Implication de l'Habénula latérale dans les processus mnésiques chez le Rat

299 Pages·2017·10.32 MB·French

by  Victor Mathis

UNIVERSITÉ DE STRASBOURG

ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE DE STRASBOURG (ED414)
Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA-UMR7364)

THÈSE

présentée par :
Victor Mathis

soutenue le : 08 décembre 2016

pour obtenir le grade de : Docteur de l’université de Strasbourg
Discipline/ Spécialité : Biologie/Neurosciences

Implication de l’Habénula latérale dans
les processus mnésiques chez le Rat

THÈSE dirigée par :

M. Jean-Christophe Cassel Professeur, Université de Strasbourg

RAPPORTEURS :

Mme. Pascale Gisquet-Verrier Directrice de Recherches, Université Paris-Sud

M. Bézard Erwan Directeur de Recherches, Université de Bordeaux

AUTRES MEMBRES DU JURY :

M. Jorge Mendoza Chargé de Recherches, CNRS - Université de Strasbourg

Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier les docteurs Pascale Gisquet-Verrier, Erwan Bézard
et Jorge Mendoza de m’avoir fait l’honneur d’évaluer mon travail de thèse et d’avoir
enrichi la discussion ayant suivi ma présentation.

Je remercie chaudement mon directeur de thèse et par la même occasion le
directeur du LNCA, le professeur Jean-Christophe Cassel. Merci de m’avoir ouvert
les portes du laboratoire et communiqué ton amour de la science. Je m’excuse
également, tu as dû supporter tous mes délires, au détour d’un couloir ou lorsque tu
nous rendais visite dans notre bureau, qu’ils concernent le DREADD ou que ce ne
soient que des moments de folie passagère.

Je souhaite également remercier le doyen de la faculté de psychologie et le directeur
adjoint du LNCA, le docteur Christian Kelche. Merci « El Rossignolo », tout d’abord
de ne pas avoir « acheté », puis d’avoir été une figure paternelle au sein de ce
laboratoire. Merci pour ton honneteté, ton humour et ton soutien. Si le LNCA est une
famille c’est grâce à toi.

Merci également aux docteurs Monique Majchrzak et Alexandra Barbelivien, pour
toute l’aide que vous m’avez apporté lors de l’étude concernant la mémoire de travail
mais aussi pour toutes les discussions enrichissantes que nous avons pu avoir.

Merci au docteur Romain Goutagny. Tu as su me communiquer ta vision de la
science à travers ta volonté de développer tous les outils techniques les plus récents
et innovants. Je te remercie également pour tous les bons moments passés en
dehors du laboratoire, grâce à toi j’ai compris que la science était « cool » !

Merci à vous mesdames, les docteurs Anne Pereira de Vasconcelos et Katia Befort.
Anouchka merci pour ta bonne humeur et pour le temps que tu as bien accepté de
perdre pour relire mon introduction… Cette fois c’est moi qui t’en dois une.
Merci à toi Katess d’avoir apporté dans ce laboratoire ton dynamisme et ta gaieté. Je
suis persuadé qu’il y a plein de chose à faire en combinant tes projets et ceux de
Lucas. Dommage que la triche à la soirée de Noël vienne entacher ton image...
Merci à toi « Madame Mathis », j’espère que notre homonymie n’a pas été trop
difficile à vivre. Je te remercie de m’avoir accepté dans ton équipe, grâce à toi j’ai
appris que « Dame nature » avait beaucoup à nous dire.

Je tiens également à remercier le professeur Pierre Veinante d’avoir participé à mon
jury de mi-thèse et pour tous ces conseils concernant nos études de traçage.
De la même manière, un grand merci au docteur Béatrice Bothorel, à Dominique
Ciocca et Vincent-Joseph Poirel pour leur aide technique et leur disponibilité lors des
dosages de corticostérone.

