il ruolo innovativo del brain imaging

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Rassegne
Alla ricerca di endofenotipi psicosociali nella schizofrenia:
il ruolo innovativo del brain imaging
Searching for psychosocial endophenotypes in schizophrenia:
the innovative role of brain imaging
NICOLA DUSI1, CINZIA PERLINI1, MARCELLA BELLANI1, PAOLO BRAMBILLA2,3
E-mail: [email protected]
1Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità, Sezione di Psichiatria e Sezione di Psicologia Clinica,
Centro Inter-Universitario di Neuroscienze Comportamentali (CIUNC), Università di Verona
2DISM, Centro Inter-Universitario di Neuroscienze Comportamentali (CIUNC), Università di Udine
3 IRCCS E. Medea, Polo FVG, Udine
RIASSUNTO. La schizofrenia è un disturbo con manifestazioni cliniche eterogenee e un decorso longitudinale spesso inva-
lidante. Un approccio di ricerca basato sull’accurata definizione delle caratteristiche cliniche, del funzionamento sociale e dei
deficit cognitivi riportati dai pazienti consente una più chiara definizione della malattia. Le tecniche di risonanza magnetica
(RM) possono permettere di identificare indicatori biologici forti, e soprattutto quantitativamente misurabili, di sottogruppi
diversi di pazienti con schizofrenia con caratteristiche simili, rendendo più facilmente indagabile la componente ereditaria
della malattia. La relazione tra variabili biologiche e clinico-psicosociali nei pazienti con schizofrenia viene qui descritta at-
traverso le osservazioni trasversali, prospettiche o longitudinali effettuate negli ultimi decenni. I pazienti con caratteristiche
di malattia più grave e inabilitante risultano avere un aumento di volume dei ventricoli laterali e una riduzione di volume del-
la corteccia prefrontale, temporale e occipitale oltre che di strutture sottocorticali come i nuclei della base, il talamo e il siste-
ma limbico. Queste caratteristiche neurobiologiche risultano anche essere predittive di un esito peggiore di malattia a lunga
scadenza, come confermato da studi prospettici e longitudinali sia in popolazioni con malattia cronica, sia al primo episodio
di malattia. L’identificazione di sottotipi più omogenei di pazienti con schizofrenia può fornire un utile sviluppo della ricerca
sull’eziopatologia della malattia e favorire strategie di intervento clinico e riabilitativo più efficaci.
PAROLE CHIAVE:schizofrenia, brain imaging, funzionamento psicosociale, decorso longitudinale.
SUMMARY. Schizophrenia is a disease with heterogeneous features and often a disabling longitudinal outcome. In order to
achieve a better understanding of the disease, a detailed characterization and definition of symptomatology, social function-
ing and cognitive performance of patients is required. Imaging techniques may allow to identify measurable markers of dif-
ferent subgroups of patients, who share common clinical course and, probably, a similar hereditary pathway. The review of-
fers a description of cross-sectional, predictive and longitudinal studies on the relationship between biological, clinical and
psychosocial features of patients with schizophrenia. Patients with a more severe and disabling course of illness present larg-
er ventricles, smaller prefrontal, temporal and occipital cortices and smaller subcortical regions such as basal ganglia, the thal-
amus and limbic areas. These alterations are predictive of a worse prognosis, as observed in predictive and longitudinal stud-
ies, both on chronic and first episode patients. The detection of more homogenous groups of patients with schizophrenia will
help neurobiological research progress in this field. Furthermore, patients with similar clinical and biological features could
undergo more tailored therapeutic and rehabilitative strategies.
KEY WORDS:schizophrenia, brain imaging, psychosocial functioning, longitudinal outcome.
INTRODUZIONE corso della vita e rappresenta ancora una sfida per la
psichiatria moderna sia per quanto riguarda l’inqua-
La schizofrenia è un disturbo diagnosticato con una dramento eziopatologico della malattia, sia per quanto
frequenza dello 0,5%-1% nella popolazione durante il riguarda le strategie di cura (1). La schizofrenia è sta-
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Alla ricerca di endofenotipi psicosociali nella schizofrenia: il ruolo innovativo del brain imaging
ta infatti a lungo considerata un disturbo caratterizza- termini psicopatologici, ma debba accompagnarsi, in
to da un progressivo decadimento cognitivo e sociale particolare per le valutazioni sulla prognosi a lungo
(2,3). I pazienti con schizofrenia si confrontano con termine, a valutazioni sul funzionamento sociale e neu-
numerose limitazioni nelle attività della vita quotidia- ro-cognitivo dei pazienti (17,18). I seguenti paragrafi
na, nell’autonomia, nella cura della persona, nel fun- descriveranno i più recenti filoni di ricerca nel campo
zionamento lavorativo e sociale in genere. Queste dif- del brain imaging e valuteranno il loro contributo a
ficoltà non sempre rispecchiano il livello di psicopato- una miglior definizione degli indici di funzionamento
logia o la severità dei sintomi dei pazienti (4). Infatti, psicosociale nella schizofrenia.
