L CAPLIER_Thèse_immunologie des mélanomes canins_Impression

299 Pages·2017·5.63 MB·French

by  Laura Caplier

ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT
Année 2008

L’IMMUNOLOGIE DES MÉLANOMES CANINS
-Étude bibliographique -

THESE
Pour le
DOCTORAT VETERINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
le ……………..
par
Laura, Armande CAPLIER
Née le 16 septembre 1981 à Saint-Quentin (Aisne)

JURY

Président : M.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL

Membres
Directeur : Mme F. QUINTIN-COLONNA
Professeur à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort
Assesseur : Mme H. COMBRISSON
Professeur à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort

Remerciements

A notre jury de thèse :
A Monsieur le Professeur
Professeur à la faculté de médecine de Créteil
Qui nous a fait l’honneur d’accepter la présidence de notre jury de thèse.
Hommage respectueux.

A Madame le Professeur Françoise Quintin-Colonna,
Professeur à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort
Qui nous a fait l’honneur d’accepter de diriger cette thèse,
Ainsi que pour son dynamisme,
Son soutien et ses conseils éclairés lors d’une grande période de doutes,
Qu’elle soit assurée de notre vive reconnaissance.

A Madame le Professeur Hélène Combrisson,
Professeur à l’École Nationale Vétérinaire d’Alfort
Qui a bien voulu participer à notre jury de thèse.
Qu’elle soit assurée de notre gratitude.

A mes parents :
Que je vois malheureusement trop peu souvent…
Pour tous les sacrifices qu’ils ont faits pour mon bonheur,
Pour l’amour qu’ils me donnent chaque jour,
Je vous aime de tout mon cœur.

A mes grands-parents :
Que j’aurais voulu connaître plus…
En espérant que vous êtes fiers de moi.

A David :
Mon grand supporte(u)r ! Pour sa patience, sa tendresse, et ses mots doux au quotidien.
Encore merci d’être venu à mes côtés,
Que notre avenir soit toujours bercé d’Amour et de douceurs.

A mes poulettes du groupe 5 :
Hélène, Una, Juju, Elsa, Marie-Laure,
Il est tellement important d’avoir des amies telles que vous,
Sur qui l’on peut toujours compter !

A tout le service d’anatomie pathologique :
Anne, Edouard, Christelle, A-Laure, Manue, F. Bernex, N. Cordonnier,
Pour leur soutien, leurs précieux conseils et leur aide de tous les instants

Table des matières

Introduction 19
Le cancer, cette peur qui nous hante… 19
Le cancer, une maladie qui traverse les siècles… 21
Le mélanome malin, un ennemi insoupçonné 24

1 Du mélanocyte au mélanome 29
1.1 Le système mélanogène : généralités 29
1.1.1 Ontogénèse des mélanocytes : des dérivés de la crête neurale. 29
1.1.2 Structure histologique des mélanocytes. 35
1.1.3 Le mélanocyte, cellule pigmentaire. 40
1.1.3.1 Biosynthèse des mélanines 40
1.1.3.2 Caractéristiques des mélanines et outils diagnostiques. 42
1.1.3.3 Excrétion des mélanines 44
1.1.3.4 Rôles des mélanines 46
1.1.4 Contrôle de la mélanogenèse 46
1.1.4.1 Génétique. 46
1.1.4.2 Hormonal. 46
1.1.4.3 Tissulaire. 47
1.1.4.4 Facteurs exogènes. 47
1.2 Cancérisation des mélanocytes 48
1.2.1 Mécanismes de l’initiation 49
1.2.1.1 Rôle des ultraviolets dans l’étiologie du mélanome. 50
1.2.1.2 Mutation des proto-oncogènes. 50
1.2.1.3 Autres gènes impliqués dans la cancérogenèse des mélanocytes. 53
1.2.2 La promotion. 57
1.2.3 Progression tumorale et dissémination métastatique. 58
1.2.3.1 Prolifération et facteurs de croissance. 58
1.2.3.2 Acquisition du potentiel métastatique. 58
1.2.3.3 Modulation de l’expression de molécules d’adhésion. 59
1.2.3.4 Remodelage et dégradation de la matrice extracellulaire. 62
1.2.3.5 Angiogenèse tumorale. 64

1
1.3 Monographies du mélanome chez le chien. 67
1.3.1 Généralités 67
1.3.2 Monographies détaillées. 69
1.3.2.1 Les mélanomes de la cavité buccale 69
1.3.2.2 Les mélanomes des doigts 79
1.3.2.3 Les mélanomes cutanés et des jonctions cutanéo-muqueuses 82
1.3.2.4 Les mélanomes oculaires. 90
1.3.2.5 Mélanomes primaires du système nerveux central 96

