Manfredo es un noble fáustico que vive en los Alpes berneses. Internamente torturado por una culpa misteriosa, que tiene que ver con la muerte de su amada Astarte, utiliza su dominio del lenguaje y de lanzamiento de hechizos para invocar a siete espíritus, con los cuales busca hallar el olvido. Los espíritus, que rigen los diversos componentes del mundo corporal, son incapaces de controlar los acontecimientos pasados y por lo tanto no pueden cumplir la petición de Manfred. Por un tiempo el destino le impide huir de su culpa por medio del suicidio.
Al final, Manfredo muere, desafiando las tentaciones religiosas de obtener la redención de su pecado. A lo largo del poema, logra desafiar a cada uno los poderes de autoridad que enfrenta, y elige la muerte antes que someterse a los poderosos espíritus. Manfredo dirige sus últimas palabras al abad, comentando: "¡Viejo! No es tan difícil morir". "Un individuo inconquistable hasta el final, Manfred no entrega su alma ni al cielo ni al infierno, solo a la muerte".