Induction pattern of antimicrobial peptides genes in Drosophila

2007·0.45 MB·

by  Xiao-Juan, Deng

昆 虫 学 报 !"#$%&#’(’)’*+"$,+&+"$，!"#$%&’’(，)（’ *）：*’)+*,) -../’*)*01&21
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果蝇抗微生物肽基因的免疫诱导模式
邓小娟,，杨婉莹,，李怡峰&，王文献&，温硕洋&，夏庆友3，曹 阳,，!
（,K 华南农业大学动物科学学院蚕丝科学系，广州 ),’1*&；&K 华南农业大学资源环境学院昆虫学系，广州 ),’1*&；
3K 西南大学蚕学与生物技术学院，农业部蚕桑学重点实验室，重庆 *’’(,1）
摘要：果蝇作为一种模式昆虫，为研究昆虫和人类的先天免疫发挥了重要作用。目前对果蝇体内免疫诱导产生的
抗微生物肽多基因家族在分子进化、抗菌功能的分子特征和免疫诱导表达的信号传递机制等方面的研究进展，进
一步加深了人们对昆虫乃至其他动物和人类先天免疫模式的认识，为研究其他昆虫特别是作为主要农林害虫的鳞
翅目昆虫的先天免疫机制发挥了重要作用。本文集中对黑腹果蝇 -.’/’01+)$(2)$&’*$/#2.抗微生物肽及其免疫模式
的研究结果和最新进展进行了介绍，其中包括作者近几年的研究结果。
关键词：果蝇；抗微生物肽；多基因家族；免疫
中图分类号：L211 文献标识码：! 文章编号：’*)*01&2（1 &’’(）’*0’*’)0,,
!"#$%&’(" )*&&+," (- *"&’.’%,(/’*0 )+)&’#+1 2+"+1 ’" !"#$#%&’()
M6/N O$8F0PB8;,，Q!/N R8;0Q$;<,，S- Q$0T:;<&，R!/N R:;0O$8;&，R6/ .EBF0Q8;<&，O-! L$;<0
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4+5 6(,#1：-.’/’01+)$；8;D$7$A#FY$8% ":"D$9:@；7B%D$0<:;: G87$%H；$77B;$DH
昆虫具有极强的适应能力和防御能力，在地球 包围、吞噬及伴随的黑化反应（称之为细胞免疫），以
上广为分布。昆虫的幼虫能在腐烂潮湿的环境中生 及抗微生物肽（8;D$7$A#FY$8% ":"D$9:@，!Z^@）的合成
长，而成虫通常成为传播微生物（包括动植物病原微 和分泌（称之为体液免疫）（XEB@E 8;9 S:78$D#:，
生物）的载体，这主要是因为昆虫具有强大的先天免 &’’’）。
疫系统。昆虫的先天免疫，或称天然免疫，包括细胞 果蝇作为一种重要的模式生物，为研究昆虫和
免疫（A:%% $77B;$DH）和体液免疫（EB7F#8% $77B;$DH）。 人类的天然免疫起了重要作用。目前在黑腹果蝇
当外来物突破昆虫第一道由外表皮组成的物理防线 -.’/’01+)$(2)$&’*$/#2. 体内已发现了 !DD8A$;（樗蚕
后，就可激活体内产生一系列的应答，包括血细胞的 素）、4:A#F"$（; 天蚕素）、M:G:;@$（; 防御素）、M#F@F7HA$;
基金项目：国家重点基础研究发展计划“2(3”项目（&’’)45,&,’’’）；国家自然科学基金项目（3’3(’(,1）；广东省自然科学基金项目（’,’&2*，
’3&&)1，’*’&’))3）；广东省科学技术计划重点项目（&’’34,’*’*&）
作者简介：邓小娟，女，,2(3年生，浙江人，硕士，讲师，研究方向为昆虫分子生物学，6078$%：9:;<=>?@A8BC:9BCA;
!通讯作者 !BDEF#GF#AF##:@"F;9:;A:，6078$%：A8FH8;<?@A8BC:9BCA;
收稿日期I:A:$J:9：&’’10’20,&；接受日期!AA:"D:9：&’’10,&0,1
E9V 昆虫学报 71"#:-"’,’$’.+1#>+-+1# F9卷
（果蝇抗真菌肽）、!"#$"%&’（果蝇肽）、!&()*#&%&’（双翅 此对目前已在果蝇中（包括黑腹果蝇）发现的各种抗
肽）和 +*)%,’&-".&’（碧蝽金属肽）（/*01&)#* !" #$2， 真菌肽（1’)&7D’L1? (*()&<*）的分子进化进行了综述。
3445；6"7701’’，899:）及在雄性果蝇的射精囊中特 图3为黑腹果蝇@种抗微生物肽基因在基因组
异表达的 ;’<#"(&’（=101-">?&$ !" #$2，3443；!1)* !" 中的定位分布。由图3可以看出 ;’<#"(&’、!*7*’$&’、
#$2，8998）共@ 种抗微生物肽。不同种类的抗微生 !"#$"%&’和 +*)%,’&-".&’ 在基因组中只有单一的基
物肽，分子结构不同，抗菌谱和抗菌机制也不同。 因拷贝，而 !#"$"0A%&’、;))1%&’、I*%#"(&’ 和 !&()*#&%&’
!#"$"0A%&’只对丝状真菌有作用（B*,?C1D0 !" #$2， 则分别存在多个在氨基酸序列上具有较高同源性和
344E），+*)%,’&-".&’ 对 细 菌 和 真 菌 都 有 抗 性 相同保守位点的同系物（&$"7"#0$）基因（表3）。编码
（/*>1$,&’1 !" #$2， 344F），;))1%&’、!"#$"%&’ 和 这些同系物的基因家族被称之为“多基因家族”
!&()*#&%&’主要对革兰氏阴性菌起作用（GD?*) !" #$2， （0D?)&NL*’* 710&?A）（I?1#- 1’< O1’L，3445；!1)* !"
