Grundlagen der Molekularen Medizin PDF
Preview Grundlagen der Molekularen Medizin
Herausgeberbeirat Adriano Aguzzi, Zürich Heinz Bielka, Berlin Falko Herrmann, Greifswald Florian Holsboer, München Stefan H. E. Kaufmann, Berlin Peter C. Scriba, München Günter Stock, Berlin Harald zur Hausen, Heidelberg Molekulare Medizin Bereits erschienene Bände aus diesem Themenbereich sind am Ende des Buches aufgeführt. Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH Detlev Ganten Klaus Ruckpaul (Hrsg.) Grundlagen der Molekularen Medizin 2., überarbeitete und erweiterte Auflage Mit Beiträgen von Michael Bader, Jürgen Behrens, Carmen Birchmeier, Stefan Britsch, Thomas Brümmendorf, Oliver Brüstle, Stefanie Denger, Sören T. Eichhorst, Holger Eickhoff, Volker Erdmann, Jens P. Fürste, Carl Friedrich Gethmann, Wolfgang Goedecke, Jens Hanke, Udo Heinemann, Hanspeter Herze}, Ralf Herwig, Jörg D. Hoheisel, Peter H. Krammer, Jens Kur reck, Peter Langen, Hans Lehrach, Klaus Lindpaintner, Eckart Matthes, Burkhard Micheel, Mo ritz Moeller-Herrmann, Martina Muckenthaler, Yves A. Muller, Bertram Müller-Myhsok, Heidemarie Neitzel, Petra Pfeiffer, Thomas Preiss, Rüdiger Rüger, Björn Scheffler, Johannes Schuchhardt, Stefan Seeber, Sabina Solinas-Toldo, Karl Sperling, Michael Strehle, Jochen Taupitz, Felix Thiele, Marius Wernig, Peter Westermann, Bernd Wissinger, Brigitte Wittmann-Liebold, Anna M. Wobus, Sirnone Würtz Mit 334 Abbildungen und 28 Tabellen Springer Prof Dr. med. Detlev Ganten Prof Dr. Klaus Ruckpaul Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Robert-Rössle-Str. 10 13122 Berlin-Buch ISBN 978-3-662-07589-0 Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Grundlagen der Molekularen Medizin I Hrsg.: Detlev Ganten; Klaus Ruckpaul. 2., überarb. und erw. Aufl. (Molekulare Medizin) ISBN 978-3-662-07589-0 ISBN 978-3-662-07588-3 (eBook) DOIIO.I007/978-3-662-07588-3 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfil mung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätz lich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. http://www.springer.de/medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2003 Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2003 Softcover reprint of the hardcover2nd edition 2003 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Ge währ übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anband anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Herstellung: PRO EDIT GmbH, 69126 Heidelberg Umschlaggestaltung: design & production, 69121 Heidelberg Satz: K+V Fotosatz GmbH, 64743 Beerfelden-Airlenbach Gedruckt auf säurefreiem Papier 27/3130/göh-5 4 3 2 I 0 Vorwort Die Zunahme unserer Kenntnisse über die moleku nach der Zuordnung von Teilsequenzen zu be laren Mechanismen u. a. von Wachstums-, Ent stimmten funktionsbestimmenden Genen auf. Bis wicklungs- und Differenzierungsprozessen hat die her wurden aber erst einige wenige Chromosomen Grundlagen der molekularen Medizin innerhalb mit solcher Genauigkeit analysiert, dass von etwa weniger Jahre erheblich erweitert. In besonderer 10.000 sequenzierten Bausteinen nur 1 falsch sein Weise hat die Aufklärung der Basensequenz des darf (Abschlussqualität). So besitzt beispielsweise menschlichen Genoms zu dieser Entwicklung bei das 1999 in dieser Qualität analysierte Chromosom getragen und die Bildung neuer Forschungsfelder 22 33 Mio. Basenpaare mit 545 Genen. Defekte auf wie "Genomics" und "Proteomics" ausgelöst. Die diesem Chromosom sind vermutlich Ursache von vorliegende Neuauflage der molekular- und zell Krankheiten wie Schizophrenie, Leukämie, Im biologischen Grundlagen der molekularen