Je remercie également tous les membres du LNCA qui m’ont accopmagné durant
ma thèse. Merci Dom, Céline, Aline, Daniel, Karine, Laurette, Olivier, Patrick et
Patrick pour votre bonne humeur et tous ces moments passés en votre compagnie.
Mes pensées vont également à vous, les « anciens » du LNCA JBB, JBF, Julien,
Thibault, Raphaëlle, vous avez grandement contribué à la bonne ambiance du
laboratoire. Je n’oublie pas les « nouveaux », Estelle, Caroline, Amélie, Marie-
Guému, les frères lumières, bon courage, je n’ai aucun doute sur votre capacité à
créer une ambiance chaleureuse et je vous souhaite toute la réussite que vous
méritez.
Je souhaite également remercier Daniel, Georges et Olivier d’avoir pris le plus grand
soin de mes animaux.

J’ai maintenant une partie moins évidente à rédiger car quoi que j’écrive ou dise, je
ne parviendrai certainement pas à transmettre le bonheur, la chance voire la fierté
que j’ai eu de vous avoir à mes côtés durant ces trois années ou plus.

Des raisons administratives ont empêché que ton nom appraisse sur cette thèse,
c’est donc ici que je te dis merci Lucas, pour tout… Ta patience, ton écoute, tout le
savoir que tu as pu me transmettre. Je suis fier d’avoir pu accomplir tant de choses
sous ta responsabilité. Merci également de m’avoir calmé dans mes folies, de
m’avoir secoué lorsqu’il le fallait et finalement de m’avoir supporté... Tu es au pinacle
des directeurs de thèse ! J’espère sincèrement que tous tes projets vont voir le jour
au LNCA et que nous seront encore amenés à travailler ensemble. Maintenant, « y’a
plus qu’à ! ».

Merci Pascal ! D’avoir partagé ta passion pour la science et ta bonne humeur
délirante. Mais surtout, derrière tous les éclats de rire, les moments barrés, merci
pour ton réconfort et ton soutien. Je n’exagèrerai pas le propos pour éviter de
t’embarrasser. Je garderai également en mémoire ton goût vestimentaire sans
pareil !

Merci à vous trois du bureau, Karinette, Birgitte, les mamans du LNCA et Valoche,
pour votre bonne humeur. Mes trois années au LNCA n’auraient pas été les mêmes
sans vous. J’imagine votre soulagement à l’idée d’un peu de tranquilité. Je vous
souhaite tout le bonheur et la réussite possible ! Valentine, j’espère que tes projets
se réaliseront. Brigitte et Karine, je vous remercie pour toute l’aide technique que
vous m’avez apporté et tout le savoir transmis. Pour tout le reste, je ne sais comment
vous remercier, votre bienveillance m’a porté durant toute ma thèse. Brigitte, j’espère
que tu pourras oublier cette expérience C-Fos traumatisante… Désolé, mais je me
sens obligé d’ajouter une mention spéciale à la responsable des anesthésiques,
merci pour ta patience !
Jean-Louis et Caroline, bien qu’arrivés tardivement dans ce bureau, vous avez été
des colocataires géniaux, merci !

Mes remerciements vont également à toutes ces personnes qui ont du supporter de
loin, parfois sans les comprendre, mes passages autistiques. Merci à vous de
m’avoir fait régulièrement oublier ma thèse, sans votre soutien ces trois années
auraient été bien plus difficiles à vivre.
Une pensée spéciale à mes coéquipiers, Cédric, Quentin, Justas, Brice, Ben, Jéjé,
Sven, Davor, Nemandja, Nikola et Lara. Tous ces moments avec vous ont toujours
été de véritables bouffées d’oxygène.

Merci à vous, Nicolas, Hélène, le petit Lucas, Julien, Léo, Hugo, Marine de m’avoir
permis de garder le moral, d’avoir supporté le caractère parfois difficile que j’ai pu
avoir… Sans vous en apercevoir vous appartenez à ces travaux de thèse.
Merci également à Titi (surout pour ton humour inqualifiable), Jacques, Anne-Cécile,
Juliette, Mathieu et Jojo-Gaston, je n’imaginai pas que des voisins pourraient être
d’un tel réconfort et soutien ! Merci !