344F），而 !*7*’$&’ 主要对革兰氏阳性菌起作用 #$2，344@；P10"$NQ’$&’$ 1’< ;LD1<*，344@；RD*$1<1
（!&01#%H !" #$2，344E）；I*%#"(&’主要对革兰氏阴性 !" #$2，899F）。在黑腹果蝇基因组中，;))1%&’ 和
菌起作用（JA?$)*’ !" #$2，3449），对革兰氏阳性菌和 I*%#"(&’多基因家族分别有E个成员，!&()*#&%&’为 8
真菌也有活性（K-*’L#*’ 1’< 6D?)01#-，3444）；与 个，对它们的序列特征和进化分析已有较多的研究
I*%#"(&’有共同起源的 ;’<#"(&’则通过交配诱导后 （I?1#- 1’< O1’L，3445；!1)* !" #$2，344@；P10"$N
表达，能抑制精液中特殊的微生物（=101-">?&$ !" Q’$&’$ 1’< ;LD1<*，344@；!D$,1A !" #$2，8999；
#$2，3443；!1)* !" #$2，8998）。不同种类的抗微生 6*<*’L#*’ !" #$2，8999；/1SS1#" 1’< I?1#-，8993；
物肽组成了一个严密的防御网络，以抵御不同发育 RD*$1<1 !" #$2，899F）。但是对 !#"$"0A%&’5 个同系
阶段的各种不同微生物的侵染。 物的多基因家族成员（;<10$ !" #$2，8999；J,D$, 1’<
近39年来，关于昆虫抗微生物肽抗菌活性的分 /*01&)#*2，8999），直到899F年 M&LL&’$ 和 J&0才报道
子结构特征，特别是免疫诱导表达的信号传递模式， 了对包括黑腹果蝇在内的和在 %2 0#356#、%2
取得了许多重要进展，这些进展主要是基于对果蝇 (+,5$#-(、%2 #-#-#((#! 等其他几种果蝇中发现的
抗微生物肽的研究结果。本文综述介绍黑腹果蝇抗 !#"$"0A%&’基因的分子突变分析和进化树的构建
微生物肽同系物基因的定位分布、分子进化、抗菌功 （M&LL&’$ 1’< J&0，899F）。
能的分子特征和免疫诱导表达的信号传导模式等方 对黑腹果蝇 !#"$"0A%&’（!#$）同系物多基因家
面的研究进展。 族成员的称谓，目前有 8 套暂时性的命名。
B*,?C1D0等（344E）最先鉴定到 !#"$"0A%&’ 时，将其
! 基因定位与分子进化 基因命名为 /&（( %&(）。此后 I1" 等（899:1，899:C，
899:%，899:<，899:*，899:7）根据已在 %2 "&+#5&#&+#
;<10$等（8999）完成了对黑腹果蝇基因组的全 鉴定到%&’(’,01+-N$+3! 7T8 基因（!1&C" !" #$2，8993）
测序后，对在黑腹果蝇中已发现的 @ 类抗微生物肽 的情况，将 ;<10$ 等（8999）在 U*’G1’- 上登录的另
基因 /&’(’,01+-、#""#1+-、1!1&’)+-、/+)"!&+1+-、/!2!-(+-、 外V个 /&( 的同系物分别命名为%&(N$9（;W88F943）、
/’&(’1+-、,!"1*-+3’4+- 和#-/&’)+- 在基因组中进行定 %&(N$%（;W:F3:45）、%&(N$:（ ;W:F3:4@）、%&(N$;
位和进化分析成为可能。M&LL&’$ 和 J&0（899F）基于 （ ;W:F3:44 ）、 %&(N$< （ ;W:F3E99 ） 和 %&(N$=
图3 黑腹果蝇抗微生物肽基因在染色体上的定位分布
B&L2 3 +1("7),*L*’*$7"#1’)&0&%#"C&1?(*()&<*$"’),*%,#"0"$"0*$&’ %&’(’)*+$#,!$#-’.#("!&
&期 邓小娟等：果蝇抗微生物肽基因的免疫诱导模式 &’H
（!"#$%&’(），它们分别相当于稍早时在 )*+,-+. 上 按 7-8 等（(’’#-，(’’#9，(’’#:，(’’#4，(’’#*，
登录命名的 !"#%，!"#(，!"##，!"#&，!"#$和 !"#/ (’’#;）的命名确认为 !"$<%&、!"$<%!、!"$<%’、!"$<%(、
（01221+3 -+4 516，(’’$）。"-+2等（(’’/）在研究这些 !"$<%) 和!"$<%*。
同系物的功能分化时，再一次把这几个同系物基因
表! 在黑腹果蝇中已发现的抗微生物肽种类及存在的同系物基因
"#$%&! ’()*+*,-.$*#%/&/)*0&1#(0)2&*-*1.3.-+4&(&1*( !"#$#%&’()*+(),#-)$.+"
所在染色体臂：
抗微生物肽家族 )*+,-+.登录号 产物编号 氨基酸个数
同系物基因 细胞学定位
!+=161:>891-? )*+,-+. 784*8;@>8=*1+ FD69*>8;
B38;8>62*+*3 7E>868386*->6：
@*@=14*3;-61?A -::*3318++8C @>84D:= -61+8-:14
:A=8?821:-?@831=18+
!==-:1+3 +,,- FG’HI’(% 7)%’%&/ (J：$%7% ((%
+,,. FG’HI’(( 7)%K#H( (J：$%7% ((K
+,,& FG’HI’’$ 7)&H&’ (J：$’!# (((
+,,! FG’HI//H 7)H/(I #J：I’,/ %K%
7*:>8@1+3 /0/-1 FG’HIK&I 7)%#/$ #J：IIL( /#
/0/-2 FG’HIK$’ 7)%#/H #J：IIL( /#
/0/. FG’HIK$% 7)%KHK #J：IIL( /#
/0/& FG’HIK$( 7)%#H# #J：IIL( /#
M*;*+31+3 304 FG’HKI&K 7)%#K$ (J：&/MI I(
M>838:1+3 3"# FG’HI’(’ 7)%’K%/ (J：$%7% %I
M>8386A:1+3 !"$<%! !"#$%#IH 7)#((HI #N：/#M% H’
!"$<%’ !"#$%#IK 7)#((K# #N：/#M% H%
!"$<%( !"#$%#II 7)#((K( #N：/#M% H%
!"$<%) !"#$%&’’ 7)%’K%( #N：/#M% /I
!"$<%& !"(($’I% 7)#((H& #N：/#M% /I
!"$<%* !"#$%&’( 7)#((/K #N：/#M%<M( H(
3"$（!"$） FG’HI%HH 7)%’K%’ #N：/#M( H’
M1@=*>1:1+3 35（, -） FG’$H&/’ 7)%(H/# (J：$$OK %’/
35,. FG’HI’/# 7)%’HI& (J：$$OK %(’
G*=:E+1.8P1+3 6,7 FG’HI’(K 7)K%H$ (J：$(!% (/