la disabilità sociale è spesso già presente nei pazienti
all’esordio o prima che la malattia si palesi, non è sem-
pre influenzata da un trattamento farmacologico effi- IL BRAIN IMAGING E LA CORRELAZIONE CON
cace (5) ed è stata riportata come un elemento predit- IL FUNZIONAMENTO CLINICO E PSICOSOCIALE
tivo di malattia nella popolazione ad alto rischio di svi-
luppare la schizofrenia (6). Inoltre, alcuni elementi di Dagli anni ’70 a oggi, le tecniche di imaging cerebra-
disabilità sociale potrebbero essere delle caratteristi- le sono state applicate in ambito psichiatrico per lo stu-
che ereditabili, rintracciabili nei parenti dei pazienti dio in vivo del funzionamento del cervello dei pazien-
con schizofrenia (7). Secondo alcuni studi, le difficoltà ti. Nel 1976, Johnstone et al. (19), nel primo studio di
nel funzionamento lavorativo (8) e quotidiano in gene- imaging cerebrale (condotto in questo caso mediante
rale (9) sono infatti presenti anche nei familiari di pri- la tomografia assiale computerizzata, TC), documenta-
mo grado dei pazienti, con un’incidenza maggiore ri- rono l’allargamento dei ventricoli laterali nei pazienti
spetto ai controlli sani. Anche i deficit cognitivi sono affetti da schizofrenia, in continuità con le osservazio-
tratti di cui è stata dimostrata la componente eredita- ni pioneristiche effettuate negli anni ’50 mediante la
ria (10) e sono stati spesso proposti come gli elementi pneumoencefalografia (20). Poco dopo, nel 1982, Bu-
determinanti il malfunzionamento in ambito sociale chsbaum et al. (21) condussero il primo studio funzio-
dei pazienti con schizofrenia (11). La ricerca in ambito nale con la tomografia a emissione di positroni (PET),
biologico sulla schizofrenia si sta concentrando su riportando una ridotta perfusione cerebrale nei pa-
aspetti correlati alla malattia, come i deficit cognitivi e zienti con schizofrenia rispetto ai controlli sani. La RM
la disabilità sociale, più semplici da definire dello stato è stata introdotta nella prima metà degli anni ’80 (22).
di malattia conclamata, di cui si possa individuare Essa ha una risoluzione spaziale maggiore della TC, e
l’ereditabilità e dimostrare in modo più diretto la com- permette, in assenza di radiazioni ionizzanti, di valuta-
ponente genetica. Essi vengono definiti fenotipi inter- re la morfologia (RM strutturale), la vascolarizzazione
medi o endofenotipi (12). Con il termine endofenotipo (RM con perfusione di metodo di contrasto o median-
intendiamo variabili quantitativamente misurabili che te Arterial Spin Labeling), la connettività tra diverse
fungano da connessione (intermedie) tra la variabilità regioni (diffusion tensor imaging, DTI, e diffusion wei-
genetica legata alla schizofrenia e le manifestazioni cli- ghted imaging, DWI, che sfruttano la capacità di movi-
niche del disturbo (13). Essi costituiscono pertanto dei mento delle molecole d’acqua all’interno delle fibre
tratti ereditabili associati alla malattia, presenti a un li- nervose per ricostruire i network neuronali e la loro in-
vello intermedio anche nei parenti degli affetti (14). tegrità) e l’attivazione regionale associata a specifici
In questo contesto le metodiche di brain imaging, in compiti (RM funzionale).
particolare la risonanza magnetica (RM), sono fonda- I molteplici studi condotti fino a oggi hanno per-
mentali per l’identificazione dei substrati neurali cor- messo di accumulare numerosi dati di evidenza a so-
relati alle manifestazioni della malattia. Negli ultimi stegno della presenza di alterazioni anatomiche cere-
decenni le tecniche di imaging cerebrale, oltre ad aver brali nella schizofrenia. I dati maggiormente replicati
contribuito a una maggiore comprensione delle basi riguardano l’aumento di volume dei ventricoli laterali
neurobiologiche e morfofunzionali della schizofrenia, con un parallelo deficit volumetrico cerebrale (23-26),
si stanno rivelando un valido strumento per la sempre in particolare nella corteccia prefrontale dorsolaterale
migliore caratterizzazione di sottogruppi di pazienti (27), nel cingolato anteriore, nel giro temporale supe-
con caratteristiche cliniche, esiti psicosociali e altera- riore (28-32), nell’ippocampo e nell’amigdala (33). So-
zioni neuropatologiche simili (15,16). La definizione no sempre maggiori le evidenze di un’alterazione dif-
dei possibili marker biologici che contraddistinguono fusa della connettività tra le varie aree cerebrali, con
pazienti con decorso di malattia omogenei è in linea particolare impatto sulle cortecce frontali e temporali
con la convinzione condivisa da clinici e ricercatori che e strutture sottocorticali quali il talamo e l’insula (34).
la schizofrenia non possa essere descritta solamente in Secondo questa ipotesi, definita disconnectivity syn-
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drome, la sostanza bianca, le fibre mieliniche e la strut- alla Strauss-Carpenter scale (SCS) (46,47). Quando in-
tura cellulare degli assoni nervosi giocherebbero un vece l’esito è stato valutato in termini prettamente psi-
ruolo di primo ordine nella patofisiologiadella schizo- copatologici, sono spesso state adottate scale cliniche
frenia (35,36). per la descrizione dei sintomi quali la Positive and Ne-
La maggior parte di questi studi ha utilizzato un dise- gative Symptoms Scale (PANSS) (48) e la Brief Psychia-
gno di tipo trasversale su gruppi di pazienti stabilizzati o tic Rating Scale (BPRS) (49).
