Interferone: Präklinische und klinische Befunde PDF
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N. Niederle P. von Wussow (Hrsg.) Interferone Praklinische und klinische Befunde Mit 78 Abbildungen und 44 Tabellen Springer-Verlag Berlin Heidelberg N ew York London Paris Tokyo Hong Kong Barcelona Prof. Or. Norbert Niederle Med. Klinik III - Onkologie und Hamatologie Stadtisches Krankenhaus Ohiinnberg 60 0-5090 Leverkusen Or. Peter von Wussow Abteilung Immunologie und Transfusionsmedizin Zentrum fUr Innere Medizin und Oermatologie Medizinische Hochschule Hannover Konstanty-Gutschow-Str. 8 0-3000 Hannover 61 ISBN-l3: 978-3-642-93384-4 CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek Interferone : praklinische und klinische Befunde 1 N. Niederle ; P. von Wussow (Hrsg.). - Berlin; Heidelberg; New York; London; Paris; Tokyo; Hong Kong: Springer, 1990 ISBN-13: 978-3-642-93384-4 e-IST3N-13: 978-3-642-93383-7 DOl: 10.1007/978-3-642-93383-7 NE: Niederle, Norbert [Hrsg.] Dieses Werk ist urheberrechtlich geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbesondere die der Ubersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Ent nahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfil mung oder der Vervielfliltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielniltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Wer kes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulassig. Sie ist grundsatzlich vergii tungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des U rheberrechtsgesetzes. © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1990 Softcover reprint of the hardcover 1s t edition 1990 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Marken schutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften. Produkthaftung: Fiir Angaben iiber Dosierungsanweisungen und Applika tionsformen kann vom Verlag keine Gewahr iibemommen werden. Derartige Angaben miissen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Li teraturstellen auf ihre Richtigkeit iiberpriift werden. Buchb. Verarbeitung: Schaffer, 6718 Griinstadt 2127/3140/543210 - Gedruckt aufsaurefreiem Papier Geleitwort Interferone - Vorreiter einer makromolekularen Pharmakotherapie JEAN LINDENMANN Die Triumphe der Pharmakologie in den letzten hundert Jahren beruhen auf dem Einsatz kleiner Molekiile. Friihe Versuehe, mit groBmolekularen Sub stanzen, z. B. mit Antikorpem oder Vakzinen, therapeutisehe Effekte zu erzie len, waren im allgemeinen trotz groBer in sie gesetzter Hoffnungen von Ent tausehungen gefolgt. So wissen wir heute noeh nieht, ob die Serumtherapie der Diphtherie viel, wenig oder gar niehts genutzt hat. Ebensowenig laBt sich naehtraglieh beurteilen, ob die unzahligen Versuehe mit Autovakzinen bei re zidivierendem Herpes labialis oder bei rheumatisehen Erkrankungen mehr als nur Plazebowirkungen entfalteten. Die Interferone haben eine neue Ara der makromolekularen Pharmakothe rapie eingeleitet, und wir sollten zu vermeiden suehen, daB in 50 Jahren un sere Naehfolger in ahnlieher UngewiBheit uber unsere Erfolge oder MiBer folge verharren wie wir gegenuber jenen frfiheren Unternehmungen. Das setzt eine auBerordentlieh kritisehe Haltung gegenuber voreiligen Sehlussen und einen dureh Nuehtemheit gedampften Enthusiasmus bei der Bewertung klini seher Resultate voraus. Einer prinzipiellen Sehwierigkeit beim Einsatz von Zytokinen sollten wir uns stets bewuBt bleiben: Attraktiv sind diese Substanzen ja deswegen, weil sie letztlieh korpereigene Bestandteile sind. Aber wie, wann und wo bildet sie unser Korper? In kleinsten Mengen, aber in hoher Konzentration dort, wo sie eine sinnvolle Wirkung entfalten konnen, synergistiseh versUirkt und gleieh zeitig in Sehranken