KREBS Experimente und Denkmodelle: Eine elementare Einführung in Probleme der experimentellen Tumorforschung PDF
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Heidelberger Taschenbücher Band 82 R. Süss ·V. Kinzel · J. D. Scribner KREBS Experimente und Denkmodelle Eine elementare Einführung in Probleme der experimentellen Tumorforschung Mit 55 zweifarbigen Abbildungen Graphische Gestaltung H. E. Baader Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH 1970 Dr. rer. nat. R. Süss · Dr. med. V. Kinzel · H. E. Baader Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg J. D. Scribner, Ph. D. McArdle Labaratory for Cancer Research, Madison, Wisconsin, USA ISBN 978-3-662-38894-5 ISBN 978-3-662-39825-8 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-39825-8 Das Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Über setzung, des Nachdruckes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ähnlichem Wege und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Bei Vervielfaltigungen für gewerbliche Zwecke ist gemäß § 54 UrhG eine Vergütung an den Verlag zu zahlen, deren Höhe mit dem Verlag zu ver einbaren ist. © by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1970. Ursprünglich erschienen bei Springer· Verlag Berlin Heidelberg New York 1970 Library of Congress Catalog Card Num-ber 75-133 367. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften Vorwort Dieses Büchlein sollte eigentlich im Urlaub gelesen werden, zum Spaß. Zuge geben, Krebs ist eine todernste Sache im wahrsten Sinne des Wortes, und Krebsforschung gehört vor allem zur Medizin, mit Hippokrates im Hinter grund. Krebsforschung ist aber auch eine Naturwissenschaft und als solche verschafft sie die gleichen Freuden und Leiden wie jede Naturwissenschaft. Das Krebsproblem ist eben auch eine Denksportaufgabe, eine Herausforde rung für Neugierige. Dieser einführende Bericht über die "Experimentelle Krebsforschung" wendet sich daher an neugierige Studenten vieler Fakultäten: an Medizin studenten natürlich ganz besonders, aber auch an Chemiker und Physiker, die sich für biologische Phänomene interessieren; Biologiestudenten könnten in einem vermeintlich medizinischen Fach eigenen Problemen wiederbegegnen. Wir haben versucht, einigermaßen "voraussetzungslos" zu schreiben, denn ein Chemiker kennt sich so gut wie nicht in der Medizin aus, und ein Mediziner hat nur wenig Ahnung von chemischen Fragestellungen, die für die Experimentelle Krebsforschung wichtig sind. Wir wollten keineswegs einen vollständigen Überblick geben, und aus der großen Zahl verschiedener Entwicklungslinien haben wir nur einige ausgewählt. Gleich vorweg: Die Chemotherapie z. B. wurde stiefmütterlich behandelt, auch die RNA-Tumor viren, obwohl vielleicht gerade sie für menschliche Tumoren besonders wich tig sind. Krebserzeugung durch Strahlen konnte nur beiläufig erwähnt werden, trotz der großen praktischen Bedeutung, spätestens seit Hiroshima, und auch die Rolle der Hormone wurde nur angedeutet. Ungeduldige Leser können sich ohne größere Schwierigkeiten einzelne Kapitel herausgreifen; der gründlichere Leser wird es uns nachsehen, daß wir deshalb Wiederholungen nicht ganz vermieden haben. Für diagonales Lesen und kritische Durchsicht einzelner Abschnitte dan ken wir H. Lettre, E. Hecker, D. Schmähl, F. Dallenbach und K. Goerttler (Heidelberg), H. Friedrich-Freksa, H. Uehleke und H. Bauer (Tübingen) und F. Anders (Gießen). Besonders anregend waren für uns Gespräche mit unse ren Kollegen G. Kreibich, M. Traut, H. Fischer, F. Marks und R. Zell, die sich der Mühe unterzogen, das ganze Manuskript durchzusehen. Dem Verein zur Förderung der Krebsforschung in Deutschland (Prof. K. H. Bauer) danken wir für eine Beihilfe zur Erstellung der Graphiken. Heidelberg, im September 1970 R. Süss V. Kinzel, J. D. Scribner V Inhalt Krebsforschung als Naturwissenschaft . . . . . . . . . . . . . . . . XVII Experimentelle Krebsforschung: Biologie der Wachstumsregulation XIX Ein erster Schritt: Die Aufklärung des Teerkrebses 1 Experimentelle Tumorforschung vor Yamagiwa 2 Yamagiwa und Ichikawa erzeugen die ersten experimentellen Tumoren 3 Einige wenige Gramm 3,4-Benzpyren aus zwei Tonnen Teer . . . . . 4 Polycyclische Kohlenwasserstoffe können mehr als Hauttumoren erzeugen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Theorien zum chemischen Mechanismus der Kohlenwasserstoff- Carcinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Polycyclische Kohlenwasserstoffe werden an Proteine gebunden 8 Proteine könnten Wachstumsregulatoren sein . . . . . 