Medizin munstörungen, Knochenkrebs und Hirntumoren. will diesen Fortschritt begleiten und damit eine Einem deutsch-japanischen Forscherteam gelang Brücke von der biomedizinischen Grundlagenfor 2000 die vollständige Entschlüsselung des kleinsten schung zu ihrer klinischen Anwendung schlagen. menschlichen Erbgutträgers (Chromosom 21) mit Die molekulare Medizin des gerade vergangenen 225 Genen, von denen einige bei Krankheiten wie Jahrhunderts war - sehr vereinfacht - durch die Alzheimer, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), der Aufdeckung funktioneller Veränderungen von Gen myoklonischen Epilepsie, der angeborenen Taub produkten (Proteine und Enzyme) zur Erkennung heit und beim Down-Syndrom eine Rolle spielen. von Krankheitsursachen gekennzeichnet. Für eine Das Chromosom 20 (2001) mit 59 Mio. Basenpaa routinemäßige Diagnostik von veränderten Basen ren und 727 Genen ist das dritte mit 99,5% voll sequenzen der kodierenden Gene fehlten die Vo ständig entzifferte Chromosom. Es enthält die Ge raussetzungen. Das änderte sich mit der bioche ne für die Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Typ-2-Dia mischen Charakterisierung der funktionellen Ei betes und Fettsucht. Die sich daraus ergebenden genschaften der Nukleinsäuren und der Aufklä diagnostischen Möglichkeiten geben einer präven rung ihrer Struktur. Damit rückte die Suche nach tiven Medizin eine solide wissenschaftliche Grund veränderten DNA-Strukturen in den Blickpunkt lage. der molekularen Medizin und erhielt durch die Se Der vorliegende Band soll die Konturen dieser quenzierung der Basensequenz des menschlichen Entwicklung durch Vermittlung des aktuellen Genoms einen enormen Entwicklungsschub. Die Kenntnisstands schärfen und so die Einbeziehung Diagnostik von veränderten Genprodukten zur der genomischen Ebene in die molekulare Medizin Analyse der ihnen zugrunde liegenden DNA-Ver verdeutlichen. Voraussetzung für die Verwirk änderungen kehrte sich im Zug dieser Entwicklung lichung dieses anspruchsvollen Anliegens sind die um und führte von der Ermittlung von Genverän Kompetenz der Autoren und die Aktualität ihrer derungen (Gendiagnostik, Genchiptechnik) zur Beiträge. Die rasante Entwicklung der biomedizi Analyse von Dysfunktionen der entsprechenden nischen Erkenntnisse in jüngster Zeit hat Verlag Genprodukte. Die Genstruktur wird zum unmittel und Herausgeber veranlasst, nach nur 5 Jahren ei baren Zielobjekt für die Ermittlung von Krank ne Neuauflage der "Molekular- und zellbiologische heitsursachen und damit Gegenstand diagnosti Grundlagen der Molekularen Medizin" (vormals scher und therapeutischer Interventionen. Band 1 des Handbuchs "Molekulare Medizin") Die Sequenzierung der Basenfolge des mensch vorzusehen. lichen Erbguts ist ein Meilenstein in der Auf Verständlicherweise hat dieser Erkenntnisfort deckung der molekularen Grundlagen des Lebens. schritt seinen Niederschlag in einer Umstrukturie Dieser Schritt wirft naturgemäß die weitere Frage rung des Inhalts gefunden. So ist der ehemalige VI Vorwort Abschnitt "Diagnostik" im vorliegenden Band in ein wesentlicher Teil des Dilemmas aus der teilwei die Abschnitte "Allgemeine Grundlagen" und "Di se überschätzten Aussagekraft der Genomanalyse agnostik" geteilt und durch Einfügung neuer Kapi sowie der daraus resultierenden praktischen Kon tel in den Abschnitt "Allgemeine Grundlagen" er sequenzen und Anwendungen. Es kann nicht Auf heblich erweitert worden. Die Genomik und die gabe des vorliegenden Bandes sein, in diese Debat Proteomik eröffnen neue diagnostische und thera te Stellung nehmend einzugreifen. Die wissen peutische Möglichkeiten für die