!+4>8@1+3 +85 FG’HIK&K 7)%#/% (J：IIL( $H
果蝇的同一种抗微生物肽在基因组中存在多个 同一家族的同系物基因成员成簇集中分布，如
同系物基因成员的现象，在其他昆虫中也普遍存在 M>8386A:1+的H个同系物基因集中位于#N染色体臂
（肖业臣等，(’’&），它们往往以基因簇的方式集中 的 /#M%</#M(区，其他几个抗菌肽家族成员则成簇
分布在基因组中的一至几个位置上，显示它们来源 分布在(J、#J染色体臂的特定位置，提示它们可能
于一种动态中的稳定（4A+-61:-? 3=*-4A<3=-=*）进化方 是相邻位点发生基因重复的结果。这些重复基因处
式。在这种进化模式中，新的同系物基因不断地由 于同一遗传调控区域中，由于突变使其功能区域中
基因重复而产生，另外一些基因则可能通过突变而 的某些氨基酸残基改变，进而导致它们既具有相似
丢 失（Q*4*+2>*+ 0, +%C， (’’’）。对 由 复 制 的抗菌功能，但抗菌谱却发生了变化。我们的研究
（4D@?1:-=18+）而来的基因的命运，NA+:E 和 78+*>A 发现，黑腹果蝇 M>8386A:1+ 家族的 H 个同系物基因
（(’’’）作了 # 种假设：无功能化、新功能的获得和 具有抗真菌谱的差异（"-+2 0, +%C，(’’/），便可以由
功能减弱化。然而，对这#种假设，目前还存在着争 此得到部分的解释。远距离分布的不同抗微生物肽
议。随着越来越多的实验对功能的验证（"-+2 0, 基因家族则可能是由相同的古老基因发生不等交
+%C，(’’/），NA+:E 和 78+*>A（(’’’）对由复制而来的 换，分开到相距甚远的遗传调控区域中，在选择压力
基因命运的假设可望得到进一步的补充和完善。 下分歧进化为具有不同抗菌功能的基因家族。
从图%也可以清楚地看出，黑腹果蝇的抗微生 上述观点是否可以在这些抗微生物肽家族之间
物肽基因在基因组中的定位分布也有这一特征，即 的分子进化关系中找到某些依据呢？我们采用
;>2 昆虫学报 /0.)1,.#*#(#-’0)2’,’0) H>卷
!"#$%软件，用邻位相连法（&"’#()*+,-*’.’.# /"0(*1， 4$0"等（3>>3）曾将<.1+*=’.归于9"8+*=’.家族中，我
&-法）绘制了黑腹果蝇2种抗微生物肽家族成员的 们的分析结果再次印证了他们的观点。%4’=0"+’8’.
系统树（图 3）。从图 3 可以看出：!在该树中， 和<00$8’.聚在一起，它们属于富含 ?@7，在功能上具
4"5".6’. 与 4+*6*/78’. 聚 在 一 起，4+*6*/78’. 与 有相似的抗菌活性，主要对增殖期的革兰氏阴性菌
4"5".6’.的分子组成极为相似，富含 976，具有相似 起作用。通过以上的分析，我们可以看出，抗微生物
的三维分子结构，即由 976形成的%:;对二硫键稳 肽的分子特征、起源及其功能之间存在着一定的联
定它们的",螺旋和#,折叠。$<.1+*=’. 和 9"8+*=’. 系。具有相似分子特征并在树中聚在一起的抗菌肽
不仅在基因组中的位置最近，而且结构与功能也相 可能具有相同的起源，而它们的分子分化以及功能
似，在此分子进化分析的系统树上也最为接近。 的分化也是昆虫强大的先天免疫系统的基础。
图3 由氨基酸序列推导的黑腹果蝇抗微生物肽的&-系统进化树
A’#B 3 C("=(7@*#"."0’80+"")$6"1*.0("$/’.*$8’16"DE".8"6*5$.0’/’8+*)’$@
="=0’1"6’. !"#$#%&’()*+(),#-)$.+" )7&"’#()*+,-*’.’.#/"0(*1
括号内编码为抗微生物肽基因的?".F$.G登录号（C("8*1"6’.)+$8G"06$+"?".F$.G$88"66’*..E/)"+6*5$.0’/’8+*)’$@#"."6）B
的分子结构与功能的关系以及它们的抗菌机理，一
! 抗菌功能的分子特征 直是人们关注的问题，有关这方面的认识，有些是来
源于对在其他昆虫中发现的同类抗微生物肽的研究
如前所述，目前在黑腹果蝇体内发现的抗微生 结果。
物肽种类有2 种，这些抗微生物肽同系物家族成员 !"# $%&’&()*+,
4期 邓小娟等：果蝇抗微生物肽基因的免疫诱导模式 493
!"#$#%&’(（) !"$）是第 * 个被鉴定发现的昆虫抗 在发现 %&) 基因时鉴定了它的抗真菌功能外，一直
真菌肽，只对丝状真菌有强抗性，对细菌和酵母不敏 未见关于果蝇!"$家族其他同系物成员抗真菌功能
感（+,-./01% !" #$2，*334）。除在黑腹果蝇基因组中 鉴定的实验报道。N0)<等（899:）鉴定了黑腹果蝇的
首先发现了 5 个 !"$ 同系物家族成员和在 %2 %&) 及其:个同系物基因克隆表达产物的抗真菌活
"&’#(&#&’# 鉴定到 %&)6$’*! +7, 基因（!0(/# !" #$2， 性，结果发现 !"$对供试的长柄链格孢菌 +$"!&0#&’#
899*）外，近几年还在其他果蝇中发现了数目不等 $102’3!等5 种植物病原真菌都有抑杀作用，!"$6.C
的!"$同系物家族成员，例如 %2 -#*(.# 有:个、%2 和 !"$6.! 的抗菌谱较宽，!"$6.O、!"$6.P 和 !"$6.+ 的
)’/($#0) 有 5 个、%2 #0#0#))#! 有 4 个（;(<<()$ 0)= 抗菌谱依次变窄，!"$6.D则对供试的几种真菌均没有
>(%，899?）。到目前为止，尚未见到果蝇属之外的 活性。与!"$分子对照，分析它们的变异位点，发现
昆虫存在!"#$#%&’()的报道。 在活性减弱的 !"$6.O、!"$6.P、!"$6.+和 !"$6.D分子的
在黑腹果蝇中，!"$家族的5个同系物基因均无 6折叠中存在变异位点，而在抗性谱较广的 !"$6.C
"
内含子，编码的前肽为 :3@58 个氨基酸，成熟肽为 和!"$6.!的 6折叠中则没有变异位点，暗示在 6折
" "
44或 4: 个氨基酸，它们之间的相似性变幅较大 叠中的变异位点更大程度地影响着抗菌功能。另
（:?A @35A），但具有一些完全相同的氨基酸保守 外，在!"$6.D!6螺旋外的第83位和E9位之间插入了
位点和 B 个 C&$ 残基位点。在其他果蝇中发现的 Q"< 和R0. 8个变异位点，也对功能的变化有着较大
!"$族的各同系物成熟肽之间，分子内的4对二硫键 的影响。由这些变异位点与其抗性差异的内在关
桥的连接位置也相当保守。在黑腹果蝇的 5 个 !"$ 系，可能暗示了"6折叠内的氨基酸和!6螺旋以外的
同系物分子之间，除!"$6.D外，其他 :个分子内二硫 其他氨基酸对它们的抗菌差异至关重要（N0)< !"