8 Polycyclische Kohlenwasserstoffe reagieren auch mit DNA 9 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Aromatische Amine: Aktlvlerung Im Stoffwechsel 10 Anilinkrebs: Anilin selber ist unschuldig . . . . 10 Buttergelb und die carcinogenen Azofarbstoffe 12 Acetylaminofluoren, ein verhindertes Insektizid 13 Nicht alle Aminoazofarbstoffe sind carcinogen . 13 Die aromatischen Amine werden erst im Stoffwechsel zu Carcinogenen umgewandelt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Ortho-Ring-Hydroxylierung: Erhöhung der €arcinogenität . . . . . . 15 N-Hydroxylierung, ein wohl notwendiger, aber nicht ausreichender Schritt zur Aktivierung aromatischer Amine . . . . 17 Auch Amino-Azofarbstoffe bilden N-Hydroxyderivate 18 Azofarbstoffe reagieren mit Methionin . . . . . . . . . 19 N-Hydroxy-ester als Endstufen der Aktivierung zum eigentlichen Carcinogen ("ultimate carcinogens") . . . . . . . . . 21 Welche Ester sind die "ultimate carcinogens" (Wirkformen)? . . . . . 22 VII Auch die N-Hydroxylierungs-Hypothese hat ihre Haken 22 Carcinogene aromatische Amine werden an Proteine gebunden . 23 Je stärker das Carcinogen, um so besser die Bindung an Proteine 23 Carcinogene aromatische Amine werden bevorzugt an hrProteine gebunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . '. . . 24 hrProteine sind in Hepatomen stark vermindert ...... . 26 hrProteine hemmen das Wachstum von Zellkulturen (in vitro) 27 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Chemische Carcinogenese näher betrachtet: Quantitative Aspekte 29 Index carcinogenicus (Iball) . . . . . . 30 Dosis-Wirkungs-Kurven ..... . 31 Cancerogene Wirkungen sind irreversibel 33 Carcinogenese als beschleunigter Prozeß . 34 Es gibt keine unterschwelligen carcinogenen Dosen 36 Carcinogene unterscheiden sich in ihrem "Beschleunigungsverhalten" 37 Biologische Bedeutung der Beschleunigung . . . . . . . . . . . . . 38 Latenzzeiten und Tumorausbeuten sind nicht notwendig miteinander gekoppelt 39 Zusammenfassung 39 Mehrstufenhypothesen der Chemischen Carcinogenese . . 40 Berenblum-Experiment: Zwei Stufen führen zu Papillomen 40 Die Initiierung bestimmt über die Tumorausbeuten 41 Nicht nur Crotonöl kann promovieren . . . . . . . . 42 Exkurs: Reizung und Carcinogenese . . . . . . . . . 42 Rous entdeckt Zwei-Stufen-Prozeß am Kaninchenohr 45 Crotonöl ist keine "chemische Kneifzange" 45 Zwei Stufen reichen nicht aus 46 Die Promotion ist reversibel . . . . . . . . 47 Die Initiierung ist irreversibel . . . . . . . 47 Allgemeingültigkeit der Zwei-Stufen-Hypothese ist fraglich 49 Syncarcinogenese: Carcinogene können sich gegenseitig vertreten 49 Syncarcinogenese oder Co-Carcinogenese: Mehr als ein Streit um Worte ..... 51 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Wirtsfaktoren bei der Tumorentstehung 52 Der Weg nach Innen . . . . . . . . . 54 Aktivierung der Carcinogene als limitierender Schritt bei der chemi- schen Carcinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 VIII Gefahr für Carcinogene: Entgiftungsreaktionen 57 Reaktivierung der Glucuronide im Urin: Blasenkrebs 57 Phasenregel der Carcinogenese ("Meet the phase") 58 Tumorzellen können "schlafen" 58 Paradoxe Einflüsse der Ernährung . . . . . . . . . 59 Hormonabhängiges Tumorwachstum . . . . . . . 60 Tumorzellen müssen die Immunabwehr unterwandern 61 Metastasen-Muster werden auch vom Wirt festgelegt 62 Zusammenfassung: Wirtsfaktoren oder die Gewinnstrategie der Tumorentstehung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Gewebsspezifische Wachstumsregulation ("Chalone") 66 Kybernetisches Modell der gewebsspezifischen Wachstumsregulation 67 Steuerung der Leberregeneration durch humorale Hemmfaktoren 68 Haut als Regenerationssystem (" Wundheilung") 68 Stress-Hormone unterdrücken Mitosen ........ . 69 Epidermales Chalon im in-vitro-Experiment 69 Vorläufige Charakterisierung des epidermalen Chalons 70 Chalone können unmittelbar die Mitose blockieren 70 Alternativen zur Chalontheorie: Die Wundhormone 71 Chalone als Repressoren . . . . . . . . . . . . . 72 Tumorzellen als Chalonmutanten . . . . . . . . . 73 Substitutionstherapie chalondefizienter Tumoren 74 Chalone, ein allgemeines Prinzip? 75 "Sichtbare" Regulationsfelder 75 Zusammenfassung . . . . . . . . 