hipoadiponektinemi ile aterosklerotik koroner arter hastalığı arasındaki ilişki

52 Pages·2007·0.46 MB·Turkish

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
4. Dahiliye Kliniği
Klinik Şefi: Dr. Yavuz ERYILMAZ
HİPOADİPONEKTİNEMİ İLE
ATEROSKLEROTİK KORONER ARTER HASTALIĞI
ARASINDAKİ İLİŞKİ
(UZMANLIK TEZİ)

Dr. Halil FEYİZOĞLU
İstanbul – 2006
ÖNSÖZ
Öncelikle uzmanlık eğitimim boyunca, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük
emeği geçen, karşılaştığım her sorunda yardım alabileceğim, danışabileceğim ve gerekli tıbbi
materyalleri temin edebileceğim fevkalade bir ortam yaratan değerli hocam ve şefim Sayın
Dr. Yavuz ERYILMAZ’a,
En az şefimiz kadar yanımızda olup yardımlarını esirgemeyen, asistanlık eğitimimde
bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan klinik şef yardımcımız Sayın Dr. Zeynep E.
SAÇAR’a ve diğer uzmanlarımıza,
Hastane başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Rafet YİĞİTBAŞI’na,
Eğitimim süresince birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum, beni her
zaman anlayan ve yanımda olan sevgili asistan arkadaşım Dr.Ufuk BAŞAL’a,
Çalışma ortamının soğuk atmosferini sıcacık ortama dönüştüren sevgili asistan
arkadaşlarıma, servis hemşirelerine ve hastane personeline,
Adiponektin kitinin temininde ve testin çalışılmasında yardımlarınıı esirgemeyen
Biyoloji-Mikrobiyoloji Uzmanı Sayın Dr. Metin ŞENTÜRK’e,
Her zaman sevgi ve desteklerini hep yanıbaşımda hissettiğim aileme,
Sonsuz teşekkür ederim....
Dr. Halil FEYİZOĞLU
2
KISALTMALAR
ACE: anjiotensin dönüştürücü enzim
ADP: adenozin difosfat.
AMI: akut myokard infarktüsü.
ApoE: apolipoprotein E
AT-II: anjiotensin 2
bFGF: basic fibroblast growth factor
CK-MB: Kreatin kinaz (muscle-brain izoenzimi)
CRP: C reaktif protein
EDTA: ethilen daimin tetra asetik asit
EGF: epidermal growth factor
EKG: elektrokardiyogram
HB-EGF: heparin binding epidermal growth factor
HDL: yüksek dansiteli lipoprotein .
İKH: iskemik koroner kalp hastalığı
IL-1: interlökin 1
IMT: intima-media thickness
LDL: düşük dansiteli lipoprotein
Lp(a): lipoprotein (a)
MMP: matriks metalloproteinaz
NO: nitrik oksit
NSTEMI: non ST-elevasyonlu myokard infarktüsü
PDGF: trombosit kaynaklı büyüme faktörü.
peak-FBF: peak forearm blood flow
PGI2: prostaglandin I2
PPAR: peroxisome proliferator-activator receptor
RAAS: renin-anjiotensin-aldestoron sistemi
SAP: stabil (kararlı) angina pektoris.
SR-A: scravenger reseptör A
STEMI: ST-elevasyonlu Miyokard enfarktüsü.
TNF-α: tümor nekroz faktör alfa
TxA2: tromboksan A2.
USAP: unstabil (kararsız) angina pektoris.
3
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ VE AMAÇ......................................................................................4
GENEL BİLGİLER
 Arter duvarının anatomisi ve hücre biyolojisi……………………………....6
 Ateroskleroz patogenezi………………………………………….…………...9
 İskemik kalp hastalığı patogenezi…..………………………………………17
 Adiponektin......................................................................................................24
MATERYAL ve METOD......................................................................28
BULGULAR.......................................................................................
.....29
TARTIŞMA............................................................................................