键的连接位置均与 !"$ 相同，为 C&$86C&$44、C&$**6 #$2，899:），提示在果蝇 !"$ 同系物家族的不同成员
C&$EE、C&$*36C&$E3和C&$8E6C&$4（* F(’-01G !" #$2，*33:）。 之间，抗性差异可能与它们的核心 CH!"基序无关。
在!"$分子中，由这B个C&$形成的4对二硫桥使分 关于 !"$ 的杀菌机理，研究报道的还不多。
子折叠形成 CH!"基序（’&$G,(), $G0/(.(I,= 0.J-0 /,G0 +,-./01%等（*334）发现 !"$在高浓度下可抑制孢子
%#G(K）结构，即由*个!6螺旋和E股缠绕扭曲的"6折 的萌发，低浓度可抑制菌丝的生长，对灰葡萄胞菌
叠组成的 !"""三维排列（!""" G-",,6=(%,)$(#)0. ,1"&-"’) 4’0!&!# 的作用导致部分菌丝裂解、菌丝胞质
0""0)<,%,)G）（L0)=#) !" #$2，*335）。这与昆虫防御 外流。作者等也观察到用!"$ 处理的真菌孢子外层
素!,K,)$()的!""三维排列相比，!"$多了 * 对连接 和两端出现损伤，孢子内容物外泄，菌丝分枝体出现
第*个 C&$ 和 C 端 C&$ 的二硫键（C&$86C&$44），即多 缢缩甚至断裂，表面布满瘤状沉淀物，其作用机制是
了一股 6折叠结构（M1.,G !" #$2，*333）。因此!"$的 否与C,’"#J()作用于细胞膜而导致膜穿孔的机理类
"
分子结构非常紧凑，这可能是 !"$ 抗蛋白酶的原因 似，还有待于进一步研究（未发表资料）。
之一（L0)=#) !" #$2，*335）。 !"! #$$%&’(
脊椎动物的 !,K,)$()$ 抗真菌肽也有这种!""" QGG0’()最早在惜古比天蚕蛾 5-#$1361&# 4!4&13’#
三维排列，由动物表皮皮腺可以分泌约*9@89 种不 的免疫血淋巴中发现（S1.G%0"T !" #$2，*3BE；M#%0)
同的抗真菌肽分子，这些抗真菌肽分子在分子大小、 !" #$2，*3B?）。在黑腹果蝇的基因组中，QGG0’()家族
序列组成和抗菌特性等方面有所不同，显示出一个 具有 4 个同系物成员：QGG0’() Q，M，C 和 !（表 *）。
热点突变的快速适应性进化，这种进化来源于多样 各同系物基因中分别含 * @ 8 个内含子，QGG0’() Q，
化的选择压力（!1=0 !" #$2，8998）。这种以!"""三 M，C定位于8U染色体臂，QGG0’() !位于 EU染色体
维排列为核心基序的抗微生物肽，在一种连续变化 臂。它们编码的成熟肽分子量相对较大，由 *39 个
的正向选择压力下发生分歧进化（F#""($#) !" #$2， 氨基酸组成，无 C&$而富含 O.&，属于一类富含甘氨
899E；H,%J., !" #$2，899E；L&)) !" #$2，8994），即变 酸的多肽（O.&6"(’- J,JG(=,）。QGG0’() Q 和 M 的氨基
化着的病原环境压力可能导致古老的抗微生物肽向 酸序列一致性高达35A，与 C比较有59A的氨基酸
着抗真菌肽功能发生多样化的进化（;(<<()$0)=>(%， 一致，而与QGG0’() !的氨基酸序列差异较大（!1$-0&
899?）。 !" #$2，8999；S,=,)<",) !" #$2，8999；L0II0"# 0)=
在黑腹果蝇以及在其他果蝇发现的数目不等的 C.0"T，899*）。
!"$家族同系物基因成员中，除了+,-./01%等（*334） QGG0’()形成无规卷曲的结构，这种松散的结构
1-: 昆虫学报 1&"#4-")+)$)5,&#6,-,&# Q:卷
允许!""#$%&中的氨基酸进行不严格的替换。!""#$%& 用，而是与破坏靶细胞的代谢过程有关。
主要抗革兰氏阴性菌，其抗菌机制是通过抑制大肠 !"/ -%0%+1*+
杆菌细胞外膜蛋白的合成，从而阻碍细胞分裂而导 昆虫3/S/&*%&是一类分子量为 1T9 23的阳离
致细胞死亡（’#()**+& !" #$,，-..-）。 子多肽，分子内部由 9 个 ’=*形成 6 个二硫键，6 个
!"# $%&’()*+ 二硫键的连接位置分别为 ’=*-D’=*1、’=*4D’=*Q 和
’/$(+0%&为一类分子量约 1 23的碱性小肽，热 ’=*6D’=*9，形成了由-个"D螺旋和4个#D折叠的"##
稳定性好，抗菌谱广。在黑腹果蝇的基因组中， 三维排列。在黑腹果蝇基因组中只有 - 条 3/S/&*%&
’/$(+0%&家族有1个同系物成员：’/$!-、!4、5和 ’ 的基因序列，位于47染色体臂的 193.区。编码的
（表-），均位于67染色体臂..84区，基因中有-个 产物全长.4个氨基酸，成熟肽为1:个氨基酸，富含
内含子。编码的前肽为 96 个氨基酸，成熟肽 1: 个 精氨酸而带正电荷（3%C#($U !" #$,，-..1）。
氨基酸，’/$!-与!4的氨基酸完全一致，’/$5、’与 3/S/&*%&可形成两亲性的"D螺旋和#D折叠片的
’/$!-;!4的相似性也非常高（<=)*"/& !" #$,，-..:）。 混合二级结构，3/S/&*%& 的这种双亲"D螺旋构象与
在黑腹果蝇基因组中，除上述 1 个有功能活性的 ’/$(+0%&相似并且也带正电荷。因此认为 3/S/&*%&
’/$(+0%& 同系物基因外，还发现了 4 个假基因 作用机理与 ’/$(+0%&类似，作用于细菌的细胞膜，导