cronici, offrendo quindi una valutazione puntiforme, nel I prossimi paragrafi descriveranno gli studi di ima-
tempo delle condizioni cerebrali dei pazienti, senza con- ging che fino a oggi hanno indagato la relazione tra va-
sentire di studiare l’evoluzione delle alterazioni cere- riabili biologiche e psicosociali attraverso osservazioni
brali nel corso della malattia e la loro eventuale correla- trasversali, prospettiche o longitudinali. Gli studi di
zione con il decorso della schizofrenia nelle diverse fasi imaging applicati in un ambito che coinvolge l’approc-
del disturbo (37). Diversamente, studi con disegno pro- cio psicosociale nella definizione del decorso di malat-
spettico o longitudinale permettono di valutare la pro- tia della schizofrenia possono aiutare nella compren-
gressione delle alterazioni anatomo-funzionali cerebra- sione del processo eziopatologico e fisiopatologico che
li tenendo in considerazione anche il ruolo del decorso sostiene il disturbo, chiarendo quali siano le alterazio-
sia clinico sia psicosociale della malattia (38). A questo ni cerebrali presenti all’inizio della malattia o nelle fa-
scopo, è frequente la suddivisione dei pazienti in sogget- si che precedono lo sviluppo manifesto del disturbo
ti con decorso di malattia favorevole e sfavorevole, an- (prodromi) e, inoltre, quali processi intervengano nel
che se questa definizione non è univoca e gli strumenti corso della malattia determinando un’evoluzione tal-
di valutazione utilizzati (relativamente alla psicopatolo- volta molto severa dei sintomi dei pazienti. Sembra in-
gia, agli aspetti cognitivi e psicosociali) sono differenti fatti che l’eziopatogenesi della schizofrenia sia caratte-
nei diversi studi (39-41). Nella letteratura anglosassone rizzata da alterazioni neuronali già presenti all’esordio
spesso si fa riferimento al decorso clinico della malattia che si susseguono lungo tutto il decorso della malattia
o alla prognosi, con il termine outcome (esito). In que- (50). Inoltre, le tecniche di RM possono permettere di
sta rassegna, il termine outcome e il termine esito ver- identificare indicatori biologici forti e quantitativa-
ranno usati come sinonimi e faranno riferimento al de- mente misurabili del disturbo, al fine di identificare
corso clinico o psicosociale della malattia. Una distin-
sottogruppi di pazienti con caratteristiche simili, offri-
zione in base al decorso clinico è stata proposta da Kee-
re inquadramenti diagnostici più approfonditi e pro-
fe et al. (42), che hanno descritto come kraepeliniani i
porre, in un futuro, approcci terapeutici sia farmacolo-
pazienti con una storia clinica caratterizzata nei cinque
gici, sia riabilitativi, sia assistenziali mirati (51).
anni precedenti da una condizione di continua ospeda-
lizzazione o di dipendenza dalle altre persone per quan-
Brain imaging e indicatori di funzionamento
to riguarda il cibo, l’abitazione, il vestiario, e non-krae-
psicosociale in studi trasversali
peliniani coloro che presentano periodi di remissione
parziale o totale alternati a brevi ricoveri. Un buon esi- In questo tipo di studi la popolazione di pazienti og-
to di malattia, definito sia da elementi psicopatologici getto della ricerca viene sottoposta a un esame neurora-
sia da variabili psicosociali, è stato descritto come una diologico (TC prima e più recentemente RM) e riceve
fase senza allucinazioni, deliri o disturbi del pensiero, una valutazione dello stato clinico e del funzionamento
nessuna evidenza di sintomi negativi, e un funziona- psicosociale. Il principale indice preso in considerazione
mento sociale vicino al livello premorboso. Al contrario, in questi primi studi è rappresentato dal rapporto tra il
un esito sfavorevole della malattia è stato definito dalla volume dei ventricoli e il volume della materia cerebra-
presenza di allucinazioni persistenti o deliri che influen- le (ventricles/brain ratio, VBR). Nella maggior parte de-
zino il comportamento, insieme a sintomi negativi seve- gli studi, un alto VBR, quindi un allargamento dei ven-
ri, quali isolamento sociale e scarsa cura di sé (43). An- tricoli e una contrazione volumetrica della sostanza ce-
cora, un buon esito di malattia è stato definito come un rebrale, è stato associato a un peggior esito di malattia,
periodo di ospedalizzazione inferiore al 10% della dura- espresso in termini di durata dei periodi di ospedalizza-
ta di malattia (in pazienti con almeno 15 anni di malat- zione (52-55), di un basso punteggio alle scale GAF o
tia) e dall’assenza di ospedalizzazioni nell’ultimo anno, Strauss-Carpenter (56) o da una combinazione di dati
mentre un esito sfavorevole è stato descritto da ospeda- clinici e sul funzionamento psicosociale (57). Da un
lizzazioni per più del 50% della durata di malattia o punto di vista psicopatologico, un alto VBR è stato as-
ospedalizzazioni continuative negli ultimi 3 anni (44). sociato a un minor miglioramento clinico espresso dal
Frequentemente, è stato anche utilizzato il punteggio al- punteggio alla BPRS (58,59) e a una preponderanza di
la Global Assessment of Fuctioning scale (GAF) (45) o sintomi negativi (52,57,60-62) e positivi (63).
