Grundkurs Biomathematik: Mathematische Modelle in Biologie, Biochemie, Medizin und Pharmazie mit Computerlösungen in Mathematica

335 Pages·1995·19.89 MB·German

by  Dr. rer. nat. habil. Reinhard Schuster (auth.)

Grundkurs
Biomathematik
Mathematische Modelle
in Biologie, Biochemie, Medizin und
Pharmazie mit Computerl6sungen
in Mathematica
Von Dr. rer. nat. habil. Reinhard Schuster
Biometrisches Zentrum Nord, Lubeck
Mit 143 Abbildungen, zahlreichen Programmen
und Beispielen
EB
B. G. Teubner Stuttgart 1995
Dr. rer. nat. habil. Reinhard Schuster
Geboren 1956 in Leipzig, Von 1976 bis 1980 Studium der Mathematik
an der Universitiit Leipzig. 1980 Diplom in Mathematik, 1983 Promo
tion. 1986 Gastaufenthalt an der Universitiit St. Petersburg. 1992 Habi
litation an der Universitiit Leipzig. 1980 bis 1994 Assistent an der Uni
versitiit Leipzig. Seit 1995 am Biometrischen Zentrum Nord in Lubeck.
Arbeitsgebiete: Mathematische Biologie, Medizinische Informatik,
Analysis, Differentialgeometrie.
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Schuster, Reinhard:
Grundkurs Biomathematik : Mathematische Modelle in
Biologie, Biochemie. Medizin und Pharmazie mit
Computerlosungen in Mathematica ; mit zahlreichen
Programmen und Beispielen I von R. Schuster. - Stuttgart :
Teubner, 1995 .
(Teubner Studienbucher : Mathematik)
ISBN-13: 978-3-519-02092-9 e-ISBN-13: 978-3-322-82963-4
001: 10.1007/978-3-322-82963-4
Das Werk einschlieBlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschutzt. Jede
Verwertung auBerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne
Zustimmung des Verlags unzulassig und strafbar. Das gilt besonders fur Ver
vielfaltigungen. Obersetzungen. Mikroverfilmungen und die Einspeicherung
und Verarbeitung in elektronischen Systemen.
© B. G. Teubner Stuttgart 1995
Vorwort
Das vorliegende Buch ist eine Einfiihrung in die Biomathematik mit einer
speziellen Aufarbeitung einer Vielzahl moderner Gebiete. Die verwendete
Strategie besteht darin, den Leser von Dingen zu entlasten, die das Softwa
resystem Mathematica wesentlich professioneller erledigen kann. So ist es
moglich, mit Mathematica z.B. miihelos zu differenzieren oder Gleichungs
systeme zu losen. Die technische Ausfiihrung wird also an den Computer
iibertragen. Es sollte aber nicht die Notwendigkeit iibersehen werden, Be
griffe wie z.B. "differenzieren" von ihrem mathematischen Gehalt und der
praktischen Bedeutung bei der Anwendung aus zu betrachten. Ein Com
puter macht meist "irgend etwas" , aber ob dies einen mathematischen oder
praktischen Sinn ergibt, mufi der Anwender beurteilen konnen.
Die Auslagerung technischer Details schafft Freiraum, der genutzt wird,
um in Gebiete einzufiihren, die sonst in Grundkursen nicht erreichbar sind.
Auf diesem Wege soIl versucht werden, einen Beitrag zum Schliefien der
Liicke zwischen einfUhrenden Texten und der modernen Spezialliteratur zu
leisten. Dadurch soIl der Leser in die Lage versetzt werden, effektiv an
schwierigen aktuellen Problemen zu arbeiten, wobei aber nicht nur Werk
zeug fUr Diplomarbeiten oder Dissertationen zur Verfiigung gestellt werden
soIl. Die Einordnung "Mathematik als Hilfswissenschaft" trifft die Realitat
nur teilweise. Man erleichtert sich das Leben, wenn man sich nicht dage
gen straubt zu akzeptieren, dafi die Natur in wesentlichen Teilen "in der
Sprache der Mathematik" geschrieben ist. Die Sprache ist nicht das Leben
selbst und Mathematik selbst noch nicht die Natur. Aber Sprachlosigkeit
behindert.
Wer mit einem leistungsfahigen und daher von der Na tur der Sache her
schwierigen Werkzeug arbeiten will, mufi aktiv Erfahrungen sammeln. Das
ist in diesem Grundkurs nicht anders als in der Fahrschule. Der Leser sollte
schrittweise vorgehen und sich nicht zu viel auf einmal vornehmen. Eine
