Klinische Forschung: Hinweise und Checkliste für die Planung von therapeutischen Studien PDF
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Winfried Koch Gerhard Karl Wolf Klinische Forschung Hinweise und Checkliste ffir die Planung von therapeutischen Studien Vnter Mitarbeit von Gerd Gammel, Manfred Glocke, Jiirgen Koster, Helmut Sayn und Hermann Wiemann Mit einem Geleitwort von Norbert Victor Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York London Paris Tokyo Dr. rer. nat. Winfried Koch Priv.-Doz. Dr. med habi!. Dip!.-Mathematiker Gerhard Karl Wolf Leiter der Hauptabteilung Arzt/Medizinische Informatik, Dip!. Psych. Informatik/Biometrie Medizinische Biometrie Knoll AG (Zert. GMDS und IBG) 6700 Ludwigshafen Marktplatz 6 6900 Heidelberg Mitarbeiter: Gerd Gammel Pharmaberatungsgesellschaft mbH, Kronberg Manfred Glocke Boehringer Mannheim GmbH Jurgen Koster Boehringer Ingelheim KG Helmut Sayn Behringwerke AG, Marburg Hermann Wiemann Merck, Darmstadt ISBN-13: 978-3-540-50936-3 e-ISBN-13: 978-3-642-74598-0 DOl: 10.1007/978-3-642-74598-0 Clp·T ttelaufnahme der Deutschen Bibliothek Koch, Winfried: KIinische Forschung : Hinweise und Checkliste fUr die PJanung von therapeuti· schen Studien 1 Winfried Koch ; Gerhard Karl Wolf. Unter Mitarb. von: Gerd Gammel ... Mit e. Geleitw. von Norbert Victor. - Berlin ; Heidelberg; New York; London ; Paris; Tokyo: Springer, 1989 NE: Wolf, Gerhard Karl: Dieses Werk ist urheberrechtlich geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbesondere der Vber· setzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksen· dung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfliltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Ver· vielfliltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der Fassung vom 24.Juni 1985 zulassig. Sie ist grundsiltzlich vergiitungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1989 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinne der Warenzeichen-und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daber von jedermann benutzt werden diirften. Produkthaftung: FUr Angaben iiber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Ver lag keine Gewahr iibemommen werden. Derartige Angaben milssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit iiberpriift werden. Satz-, Druck-und Bindearbeiten: Appl, Wemding 2125/3145-543210 - Gedruckt auf saurefreiem Papier Geleitwort Trotz weitgehender EinmOtigkeit unter Biometrikem Ober die Grundsatze klinischer Priifungen existiert eine Vielzahl entspre chender Richtlinien und Empfehlungen von offiziellen, inoffiziel len, national en und intemationalen Gremien; obwohl in den Kem punkten ahnlich, differieren diese in zahlreichen Details und widersprechen sich in Einzelfallen sogar. Letzteres ist nicht verwun derlich, da diese Regelungen unterschiedliehe Ziele und Zielgrup pen haben. Eine beliebige Vermehrung derartiger Richtlinien ist jedoch keinesfalls begrii13enswert, weil sie nieht nur UnterstOtzung, sondem auch Beschrankung fOr die Therapieforschung bewirken konnen. Das Verbindliehwerden der EG-Richtlinien fOr die Durch fOhrung klinischer Priifungen im Jahre 1992 soIl hier zur Verein heitIichung beitragen; nachgeordnete nationale Regelungen - wie sie fOr die Bundesrepublik mit den "Grundsatzen fOr die ordnungs gemli13e DurchfOhrung der klinischen Priifung von Arzneimitteln" vorliegen - konnen den nationalen Besonderheiten der medizini schen Tradition, des Standards der medizinischen Ausbildung und der medizinischen Ethik Rechnung tragen. Wichtig bei der Erarbeitung derartiger Empfehlungen ist die Beachtung der Konsistenz mit Obergeordneten Regelungen, gleich, ob es sich urn Papiere offizieller oder halboffizieller Gremien han delt und ob diese bindenden Charakter haben oder nicht. Die Autoren miissen sich der Gefahren straffer Regulierung stets bewuf3t sein: - Die Aufgabe von Richtlinien ist es, zu informieren, anzuleiten und zu unterstiitzen; sie dOrfen wissenschaftliche Freiheit, Inno vation und neue Ideen nicht behindem. - Die Gefahr ihres Mi13brauchs zur Einflu13nahme auf die Thera pieforschung aus nichtmedizinischen Interessen (politisch, oko nomisch etc.) muf3 stets gesehen werden. v - Zur Vermeidung von