76 Carcinogenase und Zellorganellen 78 Innere Architektur einer Zelle 78 Die Isolierung von Zellorganellen in der Ultrazentrifuge 80 Zelle als chemische Fabrik 81 Zellkern und Carcinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Lysosomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..... 83 Carcinogene Kohlenwasserstoffe werden von den Lysosomen aufge- nommen .................. . 83 Lysosomale DNasen als Carcinogene ...... . 84 Zellmembranen, Zellsoziologie und Carcinogenese 85 Zellsoziologie in der Gewebekultur . . . . . . . . 85 Membranveränderungen bei Tumorzellen . . . . . 86 Neuraminsäure und Phospholipide "negativieren" Zellmembranen 88 Anziehungskräfte zwischen Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 IX Zellkontakte sind spezifisch . . . . . . . . . 89 Normale Zellen können Tumorzellen steuern 90 Carcinogenese aus der Membranperspektive . 92 Kleine Naturphilosophie der Zellmembranen 92 Gibt es wirklich eine "Kontakthemmung"? Wuchsfaktoren kontra Kon takthemmung 95 Zusammenfassung 97 Die Mitochondrien und Warburgs Krebstheorie 98 Energiegewinnung in der Atmungskette 98 Gärung ................ . 98 Warburgs manometrische Methoden zur Messung von Atmung und Gärung ............ . 99 Krebszellen gären . . . . . . . . . . 99 Carcinogene schädigen die Atmung 100 Omne granum e grano . . . . . . . 100 Weg zur Tumorzelle: Selektion gärfähiger Zellen 100 Gärungsenergie ist "minderwertiger" 101 Sauerstoffmangel im Tumorgewebe . . . . . . . 102 Tumorentstehung in zwei Phasen . . . . . . . . . 102 Krebsprophylaxe durch Unterstützung der Atmung 103 Nicht alle Tumoren gären . . . . . . . . . . . . . . 103 Gärung und Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors stehen in Zu sammenhang 105 Zusammenfassung 105 Tumor-Immunologie: Grundlagen einer körpereigenen Tumorabwehr 106 Spender-Empfänger-Beziehungen bei Transplantationen 107 Transplantationstumoren . . . . . . . . . . . . . 109 Frühe Hoffnungen auf eine Tumor-Schutzimpfung 110 Tumorspezifische Antigene in erbgleichen Tieren 110 Immune Tiere können nur mit wenig Zellen fertig werden 112 Die Abwehr der Tumorzellen kann ins Reagenzglas vorverlegt werden 113 Individuelle Tumoren haben individuelle Antigene . . . . . . . . . . 114 Auch virusinduzierte Tumoren haben tumorspezifische Antigene 114 Tumorspezifische Antigene rufen eine echte Immunreaktion hervor 115 Die Abstoßung syngener Tumortransplantate als Modell einer körper- eigenen Tumorabwehr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Eine Ratte kann gegen einen eigenen Primärtumor Abwehrkräfte mobilisieren 116 X Gehören tumorspezifische Antigene notwendig zum Tumorwachstum? 117 Gibt es wirklich tumorspezifische Antigene? . . 118 Antilymphocytenserum fördert Tumorwachstum 119 Chemische .Carcinogene sind immunosuppressiv 120 Doppelwirkung chemischer Carcinogene 121 Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Enhancement; Die paradoxe Erhöhung des Tumorwachstums durch Immunisierung 123 Zusammenfassung 124 Naturgeschichte einiger Tumorviren 126 Leukämien der Hühner . . . . . . 128 Rous-Sarkom-Virus (RSV) . . . . 129 Shope-Papillomvirus beim Kaninchen 130 Bittners Milchfaktor . . . . . . . . . 131 Polyoma .............. . 132 Mäuseleukämie-und Mäusesarkom-Viren 134 Humanmedizinischer Exkurs . . . . . . . 135 Menschen-und Affenviren: Adenoviren und SV- 40 135 Klassifikation "tierischer" Viren 137 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 DNA-Tumorviren in der Gewebekultur 140 Zählung lebender Viren im Plaque-Test 140 Transformation in vitro . . . . . . . 141 Transformation und Zelltod 142 Die Zelle kann über Produktion und Transformation entscheiden 144 Maskierte Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 Auf den Spuren maskierter Tumorviren: Virusspezifische Antigene 145 Auf den Spuren maskierter DNA-Tumorviren: Virusspezifische Ribo- nucleinsäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 Virus-DNA bleibt in transformierten Zellen erhalten ..... . 148 Demaskierung des Tumorvirus: Zellverschmelzung erzwingt Virus- produktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Die Virus-DNA ist für die Transformation verantwortlich 150 Ein DNA-Tumorvirus enthält nur wenige Gene 150 Welche Gene sind transformationsverdächtig? 151 Noch einmal die Rolle der Zelle ... 152 Ein Seitenblick auf RNA-Tumorviren 153 Zusammenfassung 154 XI
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