molekulare Medi schaftliche Verantwortung, die natürlich auch ethi zin. Gendiagnostik, Genchiptechnik und Arznei sche Prinzipien impliziert, gebietet es, die biologi mittelentwicklung sind die daraus abgeleiteten An schen Grundlagen und die medizinischen Möglich wendungsfelder, die den Bogen zur molekularen keiten, die sich aus diesem neuen zellbiologischen Medizin schlagen und in den neu aufgenommenen Forschungsgebiet ergeben, vorurteilsfrei darzustel Kapiteln dargestellt werden. len. Auch in den Abschnitt "Modelle" haben neue In insgesamt 23 Kapiteln, die überarbeitet wur Kapitel Eingang gefunden, die dem durch die Auf den und von denen die Hälfte neu hinzugekom klärung des Genoms vermittelten Erkenntnis men ist, wird von kompetenten Autoren ein dem zuwachs Rechnung tragen. Schließlich wurden in aktuellen Kenntnisstand entsprechender Überblick den Abschnitt 4 "Therapie" auch die rechtlichen über die molekularen und zellbiologischen Grund und ethischen Aspekte integriert. Des Weiteren lagen der molekularen Medizin gegeben. Mit die wurde die Zeittafel anders gestaltet. Wegen der ser Neuauflage hat die Darstellung der Grundlagen thematischen Breite wurde auf eine umfassende der molekularen Medizin eine erhebliche Verbrei einheitliche Zeittafel am Ende des Bands verzich terung erfahren. Durch die Einbeziehung neuester tet. Statt dessen wurde eine nach Kapiteln geord wissenschaftlicher Befunde wurde der dyna nete und chronologisch gegliederte Übersicht über mischen Entwicklung dieses interdisziplinären For hervorragende Beiträge von Wissenschaftlern zur schungsfelds Rechnung getragen. Die Herausgeber, Entwicklung des Forschungsgebiets angefügt. die diesen Prozess seit vielen Jahren begleiten, hof Besonders hinweisen möchten wir auf die Kapi fen, dass die Leser auch diesem Band wie schon tel zu den Stammzellen. Hier werden sich in Zu der gesamten Buchreihe Molekulare Medizin Inte kunft möglicherweise ganz neue Forschungsfelder resse entgegen bringen. Schließlich möchten die und Anwendungen ergeben. Die bioethischen Fra Herausgeber den Autoren, dem Verlag und dem gen werden aus sehr unterschiedlichen Blickwin Hersteller für die stets konstruktive Zusammen keln besonders hinsichtlich dieser Thematik dis arbeit danken. Ohne ihre Mithilfe, Aufgeschlossen kutiert. Der vorliegende Band enthält 4 Kapitel, heit gegenüber Änderungswünschen und große die sich mit den biologischen, medizinischen und Sorgfalt hätte dieser Band nicht so kurzfristig und bioethischen Aspekten der Stammzellen auseinan aktuell fertig gestellt werden können. dersetzen. Trotz der noch nicht abgeschlossenen und kontrovers geführten öffentlichen Diskussion Detlev Ganten über die Frage nach den ethischen Grenzen ihrer Berlin, im Herbst 2002 Klaus Ruckpaul Anwendung ergibt sich aus Sicht der Herausgeber Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeine Grundlagen ............. . 2.4 Datenanalyse von Biochips: Von der Sequenz zum System 360 1.1 Grundlagen der molekularen Zellbiologie 3 Ralf Herwig, Johannes Schuchhard•t•, 0 H•ol•ge•r• E•i•ck•h•of•f, Michael Bader, Jürgen Behrens Hanspeter Herze!, Hans Lehrach 1.2 Zytogenetische Grundlagen der molekularen Medizin .............. . 54 3 Diagnostik 389 ••••••••••• 0 ••••••••• 0 0. Kar! Sperling, Heidemarie Neitzel 3.1 Genomanalyse und Gendiagnostik ......... 391 1.3 Molekulargenetische Grundlagen Sirnone Würtz, Jens Hanke, Sabina Solinas-Toldo, der molekularen Medizin Jörg 0. Hoheisel unter Berücksichtigung 3.2 Enzym- und Proteinanalytik 441 der genetischen Epidemiologie 89 ••••• 0 ••••• 0. Peter Westermann, Brigitte Wittmann-Liebold Bertram Müller-Myhsok 3.3 Monoklonale Antikörper ................ 