.39
SONUÇ.....................................................................................................42

ÖZET........................................................................................................43
KAYNAKLAR..........................................................................................44
4
GİRİŞ VE AMAÇ
Aterosklerotik koroner arter hastalığı gelişmiş ülkelerde kardiyovasküler morbidite ve
mortalitede birinci sırada yer almaktadır. Erkeklerde koroner arter hastalığı sıklığı bayanların
dört katıdır. Genç yaşlarda bu oran 8 katına kadar çıkmaktayken, ileri yaşlarda ise erkek ve
kadında eşit oranda koroner arter hastalığı gözlenir. Epidemiyolojik çalışmalar sonucu çeşitli
risk faktörleri saptanmıştır. Pozitif aile öyküsü, ileri yaş, erkek cinsiyet, dislipidemi, diyabet,
insülin direnci ve metabolik sendrom, hipertansiyon, sedanter yaşam, sigara içimi, yüksek
homosistein düzeyi, yüksek CRP düzeyi, yüksek fibrinojen düzeyi ve kadınlarda düşük
östrojen düzeyi bunlar arasında en önemlileridir(2,3,4).
Koroner arter hastalığını önlemek için risk faktörlerini azaltıcı önlemler alınmaktadır.
Dislipideminin düzeltilmesi, tansiyonun düşürülmesi, sigaranın kesilmesi ile koroner olayların
azaldığı gözlenmiştir. Homosistein düzeyinin düşürülmesi ise henüz tartışmalıdır. Hormon
replasman tedavisi ise erken dönemde koroner riski arttırmaktadır. Koroner risk faktörlerinin
erken yaşta görülen koroner arter hastalığıyla ilişkisi daha kuvvetliyken, geç yaşta görülen
koroner arter hastalığında ise klasik risk faktörleri ile ilişki daha zayıftır(1).
Koroner arter hastalığı ile dislipidemi arasındaki ilişki kanıtlanmıştır. LDL
kolesterolün yüksekliği ve HDL kolesterolün düşüklüğü ile risk artmaktadır. Bu nedenden
dolayı LDL/HDL oranı da önemli bir risk faktörüdür. Oran 3’ün altındaysa düşük risk, 5’in
üstündeyse yüksek riski gösterir. Apolipoprotein(a) ve küçük yoğun LDL partikülleri de
aterosklerozu hızlandıran diğer faktörlerdir. Adı geçen bu lipoproteinler damar duvarına daha
kolay geçerler ve daha zor temizlenirler. Trigliserit yüksekliği de bağımsız bir koroner risk
faktörüdür. HDL düşüklüğü genelde Lp(a) yüksekliği ve küçük yoğun LDL yüksekliği ile
birlikte seyreder. Kimi uzmanlar ise risk faktörü olarak aterojenik tüm lipoproteinleri içeren
non-HDL kolesterolün kullanılmasını önermektedir(3).
Enflamasyon belirteçleri de koroner riski göstermektedir. CRP en belirgin olmak üzere
fibrinojen, eritrosit sedimentasyon hızı ve homosistein koroner risk ile ilişkilidir. CRP
<1 μg/mL düşük riski, 1-3 μg/mL orta riski >3 μg/mL yüksek riski göstermektedir. CRP’nin
10’dan büyük olması ise sistemik enflamasyonu gösterir. CRP yüksekliği lipid profilinden
bağımsız ve lipid profiline aditif bir risk faktörüdür. CRP diyabet, metabolik sendrom ve
obezite gibi aterosklerozu hızlandıran diğer durumlarda da yüksek saptanır(2,4).
5
Adiponektin (Acrp30, AdipoQ, GBP-28) adipositlerden salgılanan 244 aminoasitten
oluşan, apM1 geni tarafından kodlanan bir proteindir. İskelet kasında bulunan AdipoR1 ve
karaciğerde bulunan AdipoR2 olmak üzere iki reseptörü vardır. Parodoks olarak yağ doku
arttıkça adiponektin salgısı azalmaktadır. Kan şekeri, insulin düzeyi, trigliserit düzeyi,
karaciğerdeki yağ oranı ve vücüt kitle indeksi ile adiponektin düzeyi ters orantılıdır. HDL,
karaciğer insülin duyarlılığı ile de doğru orantılıdır. Yağ oksidasyonunu arttırır, insulin
duyarlılığını arttırır ve kan şekerini düşürür. Ayrıca endotelden adhezyon molekülü,
makrofajdan sitokin salgısını inhibe ederek ateroskleroza neden olan inflamasyonu da
baskılamaktadır.