（0*/>?+@/&/*）%!&!- 和 %!&!4，它们分别位于 致细胞质膜的渗透障碍，胞内 <V 外泄，细胞内膜去
’/$!- 与 ’/$!4、’/$!4 与 ’/$5 之间（<=)*"/& !" 极化，细胞质的 !WI减少，最终抑制呼吸（’+$%#&$%*J
#$,，-..:；’)#(2 #&? A#&@，-..B；7#C+*DE&*%&* #&? !"#$,，-..6）。作用过程大致如下：首先，3/S/&*%&
!@>#?/，-..F）。 中带正电荷的!(@残基与靶细胞表面带负电的基团
果蝇 ’/$(+0%&与惜古比天蚕 ’/$(+0%&为同一抗 发生静电作用，几个二聚体或单体 3/S/&*%& 形成一
微生物肽家族，具有相同的二级结构，’/$(+0%&分子 个直径约为 4QX 的跨膜孔洞，造成跨膜电位而将
在有机溶液中折叠形成4个"D螺旋，GD端两亲性螺 3/S/&*%& 的疏水部分拉到细胞膜内（Y/)*"/? #&?
旋，’D端疏水性螺旋，之间有一个!)#DH)=DI(+的铰链 E>/))/""/，-..Q；AJ%"/ !" #$,，-..Q）。尽管杀菌机理
结构，即：螺旋D铰链D螺旋（J/)%KDL/&?DJ/)%K）的结构。 与’/$(+0%&类似，但 3/S/&*%&的抗菌活性与 ’/$(+0%&
两亲性的结构允许 ’/$(+0%&分子结合到原核细胞的 有很大的不同，3/S/&*%& 主要对革兰氏阳性菌起作
细胞膜中（3>(/)) !" #$,，-..4），导致细胞膜上孔洞 用，只有少数昆虫的 3/S/&*%& 对革兰氏阴性菌和真
的形成，胞内阳离子外泄，最终细胞裂解死亡。以前 菌也有作用（P/"(> !" #$,，-..F），而 ’/$(+0%&对革兰
报道 ’/$(+0%&对革兰氏阴性菌、阳性菌有广谱的抗 氏阴性菌的抗性比革兰氏阳性菌强，有些 ’/$(+0%&
性，近几年的研究表明它们对真菌也有抗性（M>$$# 对真菌也有作用。
#&? 5)#&?，-..B ；’#N#))#(O& !" #$,，-..F），其中包括 !"2 -’(1(&*+
对果蝇 ’/$(+0%& 抗真菌活性的研究报道（82/&@(/& 3(+*+$%&是在黑腹果蝇中发现的一类富含 I(+
#&? P>)"C#(2，-...）。 的多肽。在黑腹果蝇基因组中只有 -条 /*)3)&,- 序
!", -*).%’*&*+ 列，无内含子（’J#()/" !" #$,，-..9），定位于 47染色
3%0"/(%$%&最早从新陆原绿蝇 ’()*+,# "!**#-).#! 体臂的Q-’-区（47：-:49:FQ6Z,-:49-:11）。3(+*+$%&
分离，为一类糖基化的多肽。黑腹果蝇的基因组中 成熟肽分子量小，只有-.个氨基酸，其氨基酸序列
存在3%0"/(%$%&的4个同系物基因：/0（" 1）和 /0"2， 为H<I7I[YI7IWYPI7I\7]，具有重复的 I7I 三肽
位于47染色体臂QQRF区，/0（" 1）基因内部没有内 片段，其中 W-（- WJ(--）易发生糖基化的翻译后修饰。
含子，编码 -:9 个氨基酸的多肽；/0"2 有 - 个内含 在果蝇的免疫血淋巴中存在 W--不同糖基化修饰的
子，编码-4:个氨基酸的多肽。3%0/"/(%$%&具有富含 3(+*+$%&，没有发现非糖基化的 3(+*+$%&。糖基化修
I(+的G端、富含 H)=的 ’端，有 4个糖基化的位点 饰对完全的生物活性是必需的，人工合成的非糖基
（5>)/" !" #$,，-..Q）。 化的3(+*+$%&保留部分活性（5>)/" !" #$,，-..6），但
3%0"/(%$%&只对细菌有抗性，目前对其抗菌机制 糖基化修饰对生物活性的影响机制还不清楚。研究
尚不清楚。有实验证据揭示 3%0"/(%$%& 可打破细菌 表明糖基化和非糖基化的 3(+*+$%&在水溶液中均呈
细胞膜的完整性（A%&#&* !" #$,，-...）。E"N+（* 4::4） 无规卷曲构象，加入 Q^三氟乙醇（一种膜模拟溶
认为3%0"/(%$%&不是通过形成膜孔洞的机制发挥作 剂）后产生一团团折叠的构象，主要呈转角形式
H期 邓小娟等：果蝇抗微生物肽基因的免疫诱导模式 H’’
（!"#$% !" #$&，’(()）。比较糖基化和非糖基化的
*+,-,./0 的 结 构，发 现 它 们 存 在 细 微 的 差 异 4 果蝇抗微生物肽基因的表达调控
（1.120"- !" #$&，’(((），糖基化导致肽骨架变直，然
而通常认为糖基化是一种转角诱导剂（3%4,-， A$M2/%+$ 等（’((E）的研究发现，真菌可优先诱导
5665）。 黑腹果蝇体内 *+,-,MP./0 抗真菌肽基因的表达，革
*+,-,./0主要抗革兰氏阴性菌，对部分革兰氏阳 兰氏阴性菌则可优先诱导抗细菌肽基因的表达。近
性菌也有作用（!"#$% !" #$&，’((7）。*+,-,./0杀菌作 几年的研究发现，不同微生物感染后，昆虫抗微生物
用与8$.+,9/0和*$:$0-/0的快速作用方式不同，需要 肽基因的表达主要是 受 S,## 和 TMK（/MM"0$
处理几个小时后产生作用，*+,-,./0进入细胞，抑制 K$:/./$0.P）两种信号传导途径的调控。在信号传导
途径中，通过特定的转录因子与顺式调控元件的结
分子伴侣 *02; 的功能，达到杀菌的效果。*<对映
合，激活下游抗微生物肽基因的表达。
