In-Vivo Feasibility Study and Developments for Cardiac Arrhythmia Ablation using Scanned ...

162 Pages·2017·56.16 MB·English

In-Vivo Feasibility Study and
Developments for Cardiac
Arrhythmia Ablation using Scanned
Carbon Ions
In-VivoMachbarkeitsstudieundEntwicklungenzurBehandlungvonHerzrhythmusstörungen
mitgescanntenKohlenstoffionen
VomFachbereichPhysikderTechnischenUniversitätDarmstadt
zurErlangungdesGradeseinesDoktorsderNaturwissenschaften(Dr.rer.nat.)
genehmigteDissertationvonM.Sc. AnnaVeraEichhornausHeppenheim
TagderEinreichung: 20.12.2016,TagderPrüfung: 06.02.2017
Darmstadt2017—D17
1. Gutachten: Prof. Dr. MarcoDurante
2. Gutachten: Prof. Dr. ThomasAumann
In-Vivo Feasibility Study and Developments for Cardiac Arrhythmia Ablation using Scanned Carbon
Ions
In-Vivo Machbarkeitsstudie und Entwicklungen zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen mit
gescanntenKohlenstoffionen
GenehmigteDissertationvonM.Sc. AnnaVeraEichhornausHeppenheim
1. Gutachten: Prof. Dr. MarcoDurante
2. Gutachten: Prof. Dr. ThomasAumann
TagderEinreichung: 20.12.2016
TagderPrüfung: 06.02.2017
Darmstadt—D17
BittezitierenSiediesesDokumentals:
URN:urn:nbn:de:tuda-tuprints-60822
URL:http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/6082
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DieVeröffentlichungstehtunterfolgenderCreativeCommonsLizenz:
Namensnennung–KeinekommerzielleNutzung–KeineBearbeitung 4.0Deutschland
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/de/
Abstract
Cardiac arrhythmia are a widely spread global health burden. Currently, the standard treatments are
anti-arrhythmic drugs and radio-frequency catheter ablation. The latter is an invasive procedure with
varying success rates. For the treatment of atrial fibrillation, the most common cardiac disorder, repe-
titions of the procedure are necessary in a significant amount of cases. Furthermore, radio-frequency
catheter ablation is particularly ineffective against ventricular tachycardia, another common cardiac ar-
rhythmia,asthethicknessofthemyocardiumintheventriclesoftenpreventstransmuralscarformation.
A promising alternative is the use of radiotherapy. During the last few years, several studies showed
that ionizing radiation can alter electrical pathways within the heart muscle. The use of carbon ions
instead of photons should offer significant dosimetric advantages, due to the inverse depth-dose profile.
Accuratetreatmentofmovingtargetswithscannedionbeamsremainschallengingandisstillnotaclin-
ical routine. For the high doses needed for cardiac targets, careful consideration of motion mitigation is
necessary.
In this work, the first in-vivo feasibility study in pigs using scanned carbon ions to induce targeted
changes of the cardiac electrophysiology is presented. The focus lies on the 4D treatment planning
approach and the motion mitigation techniques applied in the study. In total, 15 pigs were irradiated
in three different target groups: atrioventricular node (AVN), pulmonary vein, and left ventricular free-
wall. In each group, a specific heart structure was ablated using single-fraction doses of 40 Gy, except
for the AVN group were doses of 25, 40 and 55 Gy were applied to carry out a dose escalation study.
Electrophysiological changes were found in all target groups after the experiment. Nevertheless, due
to heterogeneous results among animals of the same dose group, the success rate was not satisfactory.
A critical discussion of 4D treatment planning and delivery revealed the accuracy of deformable image
registrationasapotentialsourceoferror. Theinfluenceon4Ddosecalculationcouldpotentiallyexplain
limited results in single pigs and dose groups. Furthermore, a scan path optimization was developed
to reduce treatment time while improving interplay reduction compared to methods employed in the
in-vivo study. This optimization could also facilitate single-fraction and hypofractionated treatments in
clinical radiotherapy. The scan path optimization and a dynamic intensity control were implemented in
asimulationsoftwarewhichwassubsequentlyvalidatedandtestedattheHeidelbergIon-BeamTherapy
Center (Germany).
This work summarizes the current status of ion beam cardiac ablations and identifies and realizes
possible improvements for future in-vivo studies in support of a fast clinical transition of catheter-free
ablation using carbon ions.
