Krebs: Experimente und Denkmodelle. Eine elementare Einführung in Probleme der experimentellen Tumorforschung PDF
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Heidelberger Taschenbiicher Band 82 R. Siiss . V. Kinzel· J. D. Scribner KREBS Experimente und Denkmodelle Eine elementare Einfiihrung in Probleme der experimentellen Tumorforschung Mit 55 zweifarbigen Abbildungen Graphische Gestaltung H. E. Baader Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1970 Dr. rer. nat. R. Suss· Dr. med. V. Kinzel· H. E. Baader Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg J. D. Scribner, Ph. D. McArdle Laboratory for Cancer Research, Madison, Wisconsin, USA ISBN-13: 978-3-540-05155-8 e-ISBN-13: 978-3-642-65071-0 DOl: 10.1007/978-3-642-65071-0 Das Werk ist urheberreehtlieh gesehutzt. Die dadureh begrilndeten Reehte, insbesondere die der Ober· setzung, des Naehdruekes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanisehem oder lihnliehem Wege und der Speieherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben, aueh bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Bei Vervielfliltigungen fur gewerbliehe Zweeke ist gem liB § 54 UrhG eine Vergutung an den Verlag zu zahlen, deren H6he mit dem Verlag zu ver· einbaren ist. © by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1970. Library of Congress Catalog Card Num ber 75-133 367. Die Wiedergabe von Gebrauehsnamen, Handelsnamen, Warenbezeiehnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeiehnung nieht zu der Annahme, daB solehe N amen im Sinne der Warenzeiehen- und Markensehutz-Gesetzgebung als frei zu betraehten wilren und daher von jedermann benutzt werden durften Vorwort Dieses Buchlein sollte eigentlich im Urlaub gelesen werden, zum spaS. Zuge geben, Krebs ist eine todernste Sache im wahrsten Sinne des Wortes, und Krebsforschung gehort vor allem zur Medizin, mit Hippokrates im Hinter grund. Krebsforschung ist aber auch eine Naturwissenschaft und als solche verschafft sie die gleichen Freuden und Leiden wie jede Naturwissenschaft. D~s Krebsproblem ist eben auch eine Denksportaufgabe, eine Herausforde rung fUr Neugierige. Dieser einfUhrende Bericht uber die "Experimentelle Krebsforschung" wendet sich daher an neugierige Studenten vieler Fakultaten: an Medizin studenten naturlich ganz besonders, aber auch an Chemiker und Physiker, die sich fUr biologische Phanomene interessieren; Biologiestudenten konnten in einem vermeintlich medizinischen Fach eigenen Problemen wiederbegegnen. Wir haben versucht, einigermaBen "voraussetzungslos" zu schreiben, denn ein Chemiker kennt sich so gut wie nieht in der Medizin aus, und ein Mediziner hat nur wenig Ahnung von chemischen Fragestellungen, die fUr die Experimentelle Krebsforschung wiehtig sind. Wir wollten keineswegs einen vollstandigen Oberblick geben, und aus der groBen Zahl verschiedener Entwicklungslinien haben wir nur einige ausgewahlt. Gleich vorweg: Die Chemotherapie z. B. wurde stiefmutterlich behandelt, auch die RNA-Tumor viren, obwohl vielleicht gerade sie fUr menschliche Tumoren besonders wich tig sind. Krebserzeugung durch Strahlen konnte nur beilaufig erwahnt werden, trotz der groBen praktischen Bedeutung, spates tens seit Hiroshima, und auch die Rolle der Hormone wurde nur angedeutet. Ungeduldige Leser konnen sich ohne groBere Schwierigkeiten einzelne Kapitel herausgreifen; der griindlichere Leser wird es uns nachsehen, daB wir deshalb Wiederholungen nicht ganz vermieden haben. Fur diagonales Lesen und kritische Durchsieht einzelner Abschnitte dan ken wir H. Lettre, E. Hecker, D. Schmahl, F. Dallenbach und K. Goerttler (Heidelberg), H. Friedrich-Freksa, H. Uehleke und H. Bauer (Tubingen) und F. Anders (GieBen). Besonders anregend waren fUr uns Gesprache mit unse ren Kollegen G. Kreibich, M. Traut, H. Fischer, F. Marks