2 Le mélanome face à la réponse immunitaire anti-tumorale. 99
2.1 Reconnaissance des cellules tumorales : les antigènes. 101
2.1.1 Nature des antigènes de tumeur. 101
2.1.1.1 Les antigènes de transplantation spécifiques de tumeur (TSTA). 102
2.1.1.2 Les antigènes de transplantation associés aux tumeurs (TATA)
communs de différentes tumeurs. 102
2.1.1.3 Produits de gènes cellulaires mutés. 103
2.1.1.4 Antigènes codés par des gènes normalement silencieux ou surexprimés. 104
2.1.1.5 Antigènes codés par des oncogènes ou des anti-oncogènes mutés. 105
2.1.1.6 Antigènes associés à la surexpression de proto-oncogènes non modifiés. 106
2.1.1.7 Autres antigènes associés aux tumeurs, non protecteurs. 107
2.1.1.7.1 Antigènes oncofœtaux ré-exprimés. 107
2.1.1.7.2 Antigènes de différenciation (antigènes spécifiques de tissus). 107
2.1.2 Propriétés des antigènes tumoraux. 109
2.2 Mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire anti-tumorale. 111
2.2.1 Mécanismes effecteurs de la réponse immunitaire innée anti-tumorale 111
2.2.1.1 Les cellules Natural Killer (NK). 112
2.2.1.2 Les cellules LAK (Lymphokine activated killer cell). 116
2.2.1.3 Les cellules Natural Killer T (NKT). 116
2.2.1.4 Les lymphocytes T γ/δ. 117
2.2.1.5 Les cellules phagocytaires 118
2.2.2 La réponse immunitaire spécifique anti-tumorale. 119
2.2.2.1 Déclenchement de la réponse spécifique par les CPA. 121
2.2.2.2 La réponse cellulaire anti-tumorale. 124
2.2.2.3 La réponse humorale anti-tumorale. 127
2.2.2.4 Terminaison de la réponse lymphocytaire 129
2
2.3 Stratégies d’échappement. 130
2.3.1 Anomalies de la présentation antigénique et de la reconnaissance. 131
2.3.1.1 Antigène masqué. 131
2.3.1.2 Diminution d’expression des molécules du CMH de classe I. 131
2.3.1.3 Modulation de molécules de costimulation. 131
2.3.1.4 Absence d’expression de molécules de CMH de classe II. 131
2.3.1.5 Inflammation et nécrose. 131
2.3.2 Résistance à la cytolyse. 132
2.3.3 Résistance à l’apoptose 132
2.3.4 Intervention de facteurs immunosuppresseurs. 132
2.3.4.1 Facteurs sécrétés par la tumeur. 132
2.3.4.2 Facteurs sécrétés par d’autres cellules de l’hôte. 134
2.3.4.3 Rôle des cellules T régulatrices. 134
2.3.4.4 Surconsommation de cytokines activatrices de la réponse immune. 135
2.3.4.5 Spoliation protéique. 135
2.3.5 Mutations et modulation antigénique. 135
2.3.6 Croissance tumorale exponentielle 136
2.4 Les cytokines, outils et cibles privilégiées de l’immunité anti-tumorale 137
2.4.1 La reconstitution hématopoïétique. 139
2.4.2 Immunothérapie anti-tumorale utilisant les cytokines. 139
2.4.3 Cytokines immunosuppressives. 140

3 Conséquences et applications :
outils diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques. 143
3.1 Les marqueurs tumoraux : généralités. 143
3.1.1 Définition. 143
3.1.2 Propriétés. 143
3.1.2.1 Sensibilité, spécificité. 143
3.1.2.2 Un marqueur idéal ? 144
3.1.3 Méthodes de détection. 145
3.1.4 Classification. 146
3.1.4.1 Les marqueurs sécrétés par la tumeur. 147
3.1.4.1.1 Les protéines embryonnaires. 147
3.1.4.1.2 Les marqueurs de cellules matures. 147
3
3.1.4.1.2.1 Les hormones. 147
3.1.4.1.2.2 Les enzymes. 149
3.1.4.1.2.3 Les immunoglobulines monoclonales. 149
3.1.4.1.2.4 Les glycosaminoglycanes 149
3.1.4.1.2.5 Les antigènes extraits de tumeurs et caractérisés par des
anticorps poly ou monoclonaux. 149
3.1.4.2 Les marqueurs témoignant d'une réaction de l'hôte à
l'envahissement tumoral. 150
3.1.4.3 Les marqueurs tissulaires. 151
3.1.4.4 Marqueurs de chimiorésistance 152
3.2 Les marqueurs tumoraux du mélanome canin : des outils diagnostiques. 153
3.2.1 Marqueurs tumoraux et dépistage. 153
3.2.1.1 Marqueurs tissulaires, immunomarquages et diagnostic. 154
3.2.1.1.1 Les filaments intermédiaires. 154
3.2.1.1.2 La NSE (neuron specific enolase) 155
3.2.1.1.3 La protéine S100. 156
3.2.1.1.4 Anticorps dirigés contre des antigènes mélanocytaires spécifiques. 159
3.2.1.1.4.1 MelanA. 159
3.2.1.1.4.2 HMSA-1 et -5. 161
3.2.1.1.4.3 HMB-45. 162
3.2.1.1.4.4 NK1/C3 et NK1/beteb. 164
3.2.1.1.4.5 MEL-1. 164
3.2.1.1.4.6 Anticorps dirigés contre les enzymes de la mélanogenèse. 165
3.2.1.1.5 Anticorps dirigés spécifiquement contre une lignée canine de
mélanomes 167
3.2.1.1.6 Mitf (microphtalmia transcription factor) 168
3.2.1.1.7 Métallothionines. 168
3.2.1.2 Marqueurs cytogénétiques. 168
3.2.1.3 Marqueurs sériques, dépistage, diagnostic et suivi. 169
3.2.2 Réalisation du bilan d’extension. 170
3.2.2.1 Examen immunohistochimique de biopsies de nœuds lymphatiques. 170
3.2.2.2 Détection par RT-PCR des antigènes associés au mélanome canin. 170
3.2.2.3 Exploration par scintigraphie. 172
3.2.2.4 Examen du nœud lymphatique sentinelle. 172

4