Histoire de l'interface entre médecine et recherche biologique en France depuis les années

421 Pages·2017·3.45 MB·French

by  Carrere Marine

Sommaire
Remerciements ................................................................................................................................... 4
Introduction générale ................................................................................................................... 5
1960 : l’émergence institutionnelle d’un nouveau champ de recherche biologique en France ........ 5
Définir la biologie moléculaire ............................................................................................................ 7
Médecine : des objets et acteurs hétérogènes réunis par une fin ..................................................... 9
La médecine à travers des études de cas : trois affections ........................................................... 11
Choix des affections ...................................................................................................................... 12
L’interface .......................................................................................................................................... 14
Concepts pour analyser l’interface : information, connaissance et routine ................................. 15
Une limite : la pathologie moléculaire avant les années 1980 ......................................................... 16
Sources .............................................................................................................................................. 19
Synthèses historiques et médicales .............................................................................................. 19
Revues médicales .......................................................................................................................... 21
Bases de données .......................................................................................................................... 23
Interviews ...................................................................................................................................... 24
Observation ................................................................................................................................... 24
1er temps : Les rapports entre biologie moléculaire et médecine de 1960 à 1999 ................... 25
I. Des années soixante à la fin des années soixante-dix : l’annonce d’une interface productive
entre biologie moléculaire et médecine ........................................................................................... 25
A. Espoirs et potentiel d’application de la biologie moléculaire à la médecine ........................ 25
B. Etudes de cas ......................................................................................................................... 43
II. Les années quatre-vingt : la création d’une interface entre biologie moléculaire et médecine
81
A. Introduction ........................................................................................................................... 81
B. Hépatite B .............................................................................................................................. 82
C. Mucoviscidose ..................................................................................................................... 105
D. Hypertension artérielle essentielle ..................................................................................... 131
E. Conclusion ........................................................................................................................... 157
III. Les années quatre-vingt-dix : la génétique moléculaire à l’assaut de l’hétérogénéité et la
pérennisation de l’interface ............................................................................................................ 158
A. Introduction ......................................................................................................................... 158
B. Hépatite B ............................................................................................................................ 158
C. Mucoviscidose ..................................................................................................................... 223
D. Hypertension artérielle essentielle ..................................................................................... 294
E. Conclusion ........................................................................................................................... 344
2
2e temps : Analyse des transferts de données entre biologie moléculaire et médecine ........ 346
I. Introduction ............................................................................................................................. 346
A. L’absence de transfert ......................................................................................................... 346
B. Les transferts de la biologie moléculaire à la médecine ..................................................... 354
C. Les transferts de la médecine à la biologie moléculaire ..................................................... 370
D. La fin de l’interface entre biologie moléculaire et médecine ............................................. 376
II. Une nouvelle interface : les Big Data et la médecine personnalisée ? ................................... 384
3e temps : Conclusion générale .......................................................................................... 389
I. Synthèse des résultats ............................................................................................................. 389
II. Perspectives............................................................................................................................. 394
Références…..…………………………………………………………………………………………………………………………….396
Sources médicales et biologiques ................................................................................................... 396
Analyses historiques et épistémologiques ...................................................................................... 417
Interviews ........................................................................................................................................ 419

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Remerciements
A Stéphane Tirard et Patricia Lemarchand, pour la confiance et le soutien témoignés tout au
long de ce travail, ainsi que les rares opportunités qui m’ont été offertes et m’ont permis de
mener cette étude dans les meilleures conditions,
Aux membres permanents de l’équipe de recherche thérapeutique : Nathalie Gaborit,
Guillaume Lamirault, Virginie Forest, pour leur accueil et les échanges informels continus qui
ont été une précieuse source d’informations,
A tous les chercheurs, techniciens et étudiants de l’institut du thorax qui se sont montrés
intéressés par le travail de l’unique historienne du laboratoire,
Aux collègues du Centre François Viète pour leur expérience et leur générosité : Anaël
Marrec, Jenny Boucard, Anaïs Durand et Pierre Teissier,
Aux personnes ayant acceptée de se prêter à une interview : Pierre Corvol, Christian Bréchot,
Claude Férec, Gilles Rault, Pastrick Lustenberger, Pierre Sonigo, Jérôme Gournay, Valérie
David, Marianne Coste-Burel, Jacques Blacher, Thierry Denolle, Xavier Girerd, Ronald
Crystal,
A Véronique Loppinet, infirmière coordinatrice qui m’a guidée à travers le stage
d’observation au CRCM adulte de Nantes,
A mes amis improvisés relecteurs et éditeurs Annabelle Renou et Benjamin Le Hénaff, dont
l’aide fut particulièrement précieuse dans les derniers jours de la rédaction,
A la responsable des doctorants Madame Nathalie De Broves, pour sa patience jusqu’au dépôt
de la thèse.