体完全没有活性，说明肽与靶细胞间的反应机制包
含立体特异性的识别作用（3%4,-，5666，5665），但还 4"5 顺式调控元件
没有找到相应的受体。 通过对黑腹果蝇、家蚕 -+%./0 %+1) 和惜古比天
蚕蛾等昆虫的研究发现，不同昆虫抗微生物肽的转
!"# $%&’()*+,-*)
1$%.=0/>,?/0是在果蝇中发现的另一类富含 @+, 录调控序列相似，主要的顺式调控元件有 QU<#!样
元件、RDSD 基序等，它们存在于编码序列的BV非翻
的抗菌肽，对真菌和革兰氏阳性菌有活性（A$42-=/02
译区。此外，还发现与核免疫调控密切相关的 TA<)
!" #$&，’((B），但对其抗菌机制未见报道。在果蝇基
作用元件（TA<)CN）、干扰素共同应答元件（/0%$+:$+,0
因组中只有’条 %!"&’()*+,)( 基因序列，位于 5C染
.,0-$0-"- +$-9,0-$ $#$M$0%，T8CN）等参与了昆虫抗微
色体臂的 B5D’ 区，在基因组上的定位是 5C：
生物肽基因的表达调控。
’6(57E7(F&’6(57G(H。%!"&’()*+,)( 编码的成熟肽为
L"0等（’((’）首先对所有已知序列的天蚕抗菌
5)个氨基酸，@+,的含量占 5EI（EJ5)），具有强碱性
肽基因序列的上游区域进行了分析，发现除8$.+,9/0
和亲水性。
*外，其他基因都含有一段与哺乳动物转录因子
!". /)01,2*)
QU<#!结合序列（RRRCQQWW88）高度同源的序列，
D0K+,9/0是在成熟雄性果蝇的射精囊中特异表
称之为QU<#!样元件。后来在果蝇、家蚕等昆虫的
达的抗菌肽，猜测它的功能是防止精液中细菌的滋
抗微 生 物 肽 基 因 的 上 游 找 到 了 这 类 序 列
生（L2M2>,4#/- !" #$&，’((’）。在果蝇基因组中只有
（RRRCDWWWWW），它们的位置通常靠近 SDSD框，距
’个拷贝，位于 7C 染色体臂的 ((N5 区，与 8$.+,9/0
转录起始位点数十至数百个核苷酸（屠益增等，
同系物相邻分布在 H >O 范围内（;P#-%$0 !" #$&，
’((E）。RDSD基序也参与了抗微生物肽基因的表达
’((6）。D0K+,9/0 编码 BE 个氨基酸，其二级结构与
调控，实验表明 RDSD 元件直接参与了果蝇体内
8$.+,9/0相似，Q端带正电荷，形成两亲性的!<螺旋， 2!&1+3)( 4’ 的表达，并且一个完整的 RDSD 位点对
因此猜测 D0K+,9/0 也是采用膜渗透的作用机制。 2!&1+3)( 4’ 的激活是必需的（;2K2#2P/# !" #$&，
D0K+,9/0与 8$.+,9/0最为相近，可能是 8$.+,9/0进化 ’((E）。
而来的（*2%$ !" #$&，’((G）。 4"! 转录因子
!"3 果蝇抗微生物肽的分类 既然果蝇等昆虫抗微生物肽的基因中存在 QU<
目前在昆虫中发现的抗微生物肽种类繁多，命
#!样顺式作用元件，就应该存在相应的反式作用因
名和归类也比较混乱（肖业臣等，566H），我们认为 子（转录因子）。第一个纯化的反式作用因子是天蚕
!"#$%等（’(((）的分类比较合理。按照 !"#$%的分类 免疫应答因子 8TU（8$.+,9/2 /MM"0,+$-9,0-/4$ :2.%,+）
方法，黑腹果蝇的抗微生物肽可归到下述 7 类中： （L"0 20K U2P$，’((5），在果蝇中发现的转录因子主
一是含 8P- 的环肽，分子内由二硫键形成的发夹<" 要是C$#蛋白家族，C$#蛋白与哺乳动物中的转录激
片或!螺旋<"<折叠的混合结构，如 *+,-,MP./0、 活因子QU<#!类似（;="-= !" #$&，566’）。目前已发
*$:$0-/0；二是形成两亲性!<螺旋的线性多肽，如 现的 C$# 蛋白主要有 *,+-2#、*/:、*,+-2# ! 和 C$#/-=
8$.+,9/0和D0K+,9/0；三是富含 @+,和 R#P的多肽，如 等。
D%%2./0、*/9%$+/./0、1$%=0/>,?/0和*+,-,./0。 最早确定的昆虫C$# 家族成员是果蝇的背侧蛋
<-: 昆虫学报 01"#2."+-+$+/)1#3).)1# T;卷
白!"#$%&，它在胚胎早期的发育中决定背腹极性的 由D"&&途径调控；# !*@+(#*5*4和 !#"$"5*4的表达主
发育（’()%*+#( !" #$,，-../）。!*（0 !"#$%&1&*2( *))34( 要由 E)B 途径控制；$ N(5#"@*4、7++%5*4 和 !(0(4$*4
0%5+"#）和!"#$%& 十分相似，均含有结合 !67 的 89’ 基因，则需要由 D"&& 和 E)B : 个途径参与；%
同源区和核定位信号，只是在与 !67的结合位点上 =(+5?4*2"Q*4可由上述 : 个途径中的任意 - 个途径
稍有不同（段云等，:;;<）。!*0 和 !"#$%& 主要参与抗 就可独立控制其表达（I?3$? !" #$,，:;;-；段云等，
真菌肽基因 %&’ 的表达。研究表明在不同的发育阶 :;;<）。
段，!*0 和 !"#$%&所起的作用有所不同，如在幼虫期
!*0 和!"#$%& 均能极大地提高 %&’ 的表达，而在成虫
期 !*0 是主要的调节因子（=(4> !" #$,，-...；
=%40#3(&&* !" #$,，-...）。另一个8(& 蛋白———8(&*$?
