Introducción a la síntesis de fármacos PDF
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2 3 4 Consulte nuestra página web: www.sintesis.com En ella encontrará el catálogo completo y comentado © Antonio Delgado, Cristina Minguillón, Jesús Joglar © EDITORIAL SÍNTESIS, S. A. Vallehermoso, 34. 28015 Madrid Teléfono: 91 593 20 98 http://www.sintesis.com ISBN: 978-84-995810-8-8 Impreso en España - Printed in Spain Reservados todos los derechos. Está prohibido, bajo las sanciones penales y el resarcimiento civil previstos en las leyes, reproducir, registrar o transmitir esta publicación, íntegra o parcialmente, por cualquier sistema de recuperación y por cualquier medio, sea mecánico, electrónico, magnético, electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sin la autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S. A. 5 índice PRÓLOGO PARTE I MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS DE SISTEMAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Estrategias generales en síntesis de fármacos 1.2. Nomenclatura de los fármacos 2. SISTEMAS ALIFÁTICOS Y CARBOCÍCLICOS TOTAL O PARCIALMENTE SATURADOS 2.1. Alcoholes y cetonas 2.2. Ésteres y carbamatos 2.3. Guanidinas 2.4. Sistemas carbocíclicos 2.4.1. Ciclopropanos y ciclobutanos 3. SISTEMAS CARBOCÍCLICOS AROMÁTICOS 3.1. Derivados del ácido benzoico y de sus análogos sustituidos 3.2. Derivados de ácidos arilacéticos y arilpropiónicos 3.3. Derivados de ácidos ariloxiacéticos (fibratos) 3.4. Arilalquilaminas 3.4.1. Formación de un enlace C-C por reacción entre aniones bencílicos y sales de arizinio 3.4.2. Reacción de Mannich sobre arilcetonas 3.4.3. Ariletilaminas 3.5. Éteres de aminoalquilo (2-alcoxietilaminas) y 1,2-etilendiaminas 3.6. Ariletanolaminas 3.7. Ariloxipropanolaminas 3.8. Derivados de arilsulfonamidas: sulfanilamidas y sulfonilureas 3.8.1. Sulfanilamidas 3.8.2. Sulfonilureas 4. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS TOTAL O PARCIALMENTE SATURADOS 6 4.1. Derivados de la piperidina y sistemas relacionados 4.1.1. Piperidinas por reducción de sistemas de piridina o sales de piridinio 4.1.2. Síntesis de ∆3-piperidinas 4.1.3. Derivados de la piperidina por síntesis del heterociclo a partir de precursores alifáticos 4.1.4. Derivados de la piperidina a partir de otros sistemas heterocíclicos: síntesis de 3-piperidinoles 4.2. Derivados de la 1,4-dihidropiridina 4.3. Derivados de la pirrolidina 4.4. Derivados de la morfolina 4.5. Derivados de la piperazina 4.6. Derivados de la 2-imidazolina 4.7. Derivados cíclicos de la urea: barbituratos y compuestos relacionados 4.7.1. Barbituratos y tiobarbituratos 4.7.2. Hidantoínas y oxazolidíndionas 4.7.3. Pirazolidindionas y 3-pirazolonas 5. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS CON UN SOLO ANILLO 5.1. Sistemas π-deficientes 5.1.1. Derivados de la piridina 5.1.2. Derivados de la pirimidina 5.2. Sistemas π-excedentes 5.2.1. Sistemas con un heteroátomo 5.2.2. Sistemas con más de un heteroátomo 6. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS CONDENSADOS 6.1. Derivados de la quinoleína y de la 4-quinolona 6.2. Derivados de la isoquinoleína 6.3. Acridinas 6.4. Dibenzoazepinas, dibenzoxepinas y sistemas relacionados 6.5. Benzodiazepinas 6.6. Quinazolinas 6.7. Fenotiazinas y tioxantenos 6.8. Benzotiazinas y benzotiadiazinas 6.9. Derivados del bencimidazol 6.10. Derivados de purinas y pteridinas 6.11. Dibenzoheteroazepinas 6.12. Derivados del cromano y del cromeno 7 7. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS COMBINATORIA 7.1. El principio de la síntesis orgánica combinatoria 7.2. Los orígenes: síntesis de colecciones de péptidos 7.3. Síntesis orgánica en fase sólida (SPOS) 7.3.1. El soporte 7.3.2. Métodos para la generación de colecciones combinatorias en fase sólida 7.3.3. Desanclaje de la resina 7.3.4. Identificación de los componentes activos de las mezclas generadas por métodos combinatorios 7.3.5. Ejemplos de aplicación de la síntesis combinatoria 7.4. Automatización de los procesos de síntesis combinatoria de la purificación de las mezclas 7.5. Química combinatoria en disolución: el problema de la purificación de las mezclas PARTE II SÍNTESIS DE FÁRMACOS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS 8. FÁRMACOS Y QUIRALIDAD 8.1. Quiralidad 8.2. Origen de la quiralidad en la naturaleza 8.3. Importancia de la quiralidad en terapéutica 8.4. Fármacos racémicos frente a fármacos enantioméricamente puros 8.5. Reglamentación actual de la utilización terapéutica de mezclas de isómeros 8.6. Métodos analíticos para la determinación del exceso enantiomérico 9. ESTRATEGIAS PARA LA OBTENCIÓN DE FÁRMACOS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS 9.1. Estrategias generales para la obtención de fármacos enantioméricamente puros 9.2. Procesos de resolución de mezclas de enantiómeros 9.2.1. Resolución por cristalización 9.2.2. Resolución cromatográfica 9.2.3. Resolución cinética 9.3. Síntesis estereoselectiva 9.3.1. Topismo y terminología 9.3.2. Técnicas utilizadas en síntesis asimétrica 10. SÍNTESIS A PARTIR DE LA RESERVA QUIRAL 8 10.1. Carbohidratos y sus derivados 10.2. Hidroxiácidos 10.3. Aminoácidos 10.4. Terpenos 10.5. Alcaloides 11. MÉTODOS CATALÍTICOS (I): EMPLEO DE ENZIMAS Y MICROORGANISMOS 11.1. Enzimas 11.2. Consideraciones generales sobre el uso de enzimas como catalizadores químicos 11.3. Reacciones catalizadas por enzimas hidrolíticos 11.4. Catálisis enzimática y resolución cinética 11.5. Reversibilidad, irreversibilidad y el “truco meso” 11.6. Hidrólisis de amidas 11.7. Óxido-reductasas 11.8. Formación de enlaces carbono-carbono 11.9. Fermentaciones 12. MÉTODOS CATALÍTICOS (II): EMPLEO DE METALES DE TRANSICIÓN 12.1. El ciclo catalítico 12.2. Inducción de quiralidad en los procesos catalíticos 12.3. Otros ejemplos de procesos catalíticos enantioselectivos 12.3.1. Reducción de cetonas 12.3.2. Hidroformilación y carbonilación enantioselectiva de olefinas terminales 12.3.3. Oxidaciones enantioselectivas 12.3.4. Ácidos de Lewis quirales 12.4. Otros procesos catalíticos enantioselectivos 12.4.1. Aminoácidos y polipéptidos como catalizadores quirales 12.4.2. Aminas enantioméricamente puras como catalizadores de transferencia de fase PARTE III SÍNTESIS DE FAMILIAS DE FÁRMACOS RELACIONADOS CON PRODUCTOS NATURALES 13. NUCLEÓSIDOS Y ANÁLOGOS 13.1. Modificaciones del azúcar 9 13.1.1. Síntesis de 2,3-didesoxinucleósidos 13.1.2. Síntesis de 2,3-didesoxinucleósidos funcionalizados en posición 3 13.1.3. Análogos heterocíclicos de nucleósidos 13.1.4. Análogos carbocíclicos de nucleósidos 13.2. Sistemas acíclicos 13.3. Modificación de la base nitrogenada 14. ESTEROIDES 14.1. Estructura y nomenclatura de los esteroides 14.2. Propiedades químicas de los esteroides 14.3. Síntesis parcial de esteroides 14.3.1. Síntesis a partir de la diosgenina 14.3.2. Síntesis parcial de esteroides a partir de otros precursores naturales 14.4. Transformaciones funcionales sobre el esqueleto de los esteroides 14.4.1. Introducción de sustituyentes en 17α 14.4.2. Reducción del anillo A de la estrona 14.4.3. Introducción de sustituyentes en posiciones 9α y/o 11β 14.4.4. Funcionalización de la posición 6 14.4.5. Funcionalización de la posición 16 14.4.6. Condensación con sistemas de ciclopropano 15. ANTIBIÓTICOS β-LACTÁMICOS 15.1. Reactividad y estabilidad química de las β-lactamas 15.2. Síntesis parcial de penicilinas y cefalosporinas 15.2.1. Síntesis parcial del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) 15.2.2. Síntesis parcial del ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) 15.2.3. Síntesis parcial del ácido 7-amino-3- desacetoxicefalosporánico (7- ADCA) 15.2.4. Modificación de la cadena lateral de amida en penicilinas y cefalosporinas 15.2.5. Modificación de la posición 3 de las cefalosporinas 15.2.6. Derivados de la 7α-metoxicefalosporina 15.3. Nuevos antibióticos β-lactámicos 16. PÉPTIDOS Y PEPTIDOMIMÉTICOS 16.1. Estrategias generales en la síntesis de péptidos 16.2. Grupos protectores 16.2.1. Protección del grupo amino 10
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