Hygiene in der arzneimittelproduktion: Sterile und nicht-sterile Arzeneiformen

201 Pages·2016·4.747 MB·German

by  Krämer, Norbert, Rieth, Michael

MichaelRiethund
NorbertKrämer
Hygieneinder
Arzneimittelproduktion
MichaelRiethundNorbertKrämer
Hygiene in der Arzneimittelproduktion
Sterileundnicht-sterileArzneiformen
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V
Inhaltsverzeichnis
Vorwort IX
Abkürzungen XI
1 Einleitung 1
2 HygieneinderArzneimittelproduktion 3
2.1 Personalhygiene 17
2.1.1 Hygieneschulungen 18
2.1.2 SchulungenzummikrobiologischenMusterzug 19
2.1.3 MedizinischeÜberwachung 19
2.1.4 Bekleidungskonzepte 20
2.1.5 Hygienebeauftragte 24
2.1.6 DerMenschundseineMikroben 28
2.2 MikrobiologischesUmgebungsmonitoring 34
2.3 PestControl 44
Literatur 47
3 Herstellungflüssiger,sterilerArzneiformen 49
3.1 Hygienepläne 53
3.2 Zonenkonzept 58
3.2.1 MikrobiologischesUmgebungsmonitoring 59
3.3 HerstellungmitterminalerSterilisation 65
3.3.1 QualifizierungvonDampfsterilisatoren 66
3.3.2 Bioindikatoren 68
3.3.3 Bowie-Dick-Test 77
3.4 AseptischeHerstellung 78
3.4.1 Filterintegritätstests 79
3.5 EinsatzundPrüfungvonPackmitteln 83
3.5.1 Entpyrogenisierung 84
3.5.2 QualifizierungeinesHeißluftsterilisiertunnels 85
3.5.3 ContainerClosureIntegrityTest 88
3.5.4 WaschenvonStopfen 90
VI Inhaltsverzeichnis
3.6 MediaFill 91
Literatur 100
WeiterführendeLiteratur 101
4 Herstellungflüssiger,nichtsterilerArzneiformen 103
4.1 MikrobiologischesUmgebungsmonitoring 105
4.2 Konservierungsmittelbelastungstest 106
4.3 Herstellprozessvalidierung–Tropfenprodukte 112
Literatur 116
5 HerstellungfesterArzneiformen 119
5.1 MikrobiologischesUmgebungsmonitoring 119
5.2 Wasseraktivität 119
Literatur 121
6 Reinigungsvalidierung 123
Literatur 128
7 VerpackungTabletten/Glas 129
WeiterführendeLiteratur 130
8 Wasser 133
8.1 Musterzug 137
8.1.1 Mustertransport 137
8.1.2 SchulungzumMusterzug 138
8.1.3 BiologischeUntersuchungen 139
8.1.4 Chemisch-physikalischeUntersuchungen 141
8.2 Trinkwasser 142
8.2.1 Trinkwasserverordnung 143
8.2.2 Chlorung 144
8.2.3 Legionellen 144
8.3 Aquapurificata 149
8.3.1 Ozonisierung 149
8.4 HighlyPurifiedWater 150
8.5 WasserfürInjektionszwecke 150
8.6 WasserzurHerstellungvonExtrakten 151
8.7 Rouging 151
8.8 Biofilme 152
8.9 Qualifizierung/ValidierungvonWassersystemen 156
8.10 SixSigmaimWassermonitoring 162
8.11 EinsatzderReal-TimePCRalsSchnellbestimmungsmethode 164
Literatur 166
9 Medien 167
9.1 GaseundDruckluft 167
Inhaltsverzeichnis VII
9.2 Schmiermittel 168
9.3 Reinigungs-undDesinfektionsmittel 169
9.3.1 QualifizierungderDesinfektionswirkung 170
Literatur 172
10 BeschreibungenderBakterien,PilzeundHefen 173
Literatur 179
AnhangA Formeln 181
A.1 Grubbs-TestzurBerechnungvonAusreißern 181
A.2 BerechnungdesBubble-Point-Differenzdrucks 183
A.3 UmrechnungGradCelsiusinGradFahrenheit 183
A.4 Wasseraktivität 183
A.5 FormelnachMostellerzurBerechnungderKörperoberfläche
KOF[3] 183
A.6 Partikelkonzentrationen 184
A.7 F -,D-undZ-Werte[4] 184
0
Literatur 184
WeiterführendeLiteratur 185
Stichwortverzeichnis 191
IX
Vorwort
„DieTheorieträumt,diePraxisbelehrt.“
KarlvonHoltei(1798–1880)
Nachderguten Aufnahme des 2012 erschienenenFachbuchsPharmazeutische
MikrobiologieentschlossensichderVerlag und die Autoren,ein Buchüberdie
mikrobiologischenundhygienischenAnforderungeninderArzneimittelproduk-
tion herauszugeben. Dazu war ein Autorenteam aus Apothekerund Mikrobio-
logenötig.WährenddiePharmazeutischeMikrobiologieausderPerspektiveder
Qualitätsprüfung/Qualitätssicherunggeschriebenwurde,solldiesesBuchhaupt-
sächlichdieSichtweiseundBelangederProduktionwiderspiegeln.Infolgedessen
berichtenbeideAutoren,diedemobigenZitatdesdeutschenSchriftstellersKarl
vonHolteiaus eigenen Erfahrung nur zustimmen können,aus ihren langjähri-
genTätigkeitenundErlebnissen.DabeibeleuchtetderMikrobiologediehygieni-
schenAspekteaus derSichtBakteriologie,währendderApothekermit seinem
ArbeitsgebietSterilproduktion/keimarmeHerstellungdieSchwerpunkteaufdie