Un grand merci à mes parents et à toi, Delph, d’être cet éternel soutien…

Enfin, un immense merci à toi Clémentine, j’imagine ta souffrance quotidienne…
Merci d’être celle que tu es pour me supporter et pour me guider parfois. Espérons
que nos rêves se réalisent, je t’aime.
Table des matières
Avant-propos .....................................................................................................................................................
1. Cadre générale de la recherche ................................................................................................................ I
2. Objectifs et déroulement des travaux .................................................................................................... III
3. Structure de la thèse ............................................................................................................................. VII
Introduction ..................................................................................................................................................... 1
1. Le complexe habénulaire ........................................................................................................................ 2
2. L’habénula latérale ................................................................................................................................. 5
2.1. Anatomie générale ............................................................................................................................... 5
2.2. Connectivité de l’HbL ............................................................................................................................ 6
2.3. Les récepteurs présents au sein de l’HbL .............................................................................................. 9
2.4. Caractérisation des neurones de l’HbL ............................................................................................... 11
2.5. L’HbL, une structure idéalement positionnée au centre du cerveau .................................................. 15
2.6. Fonctions ............................................................................................................................................ 16
3. La mémoire ........................................................................................................................................... 28
3.1. Généralités et classification des mémoires ........................................................................................ 28
3.2. La classification des mémoires ........................................................................................................... 29
3.3. Mémoire à court terme ...................................................................................................................... 29
3.4. La mémoire à long terme ................................................................................................................... 30
3.5. Les processus mnésiques .................................................................................................................... 34
3.6. Neuroanatomie de la mémoire .......................................................................................................... 44
3.7. Neurochimie de la mémoire ............................................................................................................... 53
3.8. Modélisation de la mémoire chez le rongeur ..................................................................................... 58
4. Habénula et mémoire ........................................................................................................................... 65
4.1. La connectivité de l’HbL au service des processus mnésiques ? ......................................................... 65
4.2. L’HbL, est-elle impliquée dans les processus mnésiques à travers les autres fonctions auxquelles elle
participe ? ......................................................................................................................................................... 66
Matériels et méthodes ................................................................................................................................... 72
Matériels et méthodes ................................................................................................................................... 73
1. Souche utilisée ...................................................................................................................................... 73
2. Conditions d’élevage ............................................................................................................................. 73
3. Interventions chirurgicales .................................................................................................................... 74
3.1 Implantation de guides canules .................................................................................................................. 74
3.2. Traceurs rétrogrades et antérogrades ...................................................................................................... 77
3.3. Procédure de micro-instillation ................................................................................................................. 78
4. Évaluation de la mémoire de travail en cage de conditionnement opérant........................................... 82
4.1. Principe de la tâche ............................................................................................................................ 83
4.2. Restriction alimentaire ....................................................................................................................... 83
4.3. Dispositif ............................................................................................................................................ 84
4.4. Protocole d’acquisition ....................................................................................................................... 85
4.5. Variables analysées ............................................................................................................................ 90
5. Évaluation de la mémoire de référence spatiale en piscine de Morris ................................................... 90
5.1. Principe du test................................................................................................................................... 90
5.2. Dispositif ............................................................................................................................................ 91
5.3. Protocole expérimental ...................................................................................................................... 91
5.4. Variables analysées ............................................................................................................................ 94
5.5. Protocoles d’inactivation.................................................................................................................... 95
6. Evaluation du niveau d’anxiété à l’aide du labyrinthe en croix surélevé ............................................... 95
6.1. Principe du test................................................................................................................................... 95
6.2. Dispositif ............................................................................................................................................ 96
6.3. Conditions de test............................................................................................................................... 97
