Hormonale und neuronale Veränderungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und ... PDF
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Klinik und Poliklinik der Inneren Medizin I der Universität Regensburg Leiter: Prof. Dr. R. H. Straub Hormonale und neuronale Veränderungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose Inauguraldissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr. oec. troph. im Fachbereich Agrarwissenschaften, Ökotrophologie und Umweltmanagement der Justus-Liebig-Universität Gießen vorgelegt von Dipl. oec. troph. Claudia Weidler aus Nürnberg Regensburg im Februar 2005 Promotionsgesuch eingereicht am: 09.02.2005 Die Arbeit wurde angeleitet von: Prof. Dr. med. K. Becker-Brandenburg, Institut für Ernährungswissenschaft und Prof. Dr. med. R. H. Straub, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I Gutachter 1. Gutachter (1. Prüfer): Prof. Dr. med. K. Becker-Brandenburg 2. Gutachter (2. Prüfer): Prof. Dr. med. R. H. Straub Meinen Eltern „Eine wissenschaftliche Entdeckung ist nie die Arbeit von nur einer Person.“ Louis Pasteur (1822-1895) Inhaltsverzeichnis I Inhaltsverzeichnis IV Abbildungs- und Tabellenverzeichnis V Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Rheumatoide Arthritis 1 1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie 2 1.1.2 Pathogenese und Chronizität 2 1.2 Weitere Erkrankungen des Bindegewebes 3 1.3 Synthese und Metabolismus der Steroidhormone 5 1.3.1 Adrenale Steroidhormone 5 1.3.2 Die Regulation der adrenalen Steroidhormonsynthese 7 1.3.3 Gonadale und peripher gebildete Steroidhormone 8 1.3.4 Zirkulation und Metabolismus der Steroidhormone 11 1.4 Biologische Effekte der Steroidhormone und deren Verände- rung bei der rheumatoiden Arthritis 14 1.4.1 Kortisol 14 1.4.2 DHEAS und DHEA 16 1.4.3 Gonadale und peripher gebildete Geschlechtshormone 19 1.4.4 Steroidhormonrezeptoren 22 1.5 Neuronale Veränderungen bei der rheumatoiden Arthritis 23 1.5.1 Das sensorische Nervensystem 23 1.5.2 Das sympathische Nervensystem 24 1.5.3 Nerven-abstoßende Faktoren und Nervenwachstums- faktoren 27 1.6 Zielsetzung der Arbeit 29 1.6.1 Hormonale Veränderungen 29 1.6.2 Neuronale Veränderungen 30 2 Material und Methoden 31 2.1 Tabellarische Zusammenfassung der angewandten Methoden 31 2.2 Patienten und Patientenmaterial 32 Inhaltsverzeichnis II 2.3 Histologie 33 2.4 Superfusion 35 2.5 Bestimmung der Zytokin- und Hormonkonzentrationen im Su- perfusat und Urin 35 2.6 Zellisolation und Zellkultur 36 2.7 Bioassays 36 2.8 Steroidkonversionen 37 2.9 Statistische Auswertung der Daten 38 2.10 Eigener Arbeitsanteil an den verschiedenen Manuskripten 38 3 Ergebnisse 41 3.1 Hormonale Veränderungen 41 3.1.1 Steroidkonversion durch die 11β-Hydroxysteroiddehydro- genase 41 3.1.2 Steroidkonversion durch die Dehydroepiandrosteron- sulfatsulfatase 43 3.1.3 Steroidhormonmetabolite im Urin 45 3.2 Neuronale Veränderungen 46 3.2.1 Sensorische und sympathische Nervenfaserdichte bei gesunden Kontrollen 46 3.2.2 Der Brain derived neurotrophic factor und die Innervation im Synovialgewebe 47 3.2.3 Sympathische und sensible Nervenfaserdichte bei ande- ren chronischen Erkrankungen des Bindegewebes: Achillodynie und Morbus Dupuytren 47 4 Diskussion 49 4.1 Hormonale Veränderungen 49 4.2 Neuronale Veränderungen 55 5 Zusammenfassung 60 6 Literaturverzeichnis 62 Inhaltsverzeichnis III 7 Anhang 7.1 