主要参与抗细菌肽（如 !*@+(#*5*4）基因的表达，(!$)’*
突变体对细菌感染表现敏感（A(B(4>#(4 !" #$,，
-...）。
!"! 信号传导途径
不同的微生物感染黑腹果蝇后，可诱导产生不
同的抗微生物肽，革兰氏阴性菌激活抗细菌肽的表
达，而革兰氏阳性菌和真菌激活抗真菌肽的表达
（’()%*+#( !"#$,，-..C）。已有的研究表明，它们的诱
导表达至少受到 : 种信号转导途径的控制，即 D"&&
途径和 E)B途径。
对果蝇 D"&&途径和 E)B途径的调控机制已经比
较清楚，这:个信号途径与哺乳动物的先天免疫防
御的D’8和D6F8信号途径极其相似（图G），都是通
过激活下游的 6F1!H样转录因子，调控免疫相关基
因的转录。这:个途径的基因在结构和功能上都比
较保守（I?3$? !" #$,，:;;-）。
图G 黑腹果蝇抗微生物肽基因激活表达
D"&&受体是在果蝇中发现的一种跨膜受体，具
的信号传导途径（引自DK"3等，:;;:L）
有膜外典型的亮氨酸富集区和膜内 DE8结构域。经
F*>, G D?($*>4%&+#%4$B35+*"4@%+?Q%P"0+?(
丝氨酸蛋白酶级联反应活化的配体$@J+K&(与 D"&&受
>(4($(O@#($$*"4"0%4+*)*5#"L*%&@(@+*B(*4
体膜外结构域结合产生活性，激活胞内 D3L(、M(&&( %&+’+,*)$#-!$#.+/#’"!&（0#")DK"3 !"#$,，:;;:L）
等信号分子。D"&&信号途径的结果就是使 E!H样蛋
白 N%5+3$磷酸化，释放6F1!H样!*0和!"#$%&转录因 !"# 表达谱
子，进入细胞核与抗真菌肽基因启动子区的!H样序 果蝇的所有抗微生物肽主要在脂肪体（相当于
列结合，从而调控下游抗真菌肽基因的表达。 哺乳动物的肝脏）中表达，然后分泌到血淋巴中。抗
在E)B途径中起调控作用的转录因子是8(&*$?， 微生物的表达多为诱导型，!#"$")P5*4 有基础性表
它包括一个6端 8(& 区和一个 N端 E!H相似区，中 达，在受到感染后可加强其表达（F(?&L%3) !" #$,，
间含有核定位信号。受到革兰氏阴性菌感染后，在 -..<），各种抗微生物肽的表达部位见图 <。值得一
!89!!等的作用下，EII复合体（E!H 2*4%$( 5")@&(O） 提的是，同一类抗微生物肽的各同系物成员，表达模
的磷酸化作用，裂解 8(&*$? N端的抑制区，使 8(&同 式可以不同，如 N(5#"@*4 7RHRN 在不同的发育阶段
源区域解离出来，并易位到细胞核与!H 样序列结 表达有差异；同一抗微生物肽的基因，在不同部位表
合，调控下游抗细菌肽基因的表达。 达可能有不同的信号传递途径，如 !#"$")P5*4 在气
在黑腹果蝇中上述 C种抗微生物小肽（不包括 管中的表达却是通过 E)BR8(&*$? 途径调控的
74B#"@*4）基因的表达受到 D"&&和 E)B :种信号传导 （F(##%4B"4 !" #$,，-..S）。
途径的调控，可分为 < 种情况：" !#"$")P5*4 主要
!期 邓小娟等：果蝇抗微生物肽基因的免疫诱导模式 !=[
图! 黑腹果蝇抗微生物肽的表达部位（引自"#$%等，&’’&(）
)*+, ! "-../01.22*$30(44.13$5(66(34*7*81$9*(60.04*:.2*3
!"#$#%&’()*+(),#-)$.+"（51$7"#$% +.)(,，&’’&(）
+.3$7.2.Q%.38.$5!"#$#%&’()*+(),#-)$.+", /0’+,0+，&R（S &!）：&=RT
! 问题与展望 U&=VTO
C$7(3K@，)(<.>，L$3K$524.3?，W$8H%7W，;..MX，Y(34-$0$%6$2W@，
C.33*8-K，J3+241$7 D，E.11*5*.6: AC，D3:1.% F，=VRTO Z3 4-.