6.4. Déroulement du test .......................................................................................................................... 97
7. Evaluation du niveau d’anxiété en champ ouvert ................................................................................. 98
7.1. Principe du test................................................................................................................................... 98
7.2. Dispositif ............................................................................................................................................ 98
7.3. Déroulement du test .......................................................................................................................... 99
7.4. Variables analysées .......................................................................................................................... 100
8. Mesure de l’activité locomotrice en cage d’élevage ............................................................................ 100
8.1. Dispositif .......................................................................................................................................... 100
8.2. Déroulement de la mesure ............................................................................................................... 101
9. Evaluation de la coordination motrice ................................................................................................ 101
9.1. Principe du test................................................................................................................................. 101
9.2. Dispositif .......................................................................................................................................... 101
9.3. Déroulement de l’expérience ........................................................................................................... 102
10. Prélèvements sanguins et dosages de corticostérone ......................................................................... 103
10.1. Prélèvements sanguins..................................................................................................................... 104
10.2. Prélèvements sanguins sans tests comportementaux ..................................................................... 106
10.3. Prélèvements sanguins en situation de test comportemental ......................................................... 107
10.4. Dosage de corticostérone................................................................................................................. 107
11. Techniques histologiques .................................................................................................................... 108
11.1. Mise à mort des animaux et prélèvement des cerveaux .................................................................. 108
11.2. Coupes des cerveaux ........................................................................................................................ 110
11.3. Vérifications histologiques ............................................................................................................... 110
12. Statistiques ......................................................................................................................................... 111
Résultats ...................................................................................................................................................... 112
1. Publication 1: Etude de l’implication de l’HbL et de la connexion CPFm-HbL dans la mémoire de travail ..
........................................................................................................................................................... .114
2. Conclusion de la publication 1 ............................................................................................................. 115
3. Publication 2: Etude de l’implication de l’HbL dans l’encodage et le rappel d’une mémoire spatiale de
référence...................................................................................................................................................... 116
3.1. Résultats complémentaires ..................................................................................................................... 117
3.2 Conclusion du second test de rétention .................................................................................................... 118
3.3 Conclusions générales de la publication 2 et des résultats complémentaires .......................................... 119
3.4 Expérience complémentaire : possible latéralisation fonctionnelle de l’HbL ............................................ 120
4. Rôle de l’HbL dans la gestion du stress et les comportements anxieux ............................................... 124
4.1 Introduction .............................................................................................................................................. 124
4.2 Evaluation du niveau d’anxiété en CO : .................................................................................................... 125
4.3 Matériels et méthodes ............................................................................................................................. 125
4.4 Résultats ................................................................................................................................................... 126
4.5 Conclusions du comportement en CO : ..................................................................................................... 129
4.6 Evaluation de la réponse de l’axe hypothalamo-hypophysaire surrénalien ............................................. 131
4.7 Conséquences d’une inactivation de l’HbL sur les niveaux de corticostérone en condition de test
comportemental en piscine de Morris ............................................................................................................ 135
Test de rétention : Les résultats comportementaux sont présentés sur la figure 59 ..................................... 136
4.8 DONNÉES CORTICOSTÉRONE .................................................................................................................... 139
4.9 CONCLUSIONS .......................................................................................................................................... 140
Discussion .................................................................................................................................................... 141
1. Récapitulatif........................................................................................................................................ 142
2. Considérations techniques .................................................................................................................. 142
3. Rôle de l’HbL dans les processus mnésiques ....................................................................................... 146
4. L’HbL comme interface entre émotions et cognition ........................................................................... 148
5. Interprétations alternatives ................................................................................................................ 151
6. Vers une théorie unifiée du rôle de l’HbL ............................................................................................ 152
7. Perspectives ........................................................................................................................................ 155
7.1 Inclure l’HbL dans le réseau cérébral responsable de la MdT .................................................................. 155