I

Zusammenfassung
Herzrhythmusstörungen sind ein weitverbreitetes Gesundheitsproblem mit steigender Inzidenz auf-
grund einer alternden Bevölkerung. Die heutige Standardbehandlung für Herzrhythmusstörungen ist,
neben der Gabe von Medikamenten, die Katheterablation. Die Erfolgsaussichten der Katheterablation
sind vor allem abhängig von der behandelten Herzregion. Während Behandlungen von Vorhofflimmern,
der am häufigsten auftretenden Herzrhythmusstörung, zwar oftmals wiederholt werden müssen, bietet
die Katheterablation dennoch eine Möglichkeit der Heilung für einen großen Teil der Patienten. Deut-
lich schlechter hingegen sind die Aussichten für die Behandlung von ventrikulären Tachykardien, da
aufgrund der Dicke des Myokards oftmals keine transmurale Narbe induziert werden kann.
Eine vielversprechende Alternative ist die strahlentherapeutische Behandlung. In den letzten Jahren
wurden mehrere Studien publiziert, welche die Möglichkeit erforschen, die elektrische Leitfähigkeit des
Myokards durch Bestrahlung zu verändern. Hierfür sollte die Verwendung von Kohlenstoffionen durch
dasinverseTiefendosisprofilgroßeVorteilebieten.AllerdingsstelltdiekonformeBestrahlungvonbeweg-
ten Zielen immer noch eine große Herausforderung dar und wird noch nicht in der klinischen Routine
angewendet. Besonders für die hohen Dosen, die für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen nö-
tig sind, ist eine sorgfältige Bewegungskompensation notwendig. In dieser Arbeit wird die erste in-vivo
StudiezurBehandlungvonHerzrhythmusstörungenmitgescanntenKohlenstoffionen,mitdemZielelek-
trophysiologischeÄnderungenimHerzmuskelzuinduzieren,vorgestellt.EineGesamtübersichtüberdas
ExperimentunddieErgebnissebefindensichindieserArbeit,derFokusliegthierbeiaufderdurchgeführ-
ten 4D Bestrahlungsplanung und Bewegungskompensation. Insgesamt wurden 15 Schweine bestrahlt,
welche in drei Gruppen aufgeteilt wurden: atrioventrikulärer Knoten (AVN), freie Wand des linken Ven-
trikels und obere Pulmonalvene. In allen Gruppen wurden Tiere mit Einzelfraktionsdosen von 40 Gy
bestrahlt, mit Ausnahme der AVN Gruppe. In dieser Gruppe wurden Tiere mit Dosen von 25, 40 und 55
Gy behandelt.
IndervorgestelltenStudiewareineerfolgreicheBestrahlungenfüralleZielemöglich.Dennochwaren
dieErgebnisseauchfürgleicheDosisgruppenheterogenunddementsprechenddieErfolgsratennichtzu-
friedenstellend.EinekritischeDiskussionüber4DBestrahlungsplanungundStrahlapplikationzeigteauf,
dass die deformierbare Bildregistrierung eine potentielle Fehlerquelle darstellt. Dies könnte potentielle
EinschränkungenderErgebnisseerklären.ZusätzlichwurdennachdemExperimentverschiedeneStrate-
gien entwickelt, um die Behandlungszeiten von bewegten, einzelfraktionierten oder hypofraktionierten
Plänen zu verringern und zusätzlich Interplay Effekte besser zu kompensieren als die in der präsentier-
ten Studie verwendeten Methoden. Diese Ansätze wurden in einem Simulationstool implementiert und
anschließend an der Heidelberger Ionenstrahl-Therapie Anlage getestet und validiert.
DieseArbeitfasstdenaktuellenStandderkatheterlosenAblationmitKohlenstoffionenzusammenund
stellt nötige Änderungen für zukünftige in-vivo Studien in diesem Feld dar. Dies unterstützt eine zügige
Translation der katheterlosen Ablation mit Kohlenstoffionen in die klinische Routine.