gehalten dureh eine sorgfaltig orehestrierte Partitur. Dem gegenuber sind unsere bisherigen Applikationsarten doeh reeht plump. Die Ubersehwemmung eines ganzen Organismus mit vergleiehsweise riesigen Mengen eines einzelnen Zytokins, das am Ort der erwarteten Wirkung aber dennoeh vermutlieh in viel zu kleiner Konzentration erseheint, ist sieher yom Ideal weit entfemt. Wir haben noeh viel zu lemen. Wir mussen die Partitur der Zytokine ent ziffem, um die Hauptstimmen von Nebenstimmen unterseheiden zu konnen. VI Geleitwort Die Einsatze mussen praziser gezielt sein. Wir brauchen Indikatoren, die uns anzeigen, ob wir uberhaupt Wirkung erwarten durfen oder nicht. Eine Betrachtungsweise, die der klassischen Pharmakologie lange Zeit fremd war, die aber bei den Zytokinen, insbesondere den Interferonen eine groBe Rolle spielt, ist der Einbezug der genetischen Konstitution des Emp fangers. Es sind zwar heute Genotypen bekannt, die gewisse Arznei-Ober empfindlichkeiten, z. B. durch Fehlen abbauender Enzyme, erklaren lassen, doch sind das eher Ausnahmen. Bei den Interferonen, die aus sich selbst kaum etwas bewirken, auBer daB sie Gene des Empfangers zu aktivieren ver mogen, sind samtliche Effekte vom Genotyp des Empfangers abhangig, und da viele Gene involviert sind, ist die Wahrscheinlichkeit groB, in einem gege benen Krankengut unterschiedliche Reaktionsweisen anzutreffen. Die Natur ist aber vorausschauend genug, wirklich wichtige Funktionen mehrfach abzu sichern. Doch um diese Nebenwege zu einem gewiinschten Ziel beschreiten zu konnen, muB man sie vorher genauestens kennen. Der Klinischen Forschung bleiben also groBe und nicht leicht zu losende Aufgaben. Man denke etwa an die Kombination von auch nur zwei Zytoki nen: Will man drei Dosen (plus die Dosis null, das heiBt die beiden Mono therapien) vergleichen, braucht man dafUr allein schon 16 Gruppen von Pati enten, die in allen faBbaren Parametern ausgeglichen sein sollten. Bei nicht uberaus hiiufigen Krankheiten bringt das bereits unuberwindliche Probleme. In diesem Buch sind Ansatze zu einer rationalen Annaherung an die Frage der Indikation in eindrucklicher Weise versammelt. Sie werden zweifellos bei spielhaft fUr analoge Anlaufe mit andern Zytokinen und mit Kombinationen dieser hochaktiven Substanzen sein. Institut fUr Immunologie und Virologie der Universitat Zurich, Gloriastr. 30, CH-8028 Zurich Vorwort Interferone sind (Glyko-)Proteine mit pleiotropen biologischen Eigenschaf ten. Sie gehoren zu den schon physiologischerweise im Organismus vorkom mend en Interaktionsmolekiilen mit EinfluB auf Wachstum, Differenzierung und Funktion von Zellen, die an der Immunantwort, an Entziindungsreaktio nen und an der Blutbildung beteiligt sind. Wegen der daraus resultierenden antiviral en, antiproliferativen und immunregulatorischen Aktivitaten haben die Interferone im Laufe der letzten 10 Jahre kontinuierlich an klinischer Be deutung gewonnen. Die in dieser Zeit durchgefUhrten umfangreichen prakli nischen und klinischen Untersuchungen sind dabei erst durch die mittels gen technologischer Herstellungsverfahren in groBer Quantitat und hervorragen der Qualitat verfUgbaren Substanzmengen moglich geworden. Nach mehr als 10 Jahren intensiver Forschung scheint es angezeigt, die bisher mit natiirlichen und rekombinanten Interferonen erzielten Ergebnisse fUr den deutschsprachigen Raum moglichst umfassend darzustellen. In dem vorliegenden Buch wird iiber verschiedenste Aspekte des menschlichen Inter feronsystems in 23 Einzelbeitragen berichtet. Dabei werden in dem ersten, vorzugsweise praklinischen Fragen gewidmeten Teil, Entwicklung, Autbau und Systematik der Interferone sowie ihre Stellung innerhalb des Zytokin Netzwerkes besprochen. Weiterhin