494 1.4 Mitochondriale DNA des Menschen ....... . 107 Burkhard Micheel Bernd Wissinger 1.5 Regulationsmechanismen der Transkription 4 Therapie 525 • 0 0 0 0 0 •••••••• •••••••• ••• in Eukaryonten .......... .......... . 132 4.1 Paradigmenwechsel in der Therapie - Stefanie Denger Eine kritische Bestandsaufnahme 527 1.6 Mechanismen der Translationskontrolle Klaus Lindpaintner 0. 0 0 •• 0 0 0. in Eukaryonten .................... . 152 4.2 Methoden der Genübertragung ... ....... . 542 Martina Muckenthaler, Thomas Preiss Rüdiger Rüger, Stefan Seeber 1. 7 Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Sören T. Eichhorst, Peter H. Krammer 4.3 Mutagenese und DNA-Reparaturmechanismen 591 Wolfgang Goedecke, Petra Pfeiffer 1.8 Molekulare Mechanismen von Zell-Zell- 213 4.4 Ribozyme in der molekularen Medizin 612 Wechselwirkungen ........ . ......... . Jens Kurreck, Jens P. Fürste, Volker A. Erdmann Thomas Brümmendorf 4.5 Antimetaboliten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631 2 Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Eckart Matthes, Peter Langen 4.6 Medizinische Perspektiven 2.1 Zellkulturtechniken, Zellmodelle der Stammzellforschung . . . . . . . . . . . . . . . . 680 und Tissue Engineering ............... . 255 Marius Wernig, Björn Scheffler, Oliver Brüstle Anna M. Wobus 4.7 Ethische Probleme der Molekularen Medizin - 2.2 Tiermodelle in der biomedizinischen Grundlagen und Anwendungen . . . . . . . . . . . 711 Forschung ....................... . 299 Carl Friedrich Gethmann, Felix Thiele Stefan Britsch, Michael Strehle, (armen Birchmeier 4.8 Rechtliche Regelung der Gentechnik . . . . . . . . 735 2.3 Molekülmodelle und Modellmoleküle: Jochen Taupitz, Moritz Moeller-Herrmann Strukturanalyse großer biologischer Moleküle für die Medizin ..... . .............. . 340 Historischer Abriss . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787 Yves A. Muller, Udo Heinemann Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815 Autorenverzeichnis Priv.-Doz. Dr. MICHAEL BADER Dr. SöREN T. EICHHORST Hypertonieforschung Ludwigs-Maximilians-Universität München Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Klinikum Großhadern, Medizinische Klinik li Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Forschungslabor BS E01 308 Marchionistraße 15, 81377 München Prof. Dr. ]ÜRGEN BEHRENS e-mail: [email protected] Lehrstuhl für Experimentelle Medizin II Nikolaus-Fiebiger-Zentrum Dr. HOLGER EICKHOFF für Molekulare Medizin Seienion AG Friedrich-Alexander-Universität Vollmerstraße 7a, 12489 Berlin Erlangen-Nürnberg e-mail: [email protected] Glückstraße 6, 91054 Erlangen Prof. Dr. VoLKER A. ERDMANN e-mail: jbehrens@molmed. uni -erlangen.de Freie Universität Berlin Priv.-Doz. Dr. CARMEN BIRCHMEIER Institut für Chemie/Biochemie Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin, Otto-Hahn-Bau Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Thielallee 63, 14195 Berlin e-mail: [email protected] e-mail: [email protected] Dr. STEFAN BRITSCH Dr. ]ENS P. FüRSTE Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Freie Universität Berlin Robert-Rössle-Straße 10, 13122 Berlin Institut für Chemie/Biochemie e-mail: [email protected] Otto-Hahn-Bau Thielallee 63, 14195 Berlin Dr. THOMAS BRÜMMENDORF Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Prof. Dr. CARL FRIEDRICH GETHMANN Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Europäische Akademie zur Erforschung neue Adresse ab 1. 11. 