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I risultati della maggioranza degli studi condotti fi- gnitive quali memoria, linguaggio e apprendimento,
no a oggi con RM strutturale confermano la presenza spesso deficitarie in questi pazienti (85-87). Nello stu-
di un’associazione tra allargamento dei ventricoli e dio di Prasad et al. (46) su pazienti al primo episodio
spazi liquorali (a discapito di strutture corticali) e out- psicotico, infatti, il volume della corteccia prefrontale
comesfavorevole, misurato dal punteggio GAF, da un risultava essere predittivo di buon funzionamento so-
aumento dei sintomi negativi (64,65) o dallo stato di ciale a uno, ma non a due anni. Secondo gli autori, du-
disoccupazione (66,67). La riduzione volumetrica di rante un lasso di tempo più lungo, i fattori psicosocia-
strutture anche sottocorticali, quali l’ippocampo, regio- li, quali il supporto nell’adesione alla terapia farmaco-
ne ampiamente coinvolta nella fisiopatologia di nume- logica e interventi di tipo riabilitativo, diventano pre-
rose patologie psichiatriche e nei meccanismi di rispo- ponderanti nel determinare l’esito favorevole o meno
sta al trattamento psicofarmacologico (68), è stata as- della malattia, rispetto al deficit cognitivo (sostenuto
sociata con un più basso punteggio in test che misura- da alterazioni nella corteccia prefrontale), che invece
no la qualità della vita e il livello di salute (69). In ge- inciderebbe maggiormente sull’esito a breve termine
nerale, i pazienti con esito peggiore, o kraepeliniani, ri- (46).
sultano avere un aumento di volume dei ventricoli la- Nonostante questi studi prospettici siano caratteriz-
terali e una riduzione di volume della corteccia pre- zati da una discreta variabilità relativa sia alla durata
frontale, temporale e occipitale oltre che di strutture dei periodi di follow-up, sia alle misure di esito impie-
sottocorticali come il putamen e il talamo (29,44,70- gate, sia alle tecniche di imaging adottate, essi nel com-
74). Le alterazioni cortico-sottocorticali riguardano sia plesso hanno confermato la presenza di alterazioni
la sostanza grigia sia la sostanza bianca, facendo per- neuroanatomiche definite, candidate a fungere da pre-
tanto ipotizzare che anche la comunicazione tra queste dittori del decorso di malattia nei pazienti con schizo-
aree sia alterata. In particolare, sarebbero coinvolte le frenia.
connessioni tra i lobi frontali, temporali e le aree impli-
cate nell’integrazione delle informazioni provenienti Brain imaging e indicatori di funzionamento
dalla corteccia, quali il giro cingolato, e strutture sotto- psicosociale in studi longitudinali
corticali, come il talamo e i nuclei della base (74-77).
In questo tipo di studi, le correlazioni tra variabili
I risultati degli studi di tipo trasversale sembrano
psicosociali e neuroradiologiche vengono effettuate in
pertanto identificare un gruppo di pazienti con altera-
due fasi (baseline e follow-up) distanziate nel tempo.
zioni anatomo-funzionali cerebrali più marcate: diffu-
Essi consentono pertanto sia di valutare il potere pre-
sa riduzione volumetrica delle strutture corticali, allar-
dittivo delle osservazioni effettuate al baseline, sia di
gamento dei ventricoli e degli spazi liquorali, associati
seguire l’evoluzione delle alterazioni neurobiologiche
a una maggiore severità dei sintomi e a un peggior fun-
e del funzionamento psicosociale durante il decorso
zionamento sociale.
della malattia.
L’osservazione longitudinale di pazienti cronici con
Brain imaging e indicatori di funzionamento
schizofrenia ha evidenziato un gruppo di pazienti con
psicosociale in studi prospettici
esito meno favorevole, detti kraepeliniani secondo
Le ricerche condotte mediante questo tipo di dise- Keefe et al. (42), che presentano una progressiva ridu-
gno prevedono una sola valutazione neuroradiologica zione dei volumi cerebrali, in particolare della sostan-
al baseline, che viene confrontata con dati relativi al- za grigia e bianca frontale, e di strutture sottocorticali
l’andamento clinico o psicosociale dei pazienti a un quali i nuclei della base e il sistema limbico, accompa-
follow-up di durata variabile, senza che la sessione di gnata da un allargamento dei ventricoli e degli spazi li-
studio neuroradiologico venga ripetuta una seconda quorali (88-94). Inoltre, il basso funzionamento psico-
volta. Esse consentono pertanto di stimare la “predit- sociale è correlato, in questi pazienti, a una minore
tività” dei dati di imaging rispetto alle variabili di esi- performance cognitiva (95).
to. Secondo le osservazioni più replicate in letteratura, Tali osservazioni, effettuate su una popolazione cro-
un volume aumentato dei ventricoli e degli spazi liquo- nica, permettono di individuare un gruppo di pazienti
rali e un’atrofia corticale diffusa (47,49,78-81), fronta- con caratteristiche neurobiologiche più marcate, un
le (82,83) o cerebellare (84) sarebbero predittivi di un funzionamento più basso e che tende ad avere un de-
esito psicosociale e clinico sfavorevole. È stato ipotiz- corso di malattia peggiore. Tuttavia, in una popolazio-
zato che la correlazione tra alterazioni della corteccia ne cronica è difficile chiarire quali elementi determini-
frontale e del cervelletto e basso funzionamento psico- no l’evoluzione sfavorevole della malattia e la presen-
sociale sia mediata da un’alterazione nelle funzioni co- za di alterazioni cerebrali più evidenti. Il trattamento
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farmacologico ricevuto, gli episodi di malattia, le conti- (109) e nella modulazione delle emozioni (110). Inol-
nue ospedalizzazioni e la bassa qualità di vita di questi tre, le due aree sono anatomicamente (111) e funzio-
pazienti sono fattori che possono infatti incidere sul- nalmente connesse (112).