und R. Zell, die sich der Muhe unterzogen, das ganze Manuskript durchzusehen. Dem Verein zur Forderung der Krebsforschung in Deutschland (Prof. K. H. Bauer) danken wir fUr eine Beihilfe zur Erstellung der Graphiken. Heidelberg, im September 1970 R. Suss V. Kinzel J. D. Scribner v Inhalt Krebsforschung als Naturwissenschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . XVII Experimentelle Krebsforschung: Biologle der Wachstumsregulatlon XIX Ein erster Schritt: Die Aufklarung des Teerkrebses 1 Experimentelle Tumorforschung vor Yamagiwa . . . . . . . 2 Yamagiwa und Ichikawa erzeugen die ersten experimentellen Tumoren 3 Einige wenige Gramm 3,4-Benzpyren aus zwei Tonnen Teer ..... 4 Polycyclische Kohlenwasserstoffe konnen mehr als Hauttumoren erzeugen ................ . . . . . . . . . .. 4 Theorien zum chemischen Mechanismus der Kohlenwasserstoff- Carcinogenese ........................ 6 Polycyclische Kohlenwasserstoffe werden an Proteine gebunden 8 Proteine konnten Wachstumsregulatoren sein . . . . . 8 Polycyclische Kohlenwasserstoffe reagieren auch mit DNA 9 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Aromatische Amine: Aktivlerung 1m Stoffwechsel 10 Anilinkrebs: Anilin seiber ist unschuldig . . . . 10 Buttergelb und die carcinogenen Azofarbstoffe 12 Acetylaminofluoren, ein verhindertes Insektizid 13 Nicht alle Aminoazofarbstoffe sind carcinogen . 13 Die aromatischen Amine werden erst im Stoffwechsel zu Carcinogenen umgewandelt ............................ 13 Ortho-Ring-Hydroxylierung: Erhohung der Carcinogenitat . . . . .. 15 N-Hydroxylierung, ein wohl notwendiger, aber nicht ausreichender Schritt zur Aktivierung aromatischer Amine . . . . 17 Auch Amino-Azofarbstoffe bilden N-Hydroxyderivate 18 Azofarbstoffe reagieren mit Methionin . . . . . . . 19 N-Hydroxy-ester als Endstufen der Aktivierung zum eigentiichen Carcinogen ("ultimate carcinogens") . . . . . . . . . 21 Welche Ester sind die "ultimate carcinogens" (Wirkformen)? . . . .. 22 VII Auch die N-Hydroxylierungs-Hypothese hat ihre Haken 22 Carcinogene aromatische Amine werden an Proteine gebunden . 23 Je sHirker das Carcinogen, urn so besser die Bindung an Proteine 23 Carcinogene aromatische Amine werden bevorzugt an hrProteine gebunden ......................... . 24 h -Proteine sind in Hepatomen stark vermindert ...... . 26 2 h -Proteine hemmen das Wachstum von Zellkulturen (in vitro) 27 2 Zusammenfassung ...................... . 28 Chemlsche Carclnogenese niiher betrachtet: Quantitative Aspekte 29 Index carcinogenicus (Iball) ...... . 30 Dosis-Wirkungs-Kurven . . . . . . . 31 Cancerogene Wirkungen sind irreversibel 33 Carcinogenese als beschleunigter ProzeB . 34 Es gibt keine unterschwelligen carcinogenen Dosen 36 Carcinogene unterscheiden sieh in ihrem "Beschleunigungsverhalten" 37 Biologische Bedeutung der Beschleunigung ............ . 38 Latenzzeiten und Tumorausbeuten sind nieht notwendig miteinander gekoppelt 39 Zusammenfassung 39 Mehrstufenhypothesen der Chemischen Carcinogenese . . 40 Berenblum-Experiment: Zwei Stufen fiihren zu Papillomen 40 Die Initiierung bestimmt tiber die Tumorausbeuten 41 Nicht nur Croton61 kann promovieren . . . . . . . . 42 Exkurs: Reizung und Carcil)ogenese . . . . . . . . . 42 Rous entdeckt Zwei-Stufen-ProzeB am Kaninchenohr 45 Croton61 ist keine "chemische Kneifzange" 45 Zwei Stufen reiehen nicht aus 46 Die Promotion ist reversibel . . . . . . . . 47 Die Initiierung ist irreversibel . . . . . . . 47 Allgemeingiiltigkeit der Zwei-Stufen-Hypothese ist fraglieh 49 Syncarcinogenese: Carcinogene k6nnen sieh gegenseitig vertreten 49 Syncarcinogenese oder Co-Carcinogenese: Mehr als ein Streit urn Worte ..... 51 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Wlrtsfaktoren bel der Tumorentstehung 52 Der Weg nach Innen ........ . 54 Aktivierung der Carcinogene als Iimitierender Schritt bei der chern i- schen Carcinogenese ...................... . 55 VIII Gefahr rur Carcinogene: Entgiftungsreaktionen ... 57 Reaktivierung der Glucuronide im Urin: Blasenkrebs 57 Phasenregel der Carcinogenese ("Meet the phase") 58 Tumorzellen konnen "schlafen" 58 Paradoxe Einfliisse der Emahrung . . . . . . . . . 59 Hormonabhangiges Tumorwachstum ....... 60 Tumorzellen miissen die Immunabwehr unterwandem 61 Metastasen-Muster werden auch vom Wirt festgelegt 62 Zusammenfassung: Wirtsfaktoren oder die Gewinnstrategie der Tumorentstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 64 Gewebsspezlflsche Wachstumsregulatlon ("Chalone") 66 Kybemetisches Modell der gewebsspezifischen Wachstumsregulation 67 Steuerung der Leberregeneration durch humorale Hemmfaktoren 68 Haut als Regenerationssystem (" Wundheilung") 68 Stress-Hormone unterdriicken Mitosen ........ . 69 Epidermales Chalon im in-vitro-Experiment 69 Vorlaufige Charakterisierung des epidermalen Chalons 70 Chalone konnen unmittelbar die Mitose blockieren 70 Altemativen zur Chalontheorie: Die Wundhormone 71 Chalone als Repressoren ............ . 72 Tumorzellen als Chalonmutanten . . . . . . . . . 73 Substitutionstherapie chalondefizienter Tumoren 74 Chalone, ein allgemeines Prinzip? 75 "Sichtbare" Regulationsfelder 75 Zusammenfassung ....... . 76 Carclnogenese und Zellorganellen 78 Innere Architektur einer Zelle 78 Die Isolierung von Zellorganellen in der Ultrazentrifuge 80 Zelle als chemische Fabrik . 81 Zellkem und Carcinogenese .............. . . . . . . 81 Lysosomen ....................... . .... . 83 Carcinogene Kohlenwasserstoffe werden von den Lysosomen aufge- nom men .................. . 83 Lysosomale DNasen als Carcinogene ...... . 84 Zellmembranen, Zellsoziologie und Carcinogenese 85 Zellsoziologie in der Gewebekultur ....... . 85 Membranveranderungen bei Tumorzellen .... . 86 Neuraminsaure und Phospholipide "negativieren" Zellmembranen 88 Anziehungskrafte zwischen Zellen ................ . 88 IX Zellkontakte sind spezifisch ........ . 89 Normale Zellen konnen Tumorzellen steuem 90 Carcinogenese aus der Membranperspektive . 92 Kleine Naturphilosophie der Zellmembranen 92 Gibt es wirklich eine "Kontakthemmung"? Wuchsfaktoren kontra Kon takthemmung 95 Zusammenfassung ..................... . 97 Die Mltochondrlen und Warburga Krebatheorle 98 Energiegewinnung in der Atmungskette 98 Garung ................ . 98 Warburgs manometrische Methoden zur Messung von Atmung und Garung ............ . 99 Krebszellen garen . . . . . . . . . . 99 Carcinogene schadigen die Atmung 100 Omne granum e grana ...... . 100 Weg zur Tumorzelle: Selektion garfahiger Zellen 100 Garungsenergie ist "minderwertiger" 101 Sauerstoffmangel im Tumorgewebe ...... . 102 Tumorentstehung in zwei Phasen . . . . . . . . . 102 Krebsprophylaxe durch Unterstiitzung der Atmung 103 Nicht aile Tumoren garen . . . . . . . . . . . . . . 103 Garung und Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors stehen in Zu sammenhang 105 Zusammenfassung 105 Tumor-Immunologle: Grundlagen elner korperelgenen Tumorabwehr 106 Spender-Empfanger-Beziehungen bei Transplantationen 107 Transplantationstumoren . . . . . . . . . . . . . . 109 Friihe Hoffnungen auf eine Tumor-Schutzimpfung 110 Tumorspezifische Antigene in erbgleichen Tieren 110 Immune Tiere konnen nur mit wenig Zellen fertig werden 112 Die Abwehr der Tumorzellen kann ins Reagenzglas vorverlegt werden 113 Individuelle Tumoren haben individuelle Antigene ......... . 114 Auch virusinduzierte Tumoren haben tumorspezifische Antigene 114 Tumorspezifische Antigene rufen eine echte Immunreaktion hervor 115 Die AbstoBung syngener Tumortransplantate als Modell einer korper- eigenen Tumorabwehr ...................... . 