III

Contents
Motivation 1
1. Scientificbackground 3
1.1. Radiotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.1.1. Photon Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.1.2. Particle Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.1.2.1. Physical Basics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1.2.2. Radiobiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.1.2.3. Beam Delivery Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.1.2.4. Treatment of Moving Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.1.2.5. Motion Compensation for Moving Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.1.2.6. Treatment Planning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
1.2. Cardiac Arrhythmia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.2.1. Conduction System of the Heart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
1.2.2. Types of Arrhythmia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.2.1. Atrial Fibrillation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
1.2.2.2. Ventricular Tachycardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.2.3. Radio-ablation as Catheter-Free Ablation for Atrial Fibrillation and Ventricular
Tachycardia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2. FeasibilityStudyofCatheter-FreeAblationusingCarbonIonsinPigsasanAnimalModel 27
2.1. Material and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.1.1. Patient Cohort and Targets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.1.2. Study Outline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.1.3. Fixation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.1.4. CT Acquisition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.1.5. Treatment Planning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.1.6. Quality Assurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.1.7. Positioning, Preparations and Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.1.8. Dose Verification Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.1.9. Biological Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.2. Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.1. Quality Assurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
2.2.2. ECGs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.2.3. Motion of Targeted Substructures. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.2.4. Treatment Planning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
V
2.2.5. In-room PET. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.2.6. 4D Dose Reconstruction. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.2.7. Biological and Medical Study Outcome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
2.3. Summary and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3. DeformableImageRegistrationforBeatingHeartsandInfluenceontheIn-VivoFeasibility
Study 61
3.1. Material and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.1.1. Registration method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.1.2. Quality Assurance of a Deformable Image Registration. . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.1.3. In-Vivo Feasibility Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.1.4. Perfect Rescanning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.1.5. Target Coverage for Manual AVN Contours . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.2. Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.2.1. New Registration Approaches . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.2.2. Perfect Rescanning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.2.3. Influence of Deformable Image Registration on Study Outcome . . . . . . . . . . . . 71
3.3. Summary and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
4. FastRescanningStrategiesforHypofractionatedIonBeamTherapy 77
4.1. Material and Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
4.1.1. Fixed Intensity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
4.1.2. Dynamic Intensity Control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
4.1.3. Scan-Path Optimization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4.1.4. Separate Iso-Energy Slices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.1.5. Simulation Software . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.1.6. Patient Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.1.7. Experimental Set-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.1.8. Data Analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.2. Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
4.2.1. Simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
4.2.2. Measurements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
4.3. Summary and Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
5. DiscussionandOutlook 97
5.1. Possible Improvements for Future Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
5.2. Clinical Transition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
5.3. Conclusions. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
A. AppendixChapter3 103
B. AppendixChapter5 125
VI Contents
List of Abbreviations
4DCT time-resolved computed tomography IBF ’Interfakultäre Biomedizinische
Forschungseinrichtung’
4DMRI time-resolved magnetic resonance
imaging ICD implantable cardioverter-defibrillator
AF atrial fibrillation ICE inverse consistency error
AVN atrioventricular node ICRU International Commission on Radiation
Units and Measurements
BD base damage
IES iso-energy slice
BDS beam delivery sequence
IMRT intensity-modulated radiation therapy
CA catheter ablation
IMPT intensity-modulated particle therapy
CBCT cone-beam CT
ITV internal target volume
CDSB clustered double strand break
LBL Lawrence Berkeley Laboratory
CNAO Centro Nazionale di Adroterapia
Oncologica
LCA left coronary artery
CT computed tomography
LEM local effect model
DAQ data acquisition system
LET linear energy transfer
DIC dynamic intensity control
LV left ventricular free-wall
DIR deformable image registration
Mayo Mayo Clinics
DIRQA deformable image registration quality
MIT Marburg Ion-Beam Therapy Center
assurance
MRI magnetic resonance imaging
DKFZ German Cancer Research Center
NIRS National Institute of Radiological
DNA deoxyribonucleic acid
Sciences
DSB double strand break
OAR organ at risk
DSim beam delivery sequence simulation
PA pulmonary artery
ECG electrocardiogram
PET positron emmission tomography
GSI GSI Helmholtz Center for Heavy Ion
Research PRSC perfect rescanning
GUI graphical user interface PSI Paul Scherrer Institut
HZDR Helmholtzcenter Dresden Rossendorf PTV planning target volume
HIMAC Heavy Ion Medical Accelerator in Chiba QA quality assurance
HIT Heidelberg Ion-Beam Therapy Center RBE relative biological effectiveness
HU Hounsfield unit RCA right coronary artery
VII
RiFi ripple-filter
RMSE root-mean-square error
ROI region of interest
RTOG Radiation Therapy Oncology Group
SBRT stereotactic body radiation therapy
SFUD single field uniform dose
SOBP spread-out Bragg peak
SPO scan path optimization
SPV superior pulmonary vein
SSB single strand break
SVC superior vena cava
TCS treatment control system
TPS treatment planning system
TSP traveling salesman problem
TV target volume
UCHD University Clinic Heidelberg
VMAT volumetric arc therapy
VT ventricular tachycardia
VIII ListofAbbreviations