l’aggravamento delle alterazioni cerebrali (96,97). Dal-
l’inizio degli anni ’90 a oggi sono stati condotti una se-
rie di studi longitudinali di correlazione tra esito clini- CONCLUSIONI
co e psicosociale e anomalie del sistema nervoso cen-
trale, in pazienti al primo episodio di malattia. Il van- Gli studi di brain imaging qui presentati (Tabella 1)
taggio degli studi longitudinali sui primi episodi di ma- (29,43,44,46-49,52-56,58-60,63-67,70,71,73-82,84,88-
lattia è che i fattori di confondimento sopra citati (trat- 95,99-107,113) indicano, nel complesso, la presenza
tamento farmacologico, episodi di malattia, ecc.) e im- nella schizofrenia di un network di alterazione che
plicati nello stesso processo di cura dei pazienti posso- comprende la corteccia prefrontale dorsolaterale, il
no essere ridotti (98). Sebbene in questi studi le misu- cingolato anteriore, l’ippocampo, l’amigdala e il giro
re di esito e l’intervallo tra baseline e follow-up varino temporale superiore. Inoltre, è stata evidenziata la pre-
e i risultati non raggiungano sempre la significatività senza di un gruppo di pazienti in cui la malattia si
(49,99-102), i dati maggiormente replicati in letteratu- esprime in maniera più severa e le anomalie neuroana-
ra propendono per la presenza, nei pazienti più gravi, tomiche sono più marcate. Esse riguardano, per esem-
di alterazioni cerebrali già presenti all’esordio di ma- pio, l’allargamento del sistema ventricolare e l’ipotro-
lattia, che progredirebbero nel corso degli anni. In par- fia sia fronto-temporale sia di strutture sottocorticali
ticolare, l’allargamento dei ventricoli cerebrali è l’ele- con funzione di integrazione delle informazioni prove-
mento che, al baseline,sembra avere il più alto valore nienti dalla corteccia, come il talamo, i nuclei della ba-
predittivo di esito sfavorevole (espresso come punteg- se, e le strutture limbiche (26). Questo gruppo di pa-
gio alla scala GAF e alla scala Strauss-Carpenter, som- zienti è stato più volte, in questa rassegna, definito
ministrati al follow-up) (49,103). L’allargamento dei kraepeliniano, a sottolineare il quadro di deteriora-
ventricoli laterali, inoltre, è associato, al baseline, a una mento clinico (114,115) caratterizzato da una prepon-
sintomatologia più florida e a un manifestarsi più seve- deranza di sintomi negativi, decorso cronico, resisten-
ro della malattia (49). Quando vengono presi in consi- za al trattamento farmacologico (116-118) e progressi-
derazione periodi di follow-up compresi tra 1 e 5 anni, vo decadimento cognitivo (119-121). Tali pazienti, inol-
l’allargamento dei ventricoli cerebrali e la riduzione tre, presentano una maggiore familiarità per disturbi
della sostanza grigia cerebrale sono associati a una mi- psicotici (122) e una lunga storia di ospedalizzazioni e
nor autonomia nella gestione della vita quotidiana istituzionalizzazioni (123). In questi soggetti le anoma-
(scala Camberwell Assessment of Need, CAN), un mi- lie sarebbero anche sostenute da alterazioni di connet-
nor funzionamento globale (scala GAF) (104), un tività cortico-sottocorticali (circuito cortico-talamico,
maggior numero di ospedalizzazioni (100) e una minor cortico-striatale) (72,74-77), come riportato da recenti
risposta al trattamento farmacologico (103,105,106). È studi che valutano la disposizione e la struttura delle fi-
interessante, ai fini prognostici, il riscontro, nello stu- bre nervose cerebrali (DTI) (124-132). Questi dati cor-
dio di Rais et al. (104), dell’associazione tra uso di can- rispondono alla descrizione di pazienti con un decorso
nabinoidi e progressione più marcata dell’allargamen- di malattia cronico e una sintomatologia persistente;
to ventricolare rispetto ai pazienti che non fanno uso tuttavia, l’allargamento dei ventricoli laterali e la ridu-
di stupefacenti. Quando invece il funzionamento dei zione volumetrica di strutture corticali e limbiche sono
pazienti è stato misurato in termini di capacità cogniti- le alterazioni anatomiche maggiormente confermate
va e sintomi negativi, la riduzione nel tempo del volu- in letteratura anche nei pazienti al primo episodio, che
me della corteccia prefrontale è risultato essere il fat- presentano un minore funzionamento psicosociale
tore biologico indicatore di esito negativo (107). È sta- (punteggi GAF, CAN e Strauss Carpenter Scale), una
ta inoltre riscontrata una progressiva riduzione di vo- peggiore performance cognitiva e una preponderanza
lume dell’ippocampo in un gruppo di pazienti di cui è di sintomi negativi (133). L’allargamento dei ventrico-
stata valutata la remissione sintomatologica, misurata li laterali, quando presente alla prima valutazione svol-
con il punteggio alla Positive and Negative Symptoms ta all’esordio di malattia, sembra quindi avere un alto
Scale (PANSS) a sei mesi dall’esordio (48). L’attenzio- valore predittivo di esito peggiore (49).