115 Eine Ratte kann gegen einen eigenen Primartumor Abwehrkratte mobilisieren 116 x Geh6ren tumorspezifische Antigene notwendig zum Tumorwachstum? 117 Gibt es wirklich tumorspezifische Antigene? . . 118 Antilymphocytenserum f6rdert Tumorwachstum 119 Chemische.carcinogene sind immunosuppressiv 120 Doppelwirkung chemischer Carcinogene 121 Immuntherapie ................ . 122 Enhancement; Die paradoxe Erh6hung des Tumorwachstums durch Immunisierung 123 Zusammenfassung 124 Naturgeschichte einlger Tumorviren 126 Leukiimien der Hiihner ..... . 128 Rous-Sarkom-Virus (RSV) . . . . 129 Shope-Papillomvirus beim Kaninchen 130 Bittners Mi1chfaktor ........ . 131 Polyoma .............. . 132 Miiuseleukiimie-und Miiusesarkom-Viren 134 Humanmedizinischer Exkurs . . . . . . . 135 Menschen- und Affenviren: Adenoviren und SV-40 135 Klassifikation "tierischer" Viren 137 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 DNA-Tumorviren in der Gewebekultur 140 Ziihlung lebender Viren im Plaque-Test 140 Transformation in vitro . . . . . . . 141 Transformation und Zelltod 142 Die Zelle kann iiber Produktion und Transformation entscheiden 144 Maskierte Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 Auf den Spuren maskierter Tumorviren: Virusspezifische Antigene 145 Auf den Spuren maskierter DNA-Tumorviren: Virusspezifische Ribo- nucIeinsiiuren .......................... . 147 Virus-DNA bleibt in transformierten Zellen erhalten ..... . 148 Demaskierung des Tumorvirus: Zellverschmelzung erzwingt Virus- produktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Die Virus-DNA ist fiir die Transformation verantwortlich 150 Ein DNA-Tumorvirus enthiilt nur wenige Gene 150 We1che Gene sind transformationsverdiichtig? 151 N och einmal die Rolle der Zelle . . . 152 Ein Seitenblick auf RNA-Tumorviren 153 Zusammenfassung 154 XI Genetlk und Kreb. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 155 Chromosomenveriinderungen in Tumorzellen: Das Philadelphia-Chro- mosom .............................. 156 Erbfaktoren bei der Tumorentstehung: Tierstiimme mit garantiertem Tumorbefall ........................ 157 Tumorerzeugung durch Artkreuzung: Tumortragende Bastarde 159 "Kiinstliche" Carcinogenese und Erbgut . . . . . . . . . . . . 163 Mutagene und carcinogene Aktivitiit konnen korreliert sein .. 164 Mutationshypothese als Denknotwendigkeit . . . . . . . . . 166 Einwiinde gegen die Mutationstheorie 166 SchluBworte zur Mutationstheorie 167 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . 168 DNA und Carclnogene.e . . . 169 Tumor-DNA als Carcinogen 170 Infektiose Tumorvirus-DNA, ein potentes "chemisches Carcinogen" 171 Carcinogene storen DNA-Synthese . . . . . . . . . 171 Carcinogene storen die Bildung adaptiver Enzyme 172 Chemische Carcinogene reagieren mit Zell-DNA 173 Kovalente Bindungen zwischen Carcinogenen und Guanin 174 Spiitfolgen der Reaktionen mit Guanin . . . . . . . . . . . 174 Zellen konnen defekte DNA reparieren .......... 175 Neoplastische Transformationen gelingen mit proliferierenden Zellen besser .......................... 176 Replizierende DNA bindet mehr Carcinogene als ruhende 178 Ausnahmen von der Bindungsregel 179 Bindung ohne Bindung: Intercalation 179 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . 179 Elnlge Modelle zur Chemotheraple der Tumoren 181 Alkylierende Agenzien ........ 181 StickstoIDost mit Zeitziindung 183 Direkter Angriff auf die Tumor-DNA 183 Antimetabolite in der Tumortherapie . 183 Immunosuppressive Nebenwirkungen 185 Asparaginase hungert Tumorzellen aus 185 Labilisierung der Tumorzellen durch Obersiiuerung 186 Manche Tumorzellen sind besonders hitzeempfindlich 186 Mehrschritt-Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 XII
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