werden durch Interferone stimulierbare nukleare und zytoplasmatische Veranderungen beschrieben. Der zweite und groBere Teil beschaftigt sich mit der klinischen Anwendung von Interferonen. Bei den fUr eine Interferongabe in Frage kommenden Krankheitsbildern wer den die bisherigen Ergebnisse der Interferontherapie dargestellt und mit her kommlichen BehandlungsmaBnahmen verglichen. Zum AbschluB finden sich erste Ergebnisse und eventuell weiterfiihrende Aspekte verschiedener Kombi nationsmoglichkeiten von Interferonen mit anderen systemischen und loka len Behandlungsmoglichkeiten. Insgesamt konnen inzwischen, trotz des schon erheblichen Buchumfanges, langst nicht mehr aile erhobenen Daten aufgefiihrt werden. So wurde z. B. das groBe Gebiet der Interferon-Induzen ten gar nicht beriicksichtigt. Die Herstellung dieses Buches ware ohne Hilfe und Beratung nicht mog lich gewesen. Zunachst danken wir besonders herzlich den Autoren, ein schlieBlich dem Verfasser des Geleitwortes, die sich aile dieser zeitraubenden Belastung sofort bereitwilligst unterzogen haben. Fiir die redaktionelle Hilfe VIII Vorwort sind wir Herro Dr. J. Wieczorek, Frau Hanna Hensler-Fritton und Frau Doris M. Walker yom Springer-Verlag in Heidelberg, fur die finanzielle Unterstut zung der Firma Essex Pharma, Munchen, besonders dankbar. Nicht zuletzt danken wir Frau Rosemarie Prittwitz fUr ihre Hilfe bei der Zusammenstellung der Manuskripte. Essen, Juni 1990 NORBERT NIEDERLE·PETER VON Wussow I nhaltsverzeichnis v Geleitwort Vorwort .. VII Struktur und Wirkung von Interferonen 1 H.JACOBSEN Proteinchemie der Interferone 45 B.OTIO Die Stellung der Interferone in der Zytokinkaskade 53 F.HERRMANN Interferonrezeptoren: Charakterisierung und mogliche klinische Bedeutung ............................... 65 G. KUMMER, O. KLOKE und N. NIEDERLE Interferon-Antikorper - Phantasie oder Faktum? 79 P. VON Wussow und D.JAKSCHIES Interferone und Onkogene .... 92 B. SELIGER und K. PFIZENMAIER Praklinische Testung und Verlaufsparameter bei Interferon-Therapie 106 G. GASTL, D. GEISSLER, W. AULITZKY, E. GREITER, M. BERGER und CH.HuBER Akkumulation von Mx-mRNA als MaG fur die biologische Wirksamkeit von Interferon . . . . . . . . . . . . . . 122 J. FA-H, P. STAEHELI und O. HALLER Immunmodulation durch Interferone - Relevanz fUr die Klinik? 137 M.MICKSCHE X Inhaltsverzeichnis Zur Evaluierung der Interferone im Nacktmausmodell: M6glichkeiten und Ergebnisse .......... . 156 U. OTTO, S. CONRAD, H. BAISCH und G. KLOPPEL Non Hodgkin-Lymphome und Interferon-Therapie eingeschlossen Haarzell-Leukamie, ausgeschlossen Multiples Myelom . . . . . . . 167 H. W.Pralle Interferon in der Behandlung des multiplen Myeloms ......... 202 H.LuDWIG Zur Behandlung myeloproliferativer Syndrome mit Interferonen 215 N.NIEDERLE Interferontherapie bei ausgewahlten soliden Tumoren 234 P. VON WUSSOW Die topische Behandlung solider Tumoren mit Interferonen 269 B. J. SCHMITZ-DRAGER und R. ACKERMANN AIDS und Interferone 288 J.LOHMEYER Interferone bei chronis chen Virushepatitiden 303 G.HESS Interferon bei entzundlichen Erkrankungen des Nervensystems 321 H.W.PRANGE Interferone bei rheumatischen Erkrankungen - Pathogenetischer Faktor oder therapeutische Alternative? 