Herstellung und Prüfung von Lyophilisaten auf hydrophoben Trägerfolien

413 Pages·2002·3.29 MB·German

Herstellung und Prüfung von Lyophilisaten auf
hydrophoben Trägerfolien:
Haftfestigkeit und Bioverfügbarkeit

Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades (Dr. rer. nat.)
der
Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät
der
Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

vorgelegt von
ANJA WEICHSELBAUM
aus Otterndorf / Cuxhaven

BONN 2002
Angefertigt mit Genehmigung der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

1. Referent: Prof. Dr. Richard Süverkrüp
Pharmazeutische Technologie, Universität Bonn
2. Referent: Prof. Dr. Michael Diestelhorst
Augenklinik der Universität zu Köln

Tag der Promotion: 6. Mai 2002
Die vorliegende Arbeit wurde unter Leitung von
Herrn Professor Dr. Richard Süverkrüp

am Pharmazeutischen Institut der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
angefertigt.

Meinem Doktorvater, Herrn Professor Dr. Richard Süverkrüp, danke ich ganz
herzlich für seine anregende und wohlwollende Betreuung während der ganzen Zeit
und die stete Förderung dieser Arbeit. Unermüdlich sprudelte die Quelle innovativer
Ideen, vieler Ratschläge und guter Denkanstöße. Die Arbeit an diesem interessanten
und vielseitigen Thema eröffnete mir viele neue Möglichkeiten und die gemeinsamen
Kongresse werden in stetiger Erinnerung bleiben.

Herrn Professor Dr. Michael Diestelhorst gilt mein Dank für die Übernahme des
Koreferates sowie für die erfolgreiche und gute Zusammenarbeit nicht nur bei der
Durchführung der klinischen Studien. Seine großartige Unterstützung war sehr
wertvoll für die Durchführung und den Fortgang dieser Arbeit.

Herzlichen Dank außerdem an die Firmen Colorcon, Kent (GB) und Plastic Omnium
GmbH, Karben (D) für die großzügige Versorgung an Probematerialien.
Vorabveröffentlichungen aus der vorliegenden Arbeit

[1] Weichselbaum A, Grunthal S, Dücker KA, Diestelhorst M, Süverkrüp R:
DRY DROPS: Herstellung und Prüfung eines neuen Applikationssystems für die
Augenheilkunde
Jahrestagung der DPhG, Tübingen 6.-8.11.1998
Arch Pharm Pharm Med Chem, Nov. 1998, Vol.331 [Suppl.2], 59 (3.39)

[2] Süverkrüp R, Weichselbaum A, Diestelhorst M:
Pilocarpine Dry Drops: Miotic Effect and Discomfort upon Administration
compared to Conventional Eyedrops
ARVO, Fort Lauderdale 9.-14. Mai 1999
Invest Ophthalmol Vis Sci (1999) 40:S85, 454 [Abstract]

[3] Weichselbaum A, Diestelhorst M, Süverkrüp R:
DRY DROPS - In-Vivo-Prüfung eines neuen Applikationssystems für die
Augenheilkunde
Köln, 29.-30. Mai 1999
Sitzungsbericht der 161. Versammlung des Vereins Rheinisch-Westfälischer
Augenärzte 1999, S.109-112 (XXV)

[4] Weichselbaum A, Dinslage S, Diestelhorst M, Süverkrüp R:
Pupillary Reactions after Administration of Pilocarpine and Tropicamide in a new
Lyophilized Dosage Form
3rd international Symposium on Ocular Pharmacology and Pharmaceutics -
ISOPP 2000, Lissabon, 10.-13. Februar, S.57 [Abstract]

[5] Weichselbaum A, Diestelhorst M, Süverkrüp R:
A new Drug Delivery System for Eye Treatment and Diagnostics: Testing in
Humans with Pilocarpine and Tropicamide in Comparison with Conventional
Eyedrops
3rd World Meeting on APV/APVG, 3.-6. Juni Berlin 2000, S.809-810

[6] Weichselbaum A, Dinslage S, Süverkrüp R, Diestelhorst M:
Tropicamide Lyophilized Eyedrop - Time Course of Mydriatic Effect and
Tolerability compared to Conventional Eyedrops
ARVO, Fort Lauderdale 30. April - 5. Mai 2000
Invest Ophthalmol Vis Sci (2000) 41:S767, 4067 [Abstract]

[7] Dinslage S, Weichselbaum A, Süverkrüp R, Diestelhorst M:
Fluorescein Lyophilisate - Pharmacocinetics of Fluorescein in the Human
Anterior Segment. A Fluorophotometric Study
ARVO, Fort Lauderdale 30. April - 5. Mai 2000
Invest Ophthalmol Vis Sci (2000) 41:S766, 4063 [Abstract]
Für meine Eltern