在昆虫的先天免疫研究中，虽然目前已鉴定发
01*7(1<241%84%1.2$56<2$#<7.，8.81$0*32(3:(44(8*3251$7 12)(#%&#")
现了&’’多种昆虫抗微生物肽及其同系物基因序列 0+0"#%’), !+3+(#%*+,.)( ),4 5#*%)").’3+6**7,#(#-2，V（[）：TT=U
（;(79.14< +. )(,，&’’=），对多种抗微生物肽的分子 TTRO
结构与功能的关系、分子进化、抗菌机制有一定的了 C%6.4 ?，F*7(18Q M，K.41% G，;(+%.%/ E，G-(16.4 E，K.+< @，L(3
F$122.6(.1 D，K$557(33 MD，=VV[O D 3$L.6 *3:%8*96. (34*9(84.1*(6
解，但是仍然有许多问题不清楚甚至研究很少。例
0.04*:.$5 !"#$#%&’() 8(11*.2(3 Z\+6<8$2<6(4.: 2%924*4%4*$3, 8, 9’#(,
如，对存在同一昆虫基因组中的抗微生物肽同系物
5&+*,，&]R：=!RV[U=!RVSO
基因之间的抗性差异和诱导表达差异的调控机制报 C%6.4?，K.+< @，;(79.14 M，L(3 F$122.6(.1 D，K$557(33 MD，K.41% G，
道较少。大尺度范围内阐明昆虫抗微生物肽的进化 =VVTO >32.84 *77%3*4<："-. *3:%8*96. (34*9(84.1*(6 0.04*:. :*04.1*8*3
机制以及与其他动物抗菌肽和植物防御素之间的进 8(11*.24P$Z\+6<8(323.8.22(1<5$19*$6$+*8(6(84*L*4<, 9’#0&+*$’."2，[!
（&&）：S[V!US!’’O
化关系，虽然是目前的研究热点之一，但还没有比较
C%6.4?，^1+. ;，Z-1.22.1 I，K.41% G，Z4L$2 ;M1，=VV]O J36(1+.: 28(6.
明晰的结果。
8-.7*8(62<34-.2*2(3: 1(3+.$5 (84*L*4< $5 :1$2$8*3，(3 Z\+6<8$2<6(4.:
果蝇作为一种模式昆虫，有关它的抗微生物肽 (34*9(84.1*(60.04*:.$5 !"#$#%&’(), :7", 8, 9’#0&+*,，&[R（=）：]!
及其先天免疫的认识，为研究其他昆虫、特别是作为 U]VO
C%6.4?，K.41%G，F*7(18QM，K$557(33F，=VVVO D34*7*81$9*(60.04*:.2*3
主要农林害虫的鳞翅目昆虫的先天免疫机制发挥了
*32.842：241%84%1. (3: 5%384*$3, !+3, 5#*%, 6**7,#(,，&[：[&VU
重要的作用。随着果蝇基因组测序的完成和研究新
[!!O
技术的出现，近几年有关昆虫先天免疫的信号识别 G($X，Y*($XG，N.3IX，_-$3+XM，K%(3+XF，_-%(3+GY，N.* MC，
和传导途径的认识，几乎都是来源与对果蝇抗微生 ).3+?)，_-(3+‘，X(3+NX，;*%M?，F.3+YM，N(3+X，_.3+MY，
物肽的研究结果，不断有新的果蝇免疫基因得到分 X.WW，_.3+ ;，F%(3 X，I(3+ XY，;*(3+ K，I-* XE，&’’[(,
@.3C(3H：!"$\(5（DX&&T’V=）,
离和鉴定，如"$66途径和 >7: 途径中的模式识别受
G($X，Y*($XG，N.3IX，K%(3+XF，_-%(3+GY，_-$3+XM，X(3+NX，
体?@A?和@BC?等识别分子。研究表明，果蝇和哺 F.3+YM，I(3+XY，;*%M?，).3+?)，X.WW，&’’[9, @.3C(3H：!"$\
乳动物有着相似的参与免疫反应的受体和信号转导 (!（DX[T=[VS）,
途径，可以利用果蝇作为研究哺乳动物免疫反应的 G($X，Y*($XG，K%(3+XF，F.3+YM，_-%(3+GY，X(3+NX，_-$3+XM，
模型，揭示人类的免疫反应与相关疾病产生的原因。 I(3+XY，N.3IX，;*%M?，N.*MC，).3+?)，X.WW，_.3+;，F%(3
X，&’’[8, @.3C(3H：!"$\(:（DX[T=[VR）,
参 考 文 献（"#$#%#&’#(） G($X，Y*($XG，X(3+NX，F.3+YM，_-%(3+GY，I(3+XY，K%(3+XF，
_-$3+XM，;*%M?，N.3IX，X.WW，).3+?)，_.3+;，F%(3X，N.*
D:(72EF，G.63*H.1 IJ，K$64 AD，JL(32 GD，@$8(<3. MF，D7(3(4*:.2 MC，&’’[:, @.3C(3H：!"$\(;（DX[T=[VV）,
?@，I8-.1.1IJ，;* ?N，&’’’O "-. !"#$#%&’() +.3$7. 1.L*.P："-. G($X，Y*($XG，F.3+YM，I(3+XY，_-%(3+GY，N.3IX，K%(3+XF，
=<= 昆虫学报 B-4)024*1*$*</-)D/2/-) ;4卷
!"#$%&’，()* ’+，&,$% -&，./$% +.，-/) ’0，&/ 11，!/$% (， O/OG)T/E6 96 :/*$6 ;,.16，3ZL（;3）：55<;LR55<Z5M
2*,$&，3445/6 7/$0,$8：!"#9$%（:&5;<=44）6 ./CCC,$T#$ 2，’*$% :>，>C)_*) W，(/H,)GC/ 0，]GG/$Q/)D/C9’#E/O" A，
>,#&，?),#&>，()* ’+，@*,$%&2，!"*,$%>?，2/$%?’，&,$%-&， W)K",*G (，Y/)K"",CG ’，@#BBH,$$ ’:，<LLUM : TC#E#HPK)$97.+
A,$%&?，!"#$%&’，-/$A&，./$%+.，&/11，-/)’0，2*,$&， C/O#CG/CGC,$E%/$/C/I/,DE,D#K,D)HH*$/C/EO#$E/)$ !"*#*+,/$) G",G)E
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>,CDEE#$ :，F$%EGC#H +，+,DI, FJ，0/$$)K" @，<LL<M :GG,K)$，,$ ’)%%)$E ’W，1)H 1-，344;M J"/ /I#D*G)#$ #B ,$G)B*$%,D O/OG)T/E )$
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GC,$EKC)OG)#$6 &23.-46 &11526，;L：54=4R54=;M @*DGH,C82，<LLLM Y/D)E"，, K/$GC,D B,KG#C )$ G"/ ,$G)B*$%,D N*G $#G
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