ne per l’ippocampo e la corteccia prefrontale, sottoli- Benché queste osservazioni identifichino un sotto-
neata dagli ultimi due studi citati, non è casuale: en- gruppo di pazienti con una forma di malattia più seve-
trambe le aree sono infatti implicate nei processi mne- ra, molti aspetti rimangono ancora da approfondire. Va
sici (108), nella produzione di sintomatologia negativa stabilito se questo sottogruppo di pazienti rientri al-
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Tabella 1. Studi riguardanti la correlazione tra dati di imaging e variabili cliniche e psicosociali
Studio Soggetti (n) Disegno di studio Valutazione clinica Variabili misurate Risultati
e psicosociale
Weinberger 58 trasversale durata di malattia, CT nessuna correlazione
et al. (53) n. ospedalizzazioni VBR
Weinberger 20 trasversale BPRS CT ↑ VBR correlato a
et al. (58) VBR ↑BPRS
Andreasen 52 trasversale n. di ricoveri, durata CT nesuna correlazione
et al. (60) di malattia, durata VBR
ospedalizzazioni
DeLisi 29 trasversale GAS, scala Strauss- CT ↑ ventricoli correlato a
et al. (56) Carpenter VBR ↓GAS e scala Strauss-
Carpenter
Boronow 30 trasversale BPRS, durata CT nessuna correlazione
et al. (59) ospedalizzazioni VBR
Kolakowska 77 trasversale BPRS, funzionamento CT ↓ VBR correlato
et al. (43) sociale (scala a 3 domini) VBR a ↑outcome
Losonczy 28 trasversale pazienti kreapelinianie CT ↑ventricolo laterale sx
et al. (71) non-kraepeliniani VBR nei kraepeliniani
Kanba 37 trasversale durata ospedalizzazioni CT nessuna correlazione
et al. (54) VBR
Kemali 50 trasversale DAS, durata CT ↑VBR correlato
et al. (52) ospedalizzazioni, VBR a durata ospedalizzazioni
n. ospedalizzazioni, e sintomi negativi
SANS, WAIS
Gattaz 30 trasversale durata ospedalizzazioni, CT nessuna correlazione
et al. (55) n. ospedalizzazioni larghezza scissure
interemisferica,
silviana, corticali e di
III ventricolo
Katsanis 88 predittivo, GAS, SOFAS, CT ↑ventricoli predittivo
et al. (79) 9 e 18 mesi SCL-90-R VBR di ↓GAS e SOFAS
a 9 e 18 mesi
Cullberg 33 trasversale durata ospedalizzazioni, CT nessuna correlazione
et al. (63) tasso di ricoveri atrofia corticale,
ventricoli
Vita 18 prospettico Score on Intimacy CT ↑ventricoli e atrofia
et al.(47) 2 anni of Interpersonal Contacts Ventricoli e atrofia corticale correlato
Scale, scala Strauss- corticale a esito negativo
Carpenter
DeLisi 24 longitudinale BPRS, durata MR baseline: ↑ventricoli
et al.(49) 2 anni ospedalizzazioni, GAS, lobo temporale, predittivo di esito
n. ospedalizzazioni, scala ventricoli sfavorevole
Strauss Carpenter F-up: ↑ventricoli
correlato a ↓n. di
ospedalizzazioni a 2 anni
Degreef 25 trasversale GAS, CGI MR ventricoli ↑ventricoli correlato
et al. (64) laterali, III, IV a ↓GAS
Harvey 47 trasversale DAS, disoccupazione MR ↑ spazi liquorali
et al. (66) (cluster analysiscon DAS, amigdala, correlato
sintomi negativi, lunghezza ippocampo, nuclei a disoccupazione
di trattamento) della base,
corteccia temporale
e anteriore,
ventricoli laterali
(Segue)
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Dusi N et al.
(Segue) Tabella 1.
Studio Soggetti (n) Disegno di studio Valutazione clinica Variabili misurate Risultati
e psicosociale
Jaskiw 10 predittivo QLS, WAIS CT nessuna correlazione
et al.(101) 7 anni VBR
Turetsky 71 trasversale BPRS, SANS, SAPS, MR nessuna correlazione
et al. (67) Strauss-Carpenter scale lobi frontale
e temporale, spazi
liquorali, ventricoli
van Os 140 predittivo DAS, GAF, HRSD, life TC ↑spazi liquorali silviani
et al.(78) 4 anni chart MultiCenter Study on CSF, ventricoli III e III ventricolo predittivo
the course and Outcome e laterali di disoccupazione
of Schizophrenia, Iager e sintomi negativi
Negative Symptoms
Rating Scale, PSE
DeLisi 20 longitudinale BPRS, GAS, MR nessuna correlazione
et al. (99) 4 anni n. ospedalizzazioni, SAPS, ICV, lobi temporali,
SANS giro temporale
superiore,
ippocampo,
caudato, corpo
calloso e ventricoli
laterali
Becker 20 trasversale BPRS, GAS, livello MR ↑ volume lobi temporali
et al. (65) educativo, SANS amigdala, ippocampo, amigdala e ippocampo
lobi temporali, correlato a↑livello
ventricoli III educativo; ↑III ventricolo
e laterali correlato a ↑GAS;
↑lobo temporale correlato
a ↓SANS
Goldman 59 predittivo BPRS, scala Strauss CT nessuna correlazione
et al. (80) 1 anno Carpenter VBR
Lieberman 62 longitudinale CGI, GAF, SANS, scala MR ↑ ventricoli predittivo
et al.(103) 1,5 anni Strauss Carpenter corteccia frontale di esito sfavorevole
parietale e temporale e correlato a ↓risposta
ventricoli laterali al trattamento
e III
Davis 55 longitudinale kraepelinianivs CT baseline: nessuna
et al.(88) 5 anni non kraepeliniani, SANS ventricoli correlazione
F-up:↑ventricolo sinistro
nei kraepeliniani
DeLisi 50 longitudinale BPRS, Cannon and Spoor MR ↑ventricoli correlato
et al. (102) 5 anni pre-morbid social volume cerebrale, a miglioramento clinico
adjustment scale, GAF ventricoli laterali
Gur 40 longitudinale SANS, SAPS, MR ↓ volume cerebrale
et al.(95) 2,5 anni batteria test neurocognitivi CSF, lobi frontali e ↑CSF predittivi
e temporali, volume di deterioramento
cerebrale cognitivo
Wassink 63 predittivo outcomepsicosociale MR ↓ cervelletto predittivo
et al.(84) 7 anni (qualità relazioni cervelletto, encefalo, di outcomesfavorevole
interpersonali, attività lobi temporali,
sessuale, attività ricreative, ventricoli
lavoro), SANS, SAPS
Lieberman 51 longitudinale CGI, SANS, MR ↑ ventricoli correlato
et al.(105) 1 anno risposta al trattamento Ventricoli, corteccia, a outcomesfavorevole
ippocampo, nucleo
caudato
(Segue)
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Alla ricerca di endofenotipi psicosociali nella schizofrenia: il ruolo innovativo del brain imaging
(Segue) Tabella 1.