produktionstechnischenAbläufesowieaufValidierung/Qualifizierunglegt.Dazu
werdenauchPraxisbeispielevorgestellt.
DieAutorenmöchtendenfolgendenKollegendanken:
Dr.MichaelLohmeyer,MikrobiologischesLabor,Münster,Dr.ArminQuentmei-
er,TUDortmund,Prof.Dr.ManfredRohde,HZIBraunschweig,Prof.Dr.Hans-
Detlef Römermann, Fachhochschule Münster, Dipl.-Ing. Udo Zachert, Merck
KGaA,fürdiefreundlicheÜberlassungvonFotosundAbbildungen.Herzlicher
Dank gebührt der Künstlerin VERO/Veronika Emendörfer, Darmstadt für die
GestaltungdesTitelbilds.
Darmstadt,imNovember2015 NorbertKrämerundMichaelRieth
XI
Abkürzungen
A. Aspergillus
AMG Arzneimittelgesetz
AL Aktionslimit(actionlevel)
AMWHV Arzneimittel-undWirkstoffherstellungsverordnung
AP Aquapurificata
at Atmosphäre
ATCC Americantypeculturecollection
a Wasseraktivität
w
B. Bacillus
BAC Benzalkoniumchlorid
BG BerufsgenossenschaftChemie
BI Bioindikator
BIER biologicalindicatorevaluationresistometer
BP BritishPharmacopeia,oderbubblepoint
BSE BovinespongiformeEnzephalopathie
C. ClostridiumoderCandida
°C GradCelsius
CaSo Casein-Sojamehl-Pepton(trypticsoy,TS)
CCIT ContainerClosureIntegrityTest
CDC CentersforDiseaseControlandProtection(amerikanischeGesund-
heitsbehördeinAtlanta,Georgia)
cft cubicfeet
CIP cleaninginplace
cm Zentimeter
CSA Casein-Sojamehl-Pepton-Agar
CSB Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon(TSB)
d TagoderDurchmesser
D. Desulfotomaculum
DAB DeutschesArzneibuch
°dH GraddeutscheHärte
D-Wert dezimaleAbtötungszeit(Destruktionswert)
DEHS Diethylhexylsebacinsäure
XII Abkürzungen
DIN DeutscheIndustrieNorm
DoE designofexperiments
DQ designqualification
DSMZ DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturen
E. Escherichia
ELC endotoxinlimitconcentration
ELISA enzymelinkedimmunestimulationassay
EN europäischeNorm
EPA EnvironmentalProtectionAgency
EtOH Ethanol
EU endotoxinunit(=Endotoxineinheit)
F LetalitätswerteinesSterilisationsverfahrens
0
FDA FoodandDrugAdministration
G. Geobacillus
GMP goodmanufacturingpractice
GVPC Glycin-Vancomycin-PolymyxinB-Cycloheximid
h Stunde
HAA haloaceticacids
HACCP hazardanalysisandcriticalcontrolpoints
HDPE VliesstoffausPolyethylenhoherDichte
HEPA highefficiencyparticulateairfilter
HPV Herstellungsprozessvalidierung
HPW highlypurifiedwater
ICH InternationalCouncilforHarmonisation
IfSG Infektionsschutzgesetz
IPK In-Prozess-Kontrolle
ISO InternationalStandardizationOrganization
IU internationalunit(=internationaleEinheit)
JP japanischePharmakopöe
KBE koloniebildendeEinheiten(engl.CFU)
λ LysatempfindlichkeitLambda
l Liter
LAL LimulusAmoebocytenLysat
LF laminarflow(unidirektionaleVerdrängungsströmung)
LKS Luftkeimsammlung(airsampling)
LPS Lipopolysaccharid
LRW lowreagentwater(EndotoxinarnmesWasser)
min Minute
mm Millimeter
μm Mikrometer
μS Mikrosiemens
MPN mostprobablenumbermethod
NKG nichtkondensierbareGase
P. Pseudomonas
Abkürzungen XIII
OOL outoflimits
OOS outofspecification
Pa Pascal
PAA peraceticacid(Peressigsäure)
PBS phosphate-bufferedsaline(phosphatgepufferteKochsalzlösung)
PCD processchallengedevice
PCR polymerasechainreaction(Polymerasekettenreaktion)
PDA ParenteralDrugAssociation
PDE permitteddailyexposure
PE Polyethylen
Ph.Eur. EuropäischePharmakopöe
PP Polypropylen
ppb partsperbillion
ppm partspermillion
PVC Polyvinylchlorid
QRK Qualitätsregelkarte
RABS restrictedareabarriersystem
RCA reinforcedclostridialagar
RD Reindampf/Reinstdampf
REM Rasterelektronenmikroskop
RKI RobertKochInstitut
RRK Reinraumklasse
RV Reinigungsvalidierung
S. Staphylococcus
s Sekunde
∑
Summe
SAL sterilityassurancelevel
SOP standardoperationprocedure(Standardarbeitsanweisung)
SPC statisticalprocesscontrol
STA slit-to-agar
t ZeitoderTemperatur
TAMC totalaerobicmicrobialcount
TOC totalorganiccarbon
THM Trihalogenmethane
TSA trypticsoyagar
TSB trypticsoybroth(oderBouillon)
TSE transmissiblespongiformeenzephalopathie
TÜV TechnischerÜberwachungsverein
TVO Trinkwasser-Verordnung
TYMC totalyeastandmouldcount
Upm UmdrehungenproMinute
USP UnitedStatesPharmacopeia
VAH VerbandAngewandteHygiene