Eine Idee muß Wirklichkeit werden können -
oder sie ist eine eitle Seifenblase.
(Auerbach, dt. Schriftsteller)
Inhaltsverzeichnis
INHALTSVERZEICHNIS

A. PROBLEMSTELLUNG UND ZIELSETZUNG
1

B. THEORETISCHER TEIL
6

1. Anatomie des Auges
6
1.1. Allgemeiner Aufbau 6
1.2. Externe Augengewebe (Adnexen) 7
1.2.1. Augenlider (Palpebrae) 7
1.2.2. Bindehaut (Conjunctiva) 8
1.3. Tränenflüssigkeit 9
1.3.1. Physiologie 9
1.3.2. Zusammensetzung 10
1.3.3. Abfluß 12
1.4. Vorderer Augenabschnitt 13
1.4.1. Vorderkammer (Camera oculi anterior) 13
1.4.1.1. Hornhaut (Cornea) 13
1.4.1.2. Trabekelmaschenwerk (Trabeculum corneosclerale) 16
und Schlemmscher Kanal
1.4.2. Hintere Augenkammer (Camera oculi posterior) 17
1.4.2.1. Regenbogenhaut (Iris) und Pupille (Pupillae) 17
1.4.2.2. Ziliarkörper (Corpus ciliare) 18
1.4.2.3. Kammerwasser (Humor aquaeus) 18
1.5. Hinterer Augenabschnitt 19
1.5.1. Linse (Lens) 19
1.5.2. Lederhaut (Sclera) 20
1.5.3. Glaskörper (Corpus vitreum) 21
1.6. Aspekte bei der Entwicklung von Applikationssystemen für das 21
Auge
1.7. Zusammenfassung 23

I
Inhaltsverzeichnis

2. Applikationsformen für das Auge - Übersicht
25
2.1. Grundlagen 25
2.2. Arzneistoffeigenschaften 26
2.3. Physiologie des Tränenfilms und Kontaktzeit an der Cornea 28
2.4. Resorptionsbarrieren 29
2.5. Systeme zur kontrollierten Freisetzung von Arzneistoffen am Auge 30
2.6. Zubereitungen zur Anwendung am Auge 32
2.6.1. Lösungen zur Anwendung am Auge 32
2.6.1.1. pH-Wert und Pufferkapazität 32
2.6.1.2. Tonizität 33
2.6.1.3. Viskosität 34
2.6.1.4. Konservierungsmittel 36
2.6.1.5. Resorptionspromotoren 37
2.6.1.6. Tenside 38
2.6.1.7. Antioxidantien 38
2.6.1.8. Bioadhäsive Zusätze 38
2.6.1.9. Weitere Zusätze 39
2.6.1.10. Tropfengröße 40
2.6.1.11. Applikationshilfen 41
2.6.1.12. Pulver zur Herstellung von Lösungen 44
2.6.2. Suspensionaugentropfen 44
2.6.3. Augensalben 46
2.6.4. Emulsionen 47
2.6.5. Gele 48
2.6.5.1. Piloplex® Gel 49
2.6.5.2. Pilopine® HS Gel 49
2.6.5.3. In-Situ gelbildende Systeme 49
2.6.5.3.1. Ionenaktivierte Gelbildung 50
2.6.5.3.2. pH-aktivierte Gelbildung 50
2.6.5.3.3. Temperaturempfindliche Gele 51
2.6.6. Sprays 52
2.6.7. Imprägnierte Papierstreifen 53
2.6.8. Augeninserte 53
2.6.8.1. Nicht abbaubare Systeme 54
2.6.8.1.1. Weiche Kontaktlinsen 54
2.6.8.1.2. Darreichungsformen mit membrankontrollierter Freisetzung 56
2.6.8.1.3. Darreichungsformen mit matrixgesteuerter Freisetzung 57
2.6.8.2. Abbaubare Systeme 59
2.6.8.2.1. Kollagenmembranen 60
2.6.8.2.2. Lyophilisate 62
2.6.8.2.3. Sonstige 62
2.6.9. Kolloide Polymerpartikel 65
2.6.9.1. Nanopartikel und Mikropartikel 66
2.6.9.2. Liposomen 67
II
Inhaltsverzeichnis