Vielzahl von Beispielen unterschiedlichsten Schwierigkeitsgrades bietet gute
Ausgangspunkte zu kleinen und grofieren Wanderungen durch die Welt von
Mathematik, Informatik und Modellbildung.
Im vorliegenden Buch werden viele Variant en einer Modellbildung vorge
stellt. Das Spektrum reicht von einfachen Ansatzen (z.B. exponentielles
Wachstum) bis zu modernen Theorien (z.B. Hodgkin-Huxley-Theorie der
Nervenmembran). Es soIl ein Gefiihl dafiir vermittelt werden, wie die "Phi-
2
losophie der Problemstellung und der realen Situation" mit der "Philoso
phie der beschreibenden Methoden" in ausreichende Harmonie miteinander
gebracht werden kann, und dabei sollen M6glichkeiten und Grenzen disku
tiert werden. Die Mathematische Biologie ist kein fest gefiigtes Gebaude,
sondern befindet sich gegenwartig in schneller Entwicklung. Vielleicht fiihlt
auch der Leser bald die Herausforderung, an dieser Entwicklung "im Dialog
mit der Natur und der Mathematik" teilzunehmen.
Im Jahre 1988 wurde Mathematica vorgestellt und hat in der Zwischenzeit
weite Verbreitung erfahren. Mathematica enthiilt bereits die meisten fiir
die Mathematik und deren Anwendung wichtigen Grundoperationen und
ist von dieser Seite fiir einen Grundkurs gut geeignet. Mathematica kann
nicht nur numerische Rechnungen mit beliebiger Genauigkeit durchfiihren
(begonnen mit der "Verwendung als Taschenrechner"), sondern auch mit
Formeln rechnen (Formelmanipulation). Mathematica unterstiitzt als Pro
grammiersprache alle traditionellen Programmierstile, wie sie der Leser
vielleicht aus einer der Sprachen C, Turbo-Pascal, Fortran, Prolog, Simula,
Algol oder Basic kennt (obwohl dies dann selten der beste Ansatz ist).
Programmierkenntnisse sind wie auch weiterreichende mathematische Vor
kenntnisse sicherlich nicht von Na chteil, werden aber vom Leser nicht vor
ausgesetzt. Hervorgehoben werden sollten unbedingt auch die sehr guten
Grafikfahigkeiten von Mathematica. Eine Eigenschaft teilt Mathematica
mit allen anderen Systemen: es ist "gewohnungsbediirftig". Den notwendi
gen Aufwand an aktiver Arbeit sollte man nicht unterschatzen. Je schneller
und ungeduldiger man ein konkretes Problem mit Gewalt bezwingen will,
um so langer wird seine Losung dauern. Trotzdem: der investierte Auf
wand wird sich mehrfach auszahlen.
Ich hoffe, daB der Leser in erster Linie SpaB am eigenen Experimentieren
findet und auf diese Weise "nebenbei" wohlwollendes Verstandnis fiir Ma
thematik und Mathematica entwickelt.
Frau Gertraud Schuster mochte ich fiir die kritische Durchsicht des Manu
skriptes und wert volle Hinweise und Anregungen zur Darstellung danken.
Weiterhin danke ich dem Verlag B.G.Teubner fiir die harmonische und ver
trauensvolle Zusammenarbeit.
Die im vorliegenden Buch verwendeten Mathematica-Programme konnen
vom Autor iiber E-Mail bezogen werden, auch Bemerkungen zum Buch sind
herzlich willkommen. Technische Details sind dem Anhang zu entnehmen.
Inhaltsverzeichnis
1 Wiederholungen und Einitihrung in Mathematica 7
1.1 Erste Auswertung von Beobachtungsdaten mit Mathema-
tica, grafische Darstellungen ........ 7
1.2 Quadratische Funktionen und Mathematica 19
1.3 Komplexe Zahlen . . . . . 26
1.4 Elementare Funktionen. . . . . . . . . . . . 28
1.4.1 Potenzfunktionen........... 28
1.4.2 Exponential- und Logarithmusfunktionen 29
1.4.3 Winkelfunktionen......... 31
1.4.4 Hyperbolische Winkelfunktionen . . . . . 33
1.4.5 Polynome.................. 35
1.5 Wiederholung zur Differential- und Integralrechnung 36
1.6 Kurvendiskussion mit Mathematica ......... . 43
1.7 Reihenentwicklungen mit Mathematica, Taylorreihen 46
2 Wachstumsmodelle. Gewohnliche Differentialgleichungen
mit einer unabhiingigen Variablen 51
2.1 Exponentielles Wachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 51
2.2 Wachstum mit Sattigungsverhalten. Logistisches Wachs-
tum. Verhulstkurve. