 165 MATHEMATICAL MODELLING OF PLASMODIUM FALCIPARUM MALARIA V. P. Sergiev, V. S. Orlov, В. V. Boev, S. N. Grinchenko, T. P. Sabgaida Key words: mathematical model, mathematical modelling, P. falciparum malaria, epidemic process. SUMMARY The new mathematical model of P. falciparum malaria has been created. One means the operational forecast of epidemic process when different control measures are realized. The original modelling methodology for epidemics is used. The proposed methodology is allowed to take into account the natural variety of model's parameters. The malaria model consists of the unlinear integro-differential in partial derivatives combined equations including individual and population characteristics. The informatics technologies permits to see information about model and its groundes. The model's verification has been done on data of Garki-project.