3. Ophthalmische Lyophilisate zur topischen Anwendung am
69
Auge
3.1. Einleitung 69
3.2. Aufbau der Arzneiform 70
3.3. Applikation einer Einzeldosis 71
3.4. Vorteile gegenüber konventionellen Augentropfen 71
3.5. Augentropfen und Lyophilisate - ein Vergleich - 76
tabellarische Übersicht

4. Gefriertrocknung
78
4.1. Vakuum-Gefriertrocknung 78
4.2. Einfrierprozeß 80
4.2.1. Zweck und Bedeutung 80
4.2.2. Eisbildung in reinem Wasser 81
4.2.3. Einfriergeschwindigkeit 82
4.2.4. Charakterisierung des Einfriervorgangs 83
4.3. Haupttrocknung 84
4.3.1. Mechanismen des Wärmetransportes 85
4.3.2. Überwachung der Prozeßführung - ein Überblick 86
4.3.3. Mathematische Betrachtung 86
4.4. Nachtrocknung 89
4.5. Nachbehandlung 89
4.6. Zusammenfassung 90

III
Inhaltsverzeichnis

C. EXPERIMENTELLER TEIL
91

5. Untersuchung ausgewählter konventioneller Augentropfen
91
5.1. Materialien 91
5.2. Geräte und Methoden 92
5.2.1. pH-Wert 92
5.2.2. Tonizität 92
5.2.3. Oberflächenspannung 93
5.2.4. Tropfenmasse 94
5.2.5. Tropfenmasse und Dosiergenauigkeit handelsüblicher Pilocarpin- 94
Augentropfen (Pilomann® 1 %) in Mehrdosenbehältern
5.2.6. Vergleich verschiedener Pilocarpin-Handelspräparate 95
5.2.7. Tropfenmasse und Dosiergenauigkeit handelsüblicher Tropicamid- 95
Augentropfen (Mydriatikum Stulln® UD) in Einzeldosenbehältern
5.3. Ergebnisse 96
5.3.1. Charakterisierung der Augentropfen 96
5.3.2. Tropfenmasse und Dosiergenauigkeit handelsüblicher Pilocarpin- 97
Augentropfen (Pilomann® 1 %) in Mehrdosenbehältern
5.3.3. Vergleich verschiedener Pilocarpin-Handelspräparate 100
5.3.4. Tropfenmasse und Dosiergenauigkeit handelsüblicher Tropicamid- 104
Augentropfen (Mydriatikum Stulln® UD) in Einzeldosenbehältern
5.4. Zusammenfassung 105

IV
Inhaltsverzeichnis

6. Ophthalmische Trägerlyophilisate: Ausgangsstoffe und
107
Herstellung -
Untersuchungsmethoden
6.1. Bestandteile des Applikationssystems 107
6.1.1. Wirkstoffe 108
6.1.2. Hydrophiles Polymer 108
6.1.3. Hydrophobe Trägerfolie 109
6.2. Herstellung und Charakterisierung der Polymerlösungen 111
6.2.1. Herstellung der Polymerlösungen 111
6.2.2. Charakterisierung der Polymerlösungen 113
6.2.2.1. Absolute Dichte 113
6.2.2.2. Brechungsindex 113
6.2.2.3. Rheologie 113
6.2.2.4. Eutektischer Punkt 115
6.3. Charakterisierung der Trägerfolien 117
6.3.1. Sensorische Prüfung 117
6.3.2. Foliendicke 117
6.3.3. Dampfsterilisation 117
6.3.4. Rasterelektronenmikroskopische Charakterisierung 118
6.3.5. Veränderung der Oberflächenbeschaffenheit durch Prägung 118
6.4. Herstellung der Lyophilisate 120
6.4.1. Dosierung der Polymerlösungen 125
6.4.2. Einfriergeschwindigkeit 126
6.4.3. Trocknungsgeschwindigkeit 127
6.4.4. Mikrobiologische Untersuchungen 129
6.5. Charakterisierung der Lyophilisate 133
6.5.1. Rasterelektronenmikroskopische Charakterisierung 133
6.5.2. Entwicklung eines Tests zur Bestimmung des Abstreifverhaltens 133
von Lyophilisaten von ihrem Träger
6.5.3. Beurteilung verschiedener Lyophilisate anhand ihres Haft- und 136
Rehydratationsvermögens und ihrer Verträglichkeit am Auge
6.5.3.1. Rehydratationsgeschwindigkeit 136
6.5.3.2. Subjektive Haftfähigkeit auf der Folie 137
6.5.3.3. Strukturstabilität 137
6.5.3.4. Verträglichkeit am Auge 137
6.5.4. Entwicklung eines Modells für die Simulation der Applikation von 137
Lyophilisaten am Auge
6.5.5. Analytik 141

V