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Introduction générale
En 1960, la recherche biologique en France connaît un profond bouleversement. Un groupe
de biologistes d’un genre nouveau, les « biologistes moléculaires », promeut sa discipline
devant la Direction générale de la recherche scientifique et technique.
1960 : l’émergence institutionnelle
d’un nouveau champ de recherche
biologique en France
La « recherche biologique » comprend une diversité de domaines aux concepts et méthodes
différents, comme la biochimie, la physiologie ou la microbiologie pour n’en citer que
quelques-uns. Cependant en 1960 ces domaines sont déjà établis, et même mobilisés au service
de la médecine depuis parfois un siècle. Il n’est donc pas possible d’identifier et analyser les
étapes de la création de l’interface entre ces domaines de recherche biologique et la médecine.
Mais cette même année marque également la naissance institutionnelle en France d’un tout
nouveau domaine de recherche biologique. La biologie moléculaire est sélectionnée pour faire
l’objet d’une « action concertée » en 1959, c’est-à-dire d’un développement exceptionnel,
soutenu institutionnellement. Elle est le fait de quelques chercheurs concentrés dans des
institutions qui n’y sont pas dédiées, particulièrement l’institut Pasteur, et n’a donc pas
d’existence officielle en France.
C’est un « Rapport général sur la situation présente et l’action à envisager dans le domaine de
la biologie moléculaire » du 8 mars 1960, adressé à la Délégation générale à la recherche
scientifique et technique (DGRST) par le Comité français de biologie moléculaire, qui signe sa
naissance officielle [Morange (1994)2003, p4]. Ce rapport propose un plan de développement
particulièrement ambitieux, alliant doublement des effectifs de chercheurs et constructions de
nouveaux laboratoires et instituts dans les prochaines années [Strasser 2006, p337]. C’est à
l’occasion de ce rapport que ses auteurs se présentent pour la première fois comme « biologistes
moléculaires » [Strasser 2006, p346] et que le terme de « biologie moléculaire » apparaît en
France [Morange (1994)2003, p4]. Domaine à développer, la biologie moléculaire est
sélectionnée pour recevoir un soutien financier exceptionnel grâce à divers arguments plus ou
5
moins directement en lien avec la question de l’interface entre recherche biologique et
médecine.
Certains sont d’ordre épistémique. Une place nouvelle est accordée à des problèmes
scientifiques qui peuvent être déjà des objets plus ou moins importants de traditions
disciplinaires existantes : la question de la spécificité de structure et d’action, les protéines et
les acides nucléiques deviennent centraux [Strasser 2006, p347] et participent de l’idée que
« les structures moléculaires expliquent les fonctions biologiques » [Strasser 2006, p350]. Cette
relation explicative n’est pas, en soi, un thème nouveau de recherche biologique. Mais ce thème
se trouve dynamisé par une série d’études dans les années 1950 [Strasser 2006, p349]. Elles
permettent de rapprocher une biochimie, associant plusieurs enzymes dans la biosynthèse d’une
protéine, c’est-à-dire dans la réalisation d’une unique fonction biologique, d’une génétique
associant à chacune de ces fonction un gène unique.