MiBversHindnissen ist solchen Papieren stets voranzustellen, fUr welche Zwecke und Zielgruppe sie geschaffen wurden (Zulassungsbehorde, Arzneimittelhersteller, Therapieforscher). Bei der Lekture der vorliegenden Hinweisliste habe ich den Ein druck gewonnen, daB die Autoren sich von diesen Gesichtspunkten leiten lieBen. Zielgruppe sind die mit der biometrischen Planung klinischer Priifungen befaBten Therapieforscher und Biometriker. Hauptziel ist, Erfahrungen von Experten an weniger Erfahrene wei terzugeben; daneben soil die Checkliste vor dem Obersehen wichti ger Details in der taglichen Routine schutzen, wogegen auch der erfahrene klinische Priifer nie gefeit ist. Es ist besonders zu begriiBen, daB - obwohl nicht als Regulie rung, sondern als Hilfestellung gedacht - die Autoren die Kompati bilitat ihrer Empfehlungen mit dem Memorandum zur Planung und Durchfiihrung kontrollierter klinischer Therapiestudien der Gesellschaft fUr Medizinische Informatik und Statistik (GMDS) (Anforderungskatalog der zustandigen wissenschaftlichen Fachge sellschaft) und den auf diesem Memorandum basierenden oben erwahnten Grundsatzen des Bundesministers fUr Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit beachtet haben. Der Erfolg klinischer Priifungen hangt von vielen Details der Organisation, Planung und Durchfuhrung und von der Sorgfalt bei der Beachtung dieser Details abo Fur den Erfolg genugen deshalb nicht fundierte Kenntnisse der Versuchsplanung, der statistischen Methodik und der Wirkmechanismen der zu priifenden Stoffe, son dern es ist auch viel muhsame Kleinarbeit notig. Die vorliegende Liste soil dem Therapieforscher die vielen, stupiden, sich stets wie derholenden und muhevollen Arbeitsschritte erleichtern. Fur das Zusammentragen all dieser Details in so ubersichtlicher Form ist den Autoren nachdriicklich zu danken. Die Benutzung ihrer Liste kann sowohl Anfiingern fUr ihre ersten Schritte in das schwierige Gebiet der klinischen Priifungen als auch "alten Hasen" zur Erleichterung ihrer Routinearbeit empfohlen werden. Professor Dr. Norbert Victor (Direktor des Instituts fUr Medizinische Biometrie und Informatik der Universitat Heidelberg, Leiter der AG "Therapieforschung" der GMDS) VI Inhaltsverzeichnis Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Hinweise fUr die Planung von therapeutischen Studien . 4 1 Titel des Priifplans . . . . . 5 2 Einleitung und Zielsetzung 6 3 Fragestellung . 9 4 Patienten . 11 5 Priifdesign 14 6 Priifpraparate . 20 7 Priifungsablauf . 22 8 Mel3grol3en und Mel3methoden . 25 9 Besondere Beobachtungen und Mal3nahmen 31 10 Auswertungsplan und Anzahlschlitzung 34 11 Organisation 40 Literatur .... 43 Anhang A: Deklaration von Helsinki, revidierte Fassung von 1983 ...................... . .. 45 Anhang B: Grundsatze fUr die ordnungsgemal3e DurchfUhrung der klinischen Priifung von Arzneimitteln 50 Anhang C: Randomisationstechniken . . . 56 Anhang D: Checkliste fUr die Planung von therapeutischen Studien . . . . . . . . . . . . 61 VII Einleitung Klinische Forschung hat als Forschung am kranken Menschen besonders hohen ethischen Anforderungen zu genugen. Dement sprechend hat der Weltarztebund bereits 1964 die sog. "Deklaration von Helsinki" beschlossen. Sie wurde revidiert in Tokyo 1975 und in Venedig 1983. Eine der dort beschlossenen Forderungen ist die Erstellung eines Priifplanes vor der DurchfUhrung einer For schungsstudie am Menschen. Die Arzneimittelgesetze der verschie denen Lander gestalten diese ethische Pflicht zu einer Rechtsnorm aus, z. B. verlangt das deutsche Arzneimittelgesetz (AMG) die Ein haltung bestimmter Minimalstandards und die Meldung der Studie beim zustandigen Regierungsprasidium. Dieses Buch will bei der Erstellung eines solchen Prtifplanes helfen. Es beschreibt die Punkte, die man dabei bemcksichtigen muB. Das gilt fUr jede Art neuer therapeutischer Methoden, seien sie nun medikamentoser oder anderer Art. Wenn in dies em Buch haufig von Arzneimitteln die Rede ist, so v. a. deshalb, weil auf die sem Gebiet gesetzliche Regelungen bestehen. Statt "Arzneimittel" konnte also auch "Therapieform" stehen; damber hinaus gilt die dargestellte Pmfungsmethodologie grundsatzlich auch fUr jede kli nische oder