2001: von Folgen wissenschaftlich-technischer MetaGen Pharmaceuticals GmbH Entwicklungen Bad Neuenahr-Ahrweiler GmbH Oudenarder Straße 16, 13347 Berlin Wilhelmstraße 56, 53474 Bad Neuenahr-Ahrweiler e-mail: thomas.b [email protected] e-mail: [email protected] Prof. Dr. OLIVER BRÜSTLE Dr. WOLFGANG GOEDECKE Institut für Rekonstruktive Neurobiologie Universität Essen Universitätsklinikum Bonn Institut für Genetik, FB 9 Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn Universitätsstraße 5, 45117 Essen e-mail: [email protected] e-mail: wolfgang.goedecke@uni- essen.de Dr. STEFANIE DENGER Dr. ]ENS HANKE c/o Frank Gannon Deutsches Krebsforschungszentrum Europäisches Laboratorium Funktionelle Genomanalyse für Molekularbiologie (EMBL) Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg e-mail: [email protected] X Autorenverzeichnis Uno BEINEMANN Prof. Dr. BuRKHARD MICHBEL Abteilung für Kristallographie Universität Potsdam Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Institut für Biochemie und Biologie Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Karl-Liebknecht-Straße 24-25, Haus 25 e-mail: [email protected] 14476 Golm e-mail: bmicheel@rz. uni-potsdam.de Dr. RALF HERWIG Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik MORITZ MOELLER-HERRMANN Ihnestraße 73, 14195 Berlin Institut für Deutsches, Europäisches e-mail: [email protected] und Internationales Medizinrecht Gesundheitsrecht und Bioethik IMGB, 4. OG Dr. HANSPETER HERZEL Universitäten Heidelberg und Mannheim Humboldt-Universität Berlin Kaiserring 10-12, 68161 Mannheim Innovationskolleg Theoretische Biologie e-mail: [email protected] Invalidenstraße 43, 10115 Berlin e-mail: [email protected] Dr. MARTINA MucKENTHALER Gene Expression Programme Dr. JöRG HOHEISEL Europäisches Laboratorium Deutsches Krebsforschungszentrum für Molekularbiologie (EMBL) Funktionelle Genomanalyse Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg e-mail: [email protected] e-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. YvEs A. MuLLER Peter H. KRAMMER Abteilung für Kristallographie Deutsches Krebsforschungszentrum Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Forschungsschwerpunkt Tumorimmunologie Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Abteilung für Immungenetik e-mail: [email protected] Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg e-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. BERTRAM MüLLER-MYHSOK Abteilung für Molekulare Medizin Dr. JENS KuRRECK Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin Freie Universität Berlin Bernhard-Nocht-Straße 74 Institut für Chemie/Biochemie 20359 Harnburg Otto-Hahn-Bau e-mail: [email protected] Thielallee 63, 14195 Berlin Privatadresse: e-mail: [email protected] Lieth 36, 25336 Elmshorn Prof. Dr. PETER LANGEN e-mail: [email protected] Max-Delbrück-Zentrum Priv.-Doz. Dr. HEIDEMARIE NEITZEL Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Universitätsklinikum Charite Prof. Dr. HANS LEHRACH Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Institut für Humangenetik Ihnestraße 73, 14195 Berlin Campus Virchow-Klinikum e-mail: [email protected] Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin Prof. Dr. KLAUS LINDPAINTNER Priv.-Doz. Dr. PETRA PFEIFPER F. Hoffmann-La Roche Ltd. Universität Essen Roche Genetics, Bau 93, Raum 582 Institut für Genetik, FB 9 Grenzacher Straße 124, CH-4070 Basel Universitätsstraße 5, 45117 Essen e-mail: [email protected] Dr. THOMAS PREISS Priv.-Doz. Dr. ECKART MATTRES Gene Expression Programme Max-Delbrück -Zentrum Europäisches Laboratorium Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin für Molekularbiologie (EMBL) Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg e-mail: [email protected]
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