Parce que ces problèmes sont ancrés dans des disciplines existantes, les promoteurs de la
biologie moléculaire, bien qu’eux-mêmes issus de disciplines déjà établies, s’emploient à
« articuler ces différentes traditions disciplinaires dans un cadre commun et [à] présenter la
biologie moléculaire comme une discipline autonome et d’avant-garde » [Strasser 2006, p346].
La biologie moléculaire serait donc « née de la ‘convergence et de l’union’ de la biochimie et
de la génétique, la génétique étant comprise comme génétique moléculaire et non comme
génétique classique et la biochimie comme biochimie des protéines et enzymologie et pas
comme l’étude des voies métaboliques » [Strasser 2006, p346] : il s’agit là de trouver des
racines disciplinaires qui ne portent pas une longue et puissante tradition qui pourrait empêcher
le développement autonome de ce nouveau domaine.
L’on peut s’étonner de voir ces précisions dans le rapport du 8 mars 1960. Elles sont certes
importantes pour cerner en quoi consiste la biologie moléculaire à développer, mais paraissent
relever du détail historiographique de la récente biologie moléculaire. Elles pourraient même
affaiblir les arguments épistémiques de soutien à la biologie moléculaire : de puissantes
traditions de recherche traitent des problèmes qu’elle prétend aborder ; leurs succès et leurs
limites sont déjà connus et l’on peut juger de leurs concepts et outils avec un recul. Dans le
cadre d’une demande de soutien institutionnel massif, elles autoriseraient une analyse et des
projections plus poussées que le véritable pari du développement d’un domaine tout juste
naissant en France.
Toutefois l’insistance à se démarquer des disciplines existantes véhicule un message subtil :
établies et distinctes, elles se prêtent mal à « la ‘convergence et [à] l’union’ » nécessaires à une
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étude véritablement nouvelle, celle du contrôle génétique des « structures moléculaires
expliqu[a]nt les fonctions biologiques » [Strasser 2006, p350]. La génétique qualifiée ici de
classique, par exemple, n’aborde le gène qu’indirectement, au travers des caractères
phénotypiques héréditaires. Le gène y est une entité inaccessible bien que capitale, un concept
plus qu’une entité matérielle car il n’y est pas manipulable comme le serait une protéine. De
par son histoire, ce qui a été longtemps compris comme une « hypothétique unité distincte
d’hérédité » [Pichot 2011, p720], conserve un caractère très abstrait. La transition vers un gène
identifié à une molécule définie a été un long processus entre le XIXè et le XXè siècles, qui a
impliqué différentes molécules, comme le décrit André Pichot dans une Histoire de la notion
de gène en 1999. Un tel héritage n’est pas neutre, a fortiori lorsqu’il s’agit de génétique…
moléculaire.
Au contraire, « autonom[iser] » la biologie moléculaire à développer garantirait la nouveauté
du traitement de la biosynthèse et du contrôle monogénique. On peut donc se risquer à parler
d’argument d’ordre disciplinaire, même s’il est implicite : pour tenir ses promesses, la biologie
moléculaire doit être développée « comme une discipline autonome et d’avant-garde » [Strasser
2006, p346].
Nous verrons plus en détail que d’autres arguments ont été avancés par les pionniers de la
biologie moléculaire française pour défendre son choix dans le cadre d’une action concertée,
qui sont d’un intérêt particulier pour l’étude de l’interface entre recherche biologique et
médecine. Domaine novateur de l’étude des sciences de la vie, la biologie moléculaire
présenterait un potentiel important pour le développement de débouchés médicaux [Strasser
2006, p354]. Ses promoteurs vont même jusqu’à laisser entrevoir une application fructueuse
aux défis médicaux de l’époque : les mécanismes du cancer, ainsi que ceux des affections
chroniques. La biologie moléculaire semble donc un choix pertinent pour étudier la formation
et l’évolution d’une interface entre recherche biologique et médecine en France de 1960 à 2016.