Studio Soggetti (n) Disegno di studio Valutazione clinica Variabili misurate Risultati
e psicosociale
Mathalon 24 longitudinale tasso di ricoveri, BPRS, MR ↓ GM frontale e
et al.(92) 4 anni durata ospedalizzazioni CSF, lobi frontali prefronatale e ↑CSF
prefrontali, correlati a ↑BPRS ↑
temporali, ventricoli durata di ospedalizzazioini
Staal 45 trasversale DAS, durata MR ↑ ventricoli laterali e ↓GM
et al.(44) ospedalizzazioni, GAS, cervelletto, encefalo, prefrontale correlati a esito
PANSS ICV, lobo frontale, sfavorevole
talamo, ventricoli
laterali e III
Cahn 34 longitudinale CAN MR ↓ GM cerebrale correlato
et al. (106) 1 anno volume cerebrale, a esito negativo
cerebellare, ventricoli
Buchsbaum 37 trasversale kraepelinianivs MR ↑ putamen nei non
et al.(70) non kraepeliniani caudato e putamen kraepeliniani
Mitelman 37 trasversale kraepelinianivs MR ↓ GM temporale e
et al.(29) non kraepeliniani aree di Brodmann occipitale nei kraepeliniani
Van Haren 109 predittivo CAN, GSDS, PANSS MR nessuna correlazione
et al.(81) 2 anni volume cerebrale,
cerebellare, ventricoli
Ho 73 longitudinale SANS, SAPS, Shipley MR ↑ ventricoli laterali e CSF
et al.(107) 3 anni Institute of Living Scale, volume cerebrale, nei lobi frontali e ↓WM e
WAIS cerebellare, GM nei lobi frontali
ventricoli, lobi correlati a esito negativo
frontali, temporali,
parietali, CSF
DeLisi 26 longitudinale tasso di ricovero, BPRS, MR F-up5 anni: ↑ventricoli
et al. (100) 10anni GAF, SANS, SAPS, scala ventricoli correlato a durata ospeda-
Strauss Carpenter lizzazioni complessiva
F-up10 anni: ↑ventricoli
correlato a miglior esito
Mitelman 37 trasversale kraepelinianivs non MR ↓sostanza grigia cingolato
et al. (73) kraepeliniani aree di Brodmann posteriore nei kraepeliniani
Mitelman 106 trasversale kraepelinianivs MR alterazioni nelle
et al. (75-77) non kraepeliniani aree di Brodmann comunicazioni temporali e
prefrontali e talamo
prefrontali nei kraepeliniani
Prasad 27 longitudinale scala Strauss Carpenter MR ↑ DLPFC predittivo
et al. (46) 1 e 2anni DLPFC di esito negativo a 1 anno
ma non a 2
Wood 46 prospettico CGI, GAF, tasso di ricoveri, MRS ↑NAA/CR frontale
et al. (82) 1,5anni SOFAS giro frontale correlato con GAF,
intermedio, lobo n. di ricoveri e SOFAS
temporale medio
Brickman 106 trasversale kraepelinianivs non MR ↓volume della capsula
et al. (74) kraepeliniani capsula interna interna nei kraepeliniani
Mitelman 104 trasversale kraepelinianivs non MR ↓sostanza grigia temporale,
et al. (113) kraepeliniani aree di Brodmann occipitale; ↓sostanza
bianca temporale,
parietale, occipitale
e cingolato posteriore
nei krapeliniani
Van Haren 96 longitudinale tasso di ricoveri, MR ↓ GM frontale superiore
et al.(90) 5 anni PANSS VBM correlato a ↑tasso
di ricoveri
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Dusi N et al.
(Segue) Tabella 1.