prophylaktische Intervention. Mediziner, Pharmazeuten und Psychologen mussen auf die hier dargestellte Information in der einen oder anderen Form zumck greifen, angefangen bei Diplom- und Doktorarbeiten bis hin zu groBen multizentrisch angelegten Forschungsvorhaben. Auch wer kein Studienleiter im Sinne des AMG ist, braucht Grundinforma tion, die ihm hilft, bei der Studienplanung die Ubersicht zu behal ten. Fur den Gebrauch des Buches ist sowohl statistisches Grund wissen als auch Erfahrung auf dem jeweiligen klinischen For schungsgebiet und mit klinischen Handlungsweisen Voraussetzung. Das Buch ersetzt auch nicht die in jedem Faile wichtige Koopera- tion zwischen Mediziner (Kliniker) und Medizinischem Biometri ker. Die kurze Checkliste im Anhang gibt Uberschriften und Schlag worte eines Versuchsplanes an; im vorangehenden Textteil wird mit detaillierten Erlauterungen zu dieser Checkliste hingefuhrt. AIle erwahnten Gesichtspunkte sollten bei einer Studienplanung bedacht werden. Von den Grunduberlegungen bis zur Ausgestal tung eines endgiiltigen Planes ist es hiiufig ein langer Weg. Die erwahnten Beispiele sollen dabei die Phantasie unterstiitzen, kon nen aber in diesem dynamischen Forschungsgebiet niemals voll standig sein. Die Kreativitat des Forschenden zeigt sich sowohl in der originellen GestaItung der einzelnen Priifplanpunkte als auch in der Abstimmung der verschiedenen Teile des Versuchsplanes aufeinander, von der der Erfolg eines Priifungsvorhabens entschei dend abhangt. Nun sollten wir aber entscheiden zwischen Such-und Entschei dungsexperimenten. Die vollstandige Checkliste gilt fUr Entschei dungsexperimente. Suchexperimente konnen z. B. als Pilotstudie fur einen Entscheidungsversuch dienen. Dabei konnen die unter schiedlichsten Fragestellungen bearbeitet werden, und dementspre chend mull das vollstandige, hier wiedergegebene Schema in modi fizierter und ggf. auch gekurzter Form angewendet werden. Die Checkliste gibt den derzeitigen Stand der Forschung, wie er in den grollen pharmazeutischen Firmen erreicht ist, wieder. Bei der Planung von klinischen Priifungen besteht eine langjahrige Tra dition der Zusammenarbeit zwischen substanzwissenschaftIich orientierten Medizinem und methodenorientierten Medizinischen Biometrikem. Zumeist ist der SubstanzwissenschaftIer federfuhrend bei der Erstellung des Priifplans. Der Biometriker liefert stets die Beitrage betreffend der Schiitzung der Anzahl erforderlicher Patien ten und der Festlegung der statistischen Methode fur die spatere Auswertung. Bei einer vertrauensvollen Zusammenarbeit wird dar uber hinaus gemeinsam das Priifdesign, die Randomisation und die mogliche Zwischenauswertung festgelegt. Der Substanzwissen schaftIer darf dabei nie das eigentliche Ziel des Nutzens fUr den Patienten aus den Augen verlieren; der Biometriker mull Wege fin den, wenn notig das scheinbar Unauswertbare auswertbar zu machen. 2 Die vielfaltige Erfahrung mit diesem Vorgehen beschrankt sich nicht nur auf die der Autoren. Sie haben diese Liste zahlreichen Forschenden zur VerfUgung gestellt und sich deren Gesichtspunkte zu eigen gemacht. Sie haben besonderen Wert darauf gelegt, die "Grundsatze fUr die ordnungsgemaBe DurchfUhrung der k1inischen Priifung von Arzneimitteln" zu beriicksichtigen. Mit der hier vorlie genden, urn zahlreiche Anregungen erweiterten und erganzten Fas sung mochten die Autoren ihr Wissen einem breiteren Publikum zuganglich machen. Die Autoren danken Herrn Prof. Dr. med. K.J. Hahn (Knoll AG, Ludwigshafen), Herrn Dr. E. Hartmann (Schering, Ber lin) sowie Mitarbeitem der Arbeitsgruppe "Chemisch-pharmazeuti sche Forschung" fUr zahlreiche Hinweise und Verbesserungsvor schlage. 3 Hinweise fUr die Planung von therapeutischen Priifungen Bei der Planung einer klinischen Priifung steht das Wohl des einzel nen Patienten hOher als das wissenschaftliche Ziel der Priifung. Ethische, medizinische und biometrische Gesichtspunkte miissen daher jedesmal neu in Einklang gebracht werden; in jedem FaIle miissen grundsatzliche ethische Standards, wie sie z. B. in der Deklaration von Helsinki von 1964 (rev. Fassung 1983, vgl. Anhang A) formuliert sind, eingehalten werden. 4
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