Définir la biologie moléculaire
Au-delà de ces repères institutionnels, définir la biologie moléculaire n’est pas une tâche
aisée. Comme le montrent Jean-François Picard et Suzy Mouchet, elle dépend étroitement des
repères conceptuels et chronologiques choisis comme marquant l’apparition de la biologie
moléculaire, repères pouvant induire des différences importantes entre les définitions :
7
« L’historien Robert E. Kohler a montré que le concept de molecular biology
s’est forgé dès les années 1930, lorsque la Fondation Rockefeller soutenait les
recherches des physiciens cristallographes pour analyser la structure des
protéines ou celles des biochimistes qui tentaient d’expliquer les propriétés
d’auto-organisation des macromolécules organiques. D’autres historiens, tel
Michel Morange, datent l’émergence de cette discipline du début des années
1950, c’est-à-dire du rôle de la découverte de la double hélice de l’acide
désoxyribonucléique (ADN), une découverte qui a permis de résoudre l’une des
questions fondamentales posées aux sciences de la vie –à savoir, le mécanisme
de l’hérédité. » [Picard, Mouchet & Lévy 2009, p131]
L’enjeu de ce travail n’est pas de choisir parmi l’une des définitions existantes, mais de suivre
au plus près ce que recouvre l’expression « biologie moléculaire » en France de 1960 à 2016,
plus particulièrement dans sa connexion avec la médecine. Au besoin, il s’agira d’affiner les
définitions existantes.
Pour ce faire, nous avons retenu comme base la définition de Michel Morange, historien de la
biologie et auteur d’une Histoire de la biologie moléculaire qui fait référence dans les
littératures française et anglophones. Elle a l’avantage de présenter la biologie moléculaire
avant tout comme une « nouvelle manière de percevoir le vivant » qui a ouvert à de nouvelles
possibilités d’action. Cette définition en termes de regard porté sur le vivant permet d’englober
les différents aspects de la biologie moléculaire, soulignés par la diversité des définitions, sans
pour autant la confondre avec une plus large redéfinition du vivant en termes de molécules. Elle
souligne aussi particulièrement le lien entre les concepts et les techniques de la biologie
moléculaire. La biologie moléculaire consiste à voir le vivant « comme réservoir et transmetteur
d’informations » [Morange (1994)2003, p5], c’est-à-dire sous l’angle d’une relation
informationnelle entre molécules.
Elle privilégie l’étude des classes de molécules impliquées dans cette relation informationnelle,
à savoir les acides nucléiques –acide désoxyribonucléique, ADN, et acide ribonucléique, ARN,
et les protéines. C’est cette relation informationnelle qui donne sens au développement de
« l’ensemble des techniques et des découvertes qui ont permis l’analyse moléculaire des
processus les plus intimes du vivant, de ceux qui en assurent la pérennité et la reproduction »,
qui sont le versant pratique et technique de la biologie moléculaire. Elle naîtrait entre les années
1940 et 1965 avec la mise au point de nouveaux outils conceptuels, dont la maîtrise opératoire
ne se réalise que dans les années 1970. La discipline aurait disparu mais il resterait de nos jours
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un « paradigme moléculaire » issu de cette manière de percevoir le vivant [Morange
(1994)2003, pp5-6].
Dans le cadre de ce travail, nous préciserons le sens de cette définition au fur et à mesure de
l’étude, pour distinguer, si besoin, la biologie moléculaire telle qu’elle se pratique en France
dans les années soixante, soixante-dix, et ainsi de suite. Les études de cas seront l’occasion de
déterminer concrètement le contenu du paradigme moléculaire.