Studio Soggetti (n) Disegno di studio Valutazione clinica Variabili misurate Risultati
e psicosociale
Rais 51 longitudinale CAN, GAF, durata MR ↑ ventricoli laterali e III
et al. (104) 5 anni ospedalizzazioni, PANSS ICV, ventricoli correlato a ↑CAN
laterali e III (maggior bisogno
di assistenza quotidiana)
e↓GAF
Van Haren 96 longitudinale CAN, GAF MR ↑ventricoli laterali
et al.(91) 5 anni volume cerebrale, e ↓ volume cerebrale
cerebellare, ventricoli correlati a esito negativo
Mitelman 49 longitudinale raepelinianivs non MR baseline:↓corpo calloso
et al. (89) 4 anni kraepeliniani corpo calloso F-up:↑riduzione corpo
calloso nei kreapeliniani
Mitelman 49 longitudinale kraepelinianivs non MR ↓putamen
et al. (93) 4 anni kraepeliniani putamen e caudato nei kraepeliniani
Bodnar 57 longitudinale remissione a 6 mesi MR ↓ coda sx ippocampo
et al. (48) 6 mesi (PANSS) amigdala e ippocampo in pazienti non
in remissione a 6 mesi
Mitelman 49 longitudinale kraepelinianivs non MR F-up: ↑allargamento
et al.(94) 4 anni kraepeliniani ventricoli laterali dei ventricoli laterali
nei kreapeliniani
BPRS= Brief Psychiatric Rating Scale; CAN= Camberwell Assessment of Need; CGI= Clinical Global Impression; CSF= liquor cefalo-
rachidiano; CT= tomografia computerizzata; DAS= Disability Assessment Scale; F-up= follow-up; DLPFC= Corteccia Prefrontale Dorso-
laterale; GAF= Global Assessment of Functioning; GAS= Global Assessment Scale; GM= sostanza grigia; GSDS= Groningen Social Dis-
abilities Schedule; ICV= volume intracranico; MR= Risonanza Magnetica strutturale; MRS= spettroscopia a Risonanza Magnetica;
NAA/CR= rapporto tra la concentrazione di N-Acetil-Aspartato e Creatinina; PANSS= Positive and Negative Symptoms Scale; QLS=
Quality of Life Scale; SANS= Scale for Assessment of Negative Symptoms; SAPS= Scale for Assessment of Positive Symptoms; SCL-90-
R= Symptoms Checklist 90 Revised; SOFAS= Social and Occupational Functioning Asessment Scale; sx= sinistro; VBR= Ventricles-Brain
Ratio; vs= versus; WAIS= Wechsler Adult Intelligence Scale.
l’interno dello spettro della schizofrenia collocandosi a to, terapeutico e riabilitativo, e una più razionale allo-
una polarità estrema in relazione alla dimensione del cazione delle risorse assistenziali (51). In particolare, il
funzionamento psicosociale, o se invece si tratti di funzionamento psicosociale e l’assetto neuropsicologi-
un’entità a sé stante, con caratteristiche patogenetiche co dei pazienti dovrebbe essere tenuto in considerazio-
diverse (113,134,135). Lo studio di questi aspetti ezio- ne nella valutazione del trattamento della malattia, in
patogenetici è di forte interesse per la psichiatria e ha quanto il miglioramento dei sintomi psicotici, primo
la finalità di individuare fenotipi meno eterogenei al- obiettivo di un approccio terapeutico alla malattia, de-
l’interno della categoria diagnostica della schizofrenia, ve andare di pari passo con l’attenzione verso il conte-
anche al fine di rendere più focalizzate le indagini di ti- sto sociale nel quale le persone malate di schizofrenia
po genetico (136). In generale, infatti, le sindromi psi- vivono (139). Questa visione dovrebbe far parte dei
chiatriche maggiori, come la schizofrenia, sono costel- programmi comunitari che tengano conto dell’opinio-
lazioni sintomatologiche complesse con una compo- ne dei pazienti stessi sull’impatto che la malattia ha
nente genetica multifattoriale a oggi non del tutto sulla loro qualità della vita (140).
compresa (137). La ricerca in questo campo ha già pro- In conclusione, gli studi di imaging hanno chiarito la
dotto risultati per quanto riguarda i deficit cognitivi, presenza di alterazioni anatomiche in questi pazienti e
come la memoria di lavoro, l’attenzione e le funzioni aprono la strada a ulteriori approfondimenti. In parti-
esecutive (138). L’indagine radiologica, accompagnata colare, è attualmente auspicabile una caratterizzazione
a quella genetica, permette di identificare gli indicato- degli indicatori di funzionamento psicosociale su base
ri biologici di queste alterazioni nel funzionamento dei neurobiologica che possano pertanto avere una rica-
pazienti. Da un punto di vista clinico, l’identificazione duta nella pratica clinica (141). Serve, inoltre, l’identi-
di sottogruppi di pazienti con caratteristiche cliniche, ficazione di test psicometrici chiari e facilmente appli-
prognostiche e neuropatologiche simili potrebbe con- cabili che favoriscano la descrizione sistematica sia in
sentire l’identificazione di strategie mirate di interven- ambito clinico sia in ambito di ricerca dei deficit di fun-
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Alla ricerca di endofenotipi psicosociali nella schizofrenia: il ruolo innovativo del brain imaging
zionamento nella vita quotidiana dei pazienti con schi- 17. Priebe S, Warner R, Hubschmid T, Eckle I. Employment, atti-
zofrenia (142). È infine necessario che la ricerca di tudes toward work, and quality of life among people with schiz-
ophrenia in three countries. Schizophr Bull 1998; 24: 469-77.
brain imaging nella schizofrenia pianifichi studi di fol-
18. Weinmann S, Roick C, Martin L, Willich S, Becker T. Develop-
low-up su larghe popolazioni sia di persone all’esordio
ment of a set of schizophrenia quality indicators for integrated
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più severe, associando approfondimenti di tipo psico- 19. Johnstone EC, Crow TJ, Frith CD, Husband J, Kreel L. Cerebral
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