Düşük adiponektin düzeyi diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak tip 2 diyabet ve
aterosklerotik koroner arter hastalığı riskinde artış ile ilişkilidir. Ve ileride diyabet ve
enfarktüs riski olan hastalarda rutin bakılan tetkikler arasında yer alma potansiyeline sahiptir.
Bu çalışmada amaç düşük adiponektin düzeyi ile aterosklerotik koroner arter hastalığı
arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.
6
GENEL BİLGİLER
ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE HÜCRE BİYOLOJİSİ
Arter duvarı üç tabakadan oluşur: Arter duvarı ve dolaşan kan arasında bariyer
oluşturan tunika intima, kalın kas tabakası olan tunika media, çevredeki organların bağ
dokusu ile birleşen ve kendisi de bir bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya.
Tunika intima: Endotel denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az
miktarda pirimitif mezenkimal hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tarafından oluşur. Bu
tabakada yaşam boyunca ilerleyici intimal kalınlaşma olur. Bu durum bağ dokusu lifleri,
proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikmesine bağlıdır. Mezenkimal hücrelerin
kontraktilite kapasitesini kaybetmiş modifiye düz kas hücreleri olduğu düşünülmektedir.
Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakasıdır. Tek bir hücre tipinden, vasküler düz kas
hücresinden oluşmuştur. Vasküler düz kas hücresi arterin hücre kitlesinin büyük bir kısmını ve
medianın ekstrasellüler matriks bileşenlerini oluşturur. Düz kas hücreleri birbirlerine birleşme
yeri kompleksleri ile yapışan uzun hücrelerdir. Bu hücreler dairesel tabakalar şeklinde
organize olmuştur ve arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevrelerler.
Tunika adventisya: Çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden bir bağ dokusu
yapısıdır. İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollojen ve elastinden oluşur. Media tabakasından
uzaklaştıkça bunların yerini gevşek bağ dokusu alır. Adventisya liflere ek olarak fibroblastlar,
mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Normal arterde medianın iç kısmı
ve tüm intima avaskülerdir.
İntima kalınlığında artışa bağlı yastıkçıklar arteryel ağacın dallanma noktalarında
bulunur. Burada endotel tabakasında permeabilite artmıştır ve proliferasyon hızı daha
yüksektir. İntima kalınlaşmıştır ve düz kas hücreleri daha yüksek hızla prolifere olmaktadır.
Bu bölgeler hücre bölünmesi ve doku yenilenmesi açısından önemli bölgelerdir ve vasküler
kök hücreleri içerirler. Artmış hemodinamik zorlanmaya karşı doku yanıtını yansıtırlar, çünkü
çoğunlukla akımın bozulduğu bölgelerde bulunurlar. Aterosklerotik lezyonların anatomik
dağılımı ile intimal yastıkçıkların dağılımı aynıdır(5).
ENDOTEL HÜCRELERİ VE FONKSİYONLARI
7
ENDOTEL HÜCRELERİ
Endotel hücresi bariyer oluşturmak ve kan-arter permeabilitesini kontrol etmek üzere
özelleşmiş, ince uzun bir flamanlar hücresidir. Yan yana duran endotel hücreleri arasındaki
sınırlar mekanik gücü artıran ve makromoleküler permeabiliteyi kontrol eden özel yapıları
olan bileşke kompleksleri şeklinde gelişmiştir. Endotelin üç önemli fonksiyonu vardır:
-Kan-doku permeabilitesini sağlamak
-Damar tonusunu kontrol etmek
-Hemostaz ve inflamasyona göre damar yüzeyinin özelliklerini belirlemek

Endotel Fonksiyonları:
Son yıllarda kardiyovasküler biyoloji ve patobiyolojide endotel fonksiyonlarının
merkezi bir rol üstlendiği ve kardiyovasküler hastalık gelişiminde doku ACE aktivitesinin