Effectivement sélectionnée pour recevoir un soutien au développement exceptionnel, la
biologie moléculaire connaît un essor remarquable en France aussi bien termes de nombre de
chercheurs, de laboratoires, que de réception des travaux réalisés. En particulier, un trio des
biologistes moléculaires de 1960 est à l’origine d’un ensemble d’avancées majeures entre 1961
et 1963. François Jacob, André Lwoff et Jacques Monod théorisent l’existence d’une molécule,
l’ARN messager, qui vient compléter la première description complète d’un modèle de synthèse
régulée d’une enzyme, la bêta-galactosidase, dit modèle de l’opéron lactose. Ces travaux sont
récompensés en 1965 par un prix Nobel, ce qui contribue à les diffuser au-delà du cercle étroit
des biologistes moléculaires. La voie est ainsi théoriquement ouverte à la description de tels
modèles moléculaires de détermination et de régulation génétique pour toutes les fonctions
biologiques, dans le normal comme le pathologique.
Il s’agit toutefois d’une entreprise complexe, d’autant plus que les outils ayant permis
l’élaboration du modèle de l’opéron lactose et la découverte de l’ARN messager ne sont pas
transposables tels quels, car ils ont été développés pour l’étude génétique de micro-organismes
aux caractéristiques très éloignées de celles de l’homme. Or, la médecine se présente comme
un domaine de recherche et d’action autrement plus vaste et hétérogène que la toute récente
génétique microbienne.
Médecine : des objets et acteurs
hétérogènes réunis par une fin
Sous le terme de médecine, souvent présenté au singulier, sont regroupés des objets, mais
aussi des techniques, des discours et des acteurs très divers. Cette diversité de discours se
retrouve même lorsqu’il s’agit pour les médecins de définir la médecine. Dans le traité
hippocratique de L’Ancienne médecine elle se comprend comme l’art de déterminer le
traitement singulier, parfois en opposition à une science qui procèderait par hypothèse ou
généralisation [L’Ancienne médecine, 20, pp621-625]. De plus, elle oblige à une approche
9
particulière : l’art, qui rassemble « de[s] moyens, de[s] procédés conscients par lesquels
l’homme tend à une certaine fin, cherche à atteindre un certain résultat »1. Au nom d’une fin,
le traitement singulier, le médecin est donc virtuellement autorisé à se tourner vers toute source
« de moyens, de procédés conscients » fût-elle distincte de la médecine elle-même. Se
développe ainsi l’idée d’une médecine comme art au carrefour des sciences, particulièrement
au XXè siècle, c’est-à-dire pour reprendre les termes de Georges Canguilhem, un champ qui
confronte à sa rationalité propre les normes que produisent les sciences et s’en nourrit parfois
[Canguilhem 1966]. Cette conception très large de la médecine va permettre d’analyser son
interface avec la biologie moléculaire.
Par la visée d’une fin, la médecine ne fait pas que se nourrir d’une diversité des moyens et de
normes issus des sciences: davantage, cette diversité ne saurait être ignorée sous peine de perdre
la visée essentielle du traitement singulier. « La » médecine est donc un domaine que l’on peut
aussi dire très hétérogène en dehors de sa finalité. Cette hétérogénéité ne procède pas seulement
de la diversité de ces objets mais aussi de la manière dont ils sont construits et définis, des
moyens mis en œuvre en médecine. Ensuite, la question de l’hétérogénéité de la présentation
clinique d’une maladie est régulièrement soulevée par le médecin, sous le terme d’hétérogénéité
clinique. C’est à la fois un constat et un défi, puisque la même maladie peut s’exprimer et
évoluer différemment d’une personne à l’autre ou rassembler sous un même nom des entités
différentes. Elle complique alors singulièrement les tâches de diagnostic, de pronostic et de
traitement.
Ainsi, parce que le terme d’hétérogénéité désigne à la fois des différences de nature et de forme
et qu’il est utilisé dans le vocabulaire médical pour désigner un enjeu spécifique à la médecine,
l’hétérogénéité clinique, nous le retiendrons pour caractériser la médecine dans cette étude. Il
permet enfin de traiter la question de la confrontation du potentiel explicatif du domaine de
recherche biologique retenu, la biologie moléculaire depuis 1960, à la diversité de nature des
données médicales produites à partir d’une même affection ou d’affections différentes :
moléculaires, cellulaires, physiologiques, anatomiques, etc.

1 http://www.cnrtl.fr/definition/art consulté le 02/12/2016.
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