336 T. STOLZENBURG und K. WILMS Interferone bei Erkrankungen der Haut und der angrenzenden Schleimhaute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 G.GROSS Interferon in der Augenheilkunde 395 R. SUNDMACHER Wechselwirkungen zwischen Interferonen und anderen Zytokinen 406 O.KLOKE und N.NIEDERLE Interferone und andere antitumorale Therapiemodalitaten 420 E. BONNEM und P. VON WUSSOW Sachverzeichnis 437 Mitarbeiterverzeichnis ACKERMANN, R, Prof. Dr., Urologische Klinik der Universitat Dusseldorf, MoorenstraBe 5, D-4000 Dusseldorf AULITZKY, W., Dr., III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung fUr Hamatologie, Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitat, LangenbeckstraBe 1, D-6500 Mainz BAISCH, H., Prof. Dr., Institut fUr Biophysik und Strahlenbiologie der Univer sitatsklinik Hamburg-Eppendorf, MartinistraBe 52, D-2000 Hamburg 20 BERGER, M., Dr., Universitatsklinik fUr Innere Medizin, A-6020 Innsbruck BONNEM, E., Dr., Oncology Clinical Research, 2000 Galloping Road, Kenilworth, NJ 07033, USA CONRAD,S., Dr., Urologische Universitatsklinik Hamburg-Eppendorf, MartinistraBe 52, D-2000 Hamburg 20 FAH,J., Dr., Institut fUr Immunologie und Virologie, Universitat Zurich, GloriastraBe 30, CH-8028 Zurich GASTL,G., Priv.-Doz. Dr., Universitatsklinik fUr Innere Medizin, A-6020 Innsbruck GEISSLER, D., Priv.-Doz. Dr., Universitatsklinik fUr Innere Medizin, A-6020 Innsbruck GREITER, E., Mag., Universitatsklinik fUr Innere Medizin, A-6020 Innsbruck GROSS,G., Prof. Dr., Hautklinik, Universitats-Krankenhaus Eppendorf, MartinistraBe 52, D-2000 Hamburg HALLER,O., Prof. Dr., Abteilung Virologie, Institut fUr Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universitat Freiburg, Hermann-Herder-StraBe 11, D-7800 Freiburg HERRMANN, F., Prof. Dr., Medizinische Universitatsklinik und Poliklinik, Abteilung Innere Medizin I - Hamatologie, Onkologie - Hugstetter StraBe 55, D-7800 Freiburg XII Mitarbeiterverzeichnis HESS, G., Prof. Or., I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Johannes-Gutenberg-Universitat Mainz, LangenbeckstraBe 1, 0-6500 Mainz HUBER, CH., Prof. Or., III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Abteilung fOr Hamatologie, Klinikum der Johannes-Gutenberg-Universitat, LangenbeckstraBe 1, 0-6500 Mainz JACOBSEN, H., Priv.-Ooz. Or., Oeutsches Krebsforschungszentrum, Institut fOr Virusforschungl ATV, 1m Neuenheimer Feld 506, 0-6900 Heidelberg JAKSCHIES,O., Abteilung Immunologie und Transfusionsmedizin, Medizinische Hochschule Hannover, Konstanty-Gutschow-StraBe 8, 0-3000 Hannover 61 KLOPPEL, G., Prof. Or., Academisch Ziekenhuis, Vrije Universiteit Brussel, Laarbeeklaan 101, B-I090 Brussel KLOKE,O., Or., Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), Universitatsklinikum Essen, HufelandstraBe 55, 0-4300 Essen 1 KUMMER, G., OipI. BioI. cando med., Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), Universitatsklinikum Essen, HufelandstraBe 55, 0-4300 Essen 1 LoHMEYER,J., Priv.-Ooz. Or., Medizinische Klinik der Justus-Liebig-Universitat, KlinikstraBe 36, 0-6300 GieBen LUDWIG,H., Prof. Or., II. Medizinische Universitats-Klinik, Gamisonsgasse 13, A-I090 Wien MICKSCHE, M., Prof. Or., Institut fOr angewandte und experimentelle Onkologie der Universitat Wien, Borschkegasse 8A, A-I090 Wien NIEDERLE, N., Prof. Or., Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung), Universitatsklinikum Essen, HufelandstraBe 55, 0-4300 Essen 1 Orro,B., Priv.-Ooz. Or., Fraunhofer-Institut fur Toxikologie und Aerosolforschung, Nikolai-Fuchs-StraBe 1,0-3000 Hannover 61 Orro, u., Prof. Or., Urologische Universitatsklinik Hamburg Eppendorf, MartinistraBe 52, 0-2000 Hamburg 2 PFIZENMAIER, K.., Prof. Or., Klinische Arbeitsgruppe, "Biologische Regulation der Wirt-Tumor-Interaktion" der MPG, GoBierstr. 10d, 0-3400 Gottingen PRALLE, H. W., Prof. Or., Zentrum fur Innere Medizin am Klinikum der JL-Universitat, KlinikstraBe 36, 0-6300 GieBen PRANGE,H. W., Prof. Or., Neurologische Klinik und Poliklinik, Georg-August-Universitat, Robert-Koch-StraBe 40,0-3400 Gottingen SCHMITZ-ORAGER,B.J., Priv.-Ooz. Or., Urologische Klinik der Universitat Ousseldorf, MoorenstraBe 5, 0-4000 Dusseldorf
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