Die der Dissertation zugrundeliegenden veröffentlichten Originalarbeiten 7.2 Weitere Publikationen Abbildungs- und Tabellenverzeichnis IV Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Abb. 1: Biosynthese des Kortisols Abb. 2: Biosynthese der adrenalen Androgene Abb. 3: Schematische Darstellung der Produktion gonadaler und adrenaler Geschlechtshormone bei Männern und prä- menopausalen Frauen Abb. 4: Steroidhormonsynthese in den Gonaden und peripheren Geweben Abb. 5: Die bidirektionale Reaktion der 11βHSD Tab. 1: Kriterien der RA Tab. 2: Gesamtsteroidhormonkonzentrationen im Serum von Männern im Alter von 30-50 bzw. 60-80 Jahren sowie von Frauen vor und nach der Menopause Tab. 3: Tabellarische Zusammenfassung der angewandten Me- thoden Tab. 4: Übersicht über die immunhistologischen Methoden Tab. 5: Übersicht der verwendeten ELISA-Kits Tab. 6: Verwendete Substanzen für die Steroidkonversionen Abkürzungsverzeichnis V Abkürzungsverzeichnis 11βHSD 1 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 11βHSD 2 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 ACTH Adrenokortikotropin BDNF Brain derived neurotrophic factor CBG Kortikosteroid-bindendes-Globluin CNTF ciliary neurotrophic factor DHEA Dehydroepiandrosteron DHEAS Dehydroepiandrosteronsulfat DNA Desoxyribonukleinsäure ELISA Enzyme linked immunosorbent assay FSH Follikel stimulierendes Hormon GnRH = LHRH, Gonadotropin-Releasing-Hormone HE Hämatoxylin-Eosin LH luteinisierendes Hormon mRNA messenger ribonucleic acid NFκB nuclear factor κB NGF nerve growth factor OA Osteoarthrose RA rheumatoide Arthritis SLE systemischer Lupus erythematodes SP Substanz P STS Steroidsulfatase TH Tyrosinhydroxylase TNF tumor necrosis factor Einleitung 1 1 Einleitung 1.1 Rheumatoide Arthritis Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche systemische Autoimmunerkrankung mit unklarer Genese, die sich hauptsächlich in den Gelenken manifestiert. Die besonderen Merkmale sind dabei die chronische, symmetrische Entzündung der Synovialis, wobei vor allem periphere Gelen- ke wie Finger-, Knie-, Hand- und Sprunggelenke betroffen sind. Die RA kann von einem milden, oligoartikulären Verlauf bis hin zu einer sehr aggressiven Form der Polyarthritis reichen, welche mit einer raschen Zerstörung der Ge- lenke einhergeht. Neben den Gelenken können – als systemische Erkran- kung – auch weitere Organe wie zum Beispiel Augen, Blutgefäße oder innere Organe betroffen sein. Es existiert keine klare Definition der RA, da weder ein klinischer noch ein Laborparameter ausreicht, um diese Erkrankung zu definieren. Meist werden jedoch die Kriterien des American College of Rheumatology herangezogen, die eine Kombination klinischer und radiologi- scher Untersuchungen darstellen. Auch Laborwerte werden zur weiteren De- finition verwendet (siehe Tabelle 1). Für die Diagnose einer RA müssen vier der sieben Kriterien zutreffen (Sangha, 2000; Arnett et al., 1988). Tab. 1: Kriterien der RA (nach Arnett et al., 1988) Kriterium Kommentare Morgensteifigkeit > 1h, > 6 Wochen Arthritis an 3 oder mehr Gelenkregionen Kapselschwellung, > 6 Wochen Arthritis an Hand- oder Fingergelenken > 6 Wochen Symmetrische Arthritis ≥ ein Gelenk, > 6 Wochen Rheumaknoten vorhanden Rheumafaktornachweis positiv Gelenknahe Osteoporose Radiologische Veränderungen und/oder Erosionen
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