endotel fonksiyonlarını etkileyen önemli bir parametre olduğu anlaşılmıştır. Erişkin bir kişide
yaklaşık 1,8 kg ağırlığında olan ve 700 m² alana yayılan, ortalama 1 trilyon endotel hücresi
bulunur. Endotel, damarın iç yüzünü örten basit bir duvar kağıdı değil endokrin, parakrin ve
otokrin fonksiyonları ile vücudun en aktif ve en yaygın dokularından biridir. Dolaşan kan
endotel üzerinden akar. Plazma ve şekilli elemalar ile dokular arasındaki ilk, bazen de tek
tabaka endoteldir. Bu stratejik konumda endotel, hemostazda ve vasküler fonksiyonların
ayarlanmasında başrolü oynar (6,7,8). (Tablo 1)
TABLO 1
8
Endotel Fonksiyonları
Endotel fonksiyonları Hücresel ve fizyolojik spesifik etkiler
Vazkonstriksiyon Vazodilatasyon
Endotelin NO
Angiotensin-II Bradikinin
Tonus
ET-1 EDHF
Tromboxan-A2
PGH2
Stimülasyon İnhibisyon
PDGF NO
FGF Prostasiklin
Büyüme
IGF-I TGF
Endotelin
Angiotensin-II
Proinflamatuar Antiinflamatuar
ELAM
İnflamasyon
ICAM
VCAM
Hemostaz Protrombotik Antitrombotik
ET-1: Endotelin-1, EDHF: Endotel kaynaklı hiperpolarizan faktör, PGH2: Prostaglandin H2
PGDF: Trombosit kökenli büyüme faktörü, FGF: Fibroblast büyüme faktörü
IGF-1: İnsülin benzeri büyüme faktörü-1, TGF: Transforme eden büyüme faktörü
ELAM: Endotel lökosit adezyon molekülü, ICAM: İntersellüler adezyon molekülü
VCAM: Vasküler hücre adezyon molekülü, PAI-1: Plazminojen aktivatör inhibitör-1
t-PA: Doku plazminojen aktivatörü

ATEROSKLEROZ PATOGENEZİ
9
Tüm dünyada epidemik hale gelen kardiyovasküler hastalıkların en sık nedeni
ateroskleroz ve buna eklenen trombozdur. Ateroskleroza genetik yatkınlık olmasına karşılık
aterosklerozla ilişkili hiperlipidemi, hipertansiyon, sigara ve diyabet çoğunlukla sonradan
edinilir, yani aterosklerozun genellikle hayatın ilerleyen dönemlerinde açığa çıkan klinik
sonuçları önlenebilir(9,74).
Ateroskleroz arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein
birikmesine karşı gelişen karmaşık bir inflamatuvar- fibroproliferatif yanıttır(74). Aortadan
epikardiyal koroner arterlere dek değişen büyüklükteki sistemik arterleri etkileyebilir. İleri
evrelerde çeşitli lezyonlar birarada görülebilirse de intimal plaklar karakteristik lezyonudur.
Plaklar daha çok lümen yüzeyi ile LDL gibi partiküllerin arasındaki etkileşim süresinin artmış
olduğu dallanma bölgelerine yakın yerleşirler. Bu durum, lipoproteinlerin transendotelyal
difüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında subendotelyal matrikste lipid birikiminde
artışla ilişkilidir. Homosisteinin yüksek düzeyleri de endotel tabakasında hasara yol açarak
vasküler permeabiliteyi artırır. Son zamanlarda aterosklerotik plakların %50-75’inde saptanan
Klamidya Pnömonia varlığı mikroorganizmaların da aterosklerozdaki rolüne dikkatleri
çekmiştir (9). Ekstrasellüler lipid, köpüksü sitoplazmalı hücrelerdeki lipid ve düz kas
hücrelerinin ürettiği kollajen gibi bağ dokusu elemanlarından oluşan plak içeriği plaklar
arasında farklılık gösterebilir. Köpük hücreleri büyük oranda arter lümeninden plak içine
giren monositlerden köken alan makrofajlardan oluşur (10).
Aterosklerozun histopatolojisi
Amerikan Kalp Cemiyeti Damar Lezyonları Komitesi lezyonun ilerleme sürecini sekiz
değişik safhaya ayıran histolojik sınıflama öne sürmüştür(34,35). Tip I Lezyon: En erken
aterosklerotik lezyondur ve minör lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile
karakterizedir. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile
birlikte bulunurlar. Doğumdan hemen sonra bebeklerin yaklaşık yarısında tip I lezyon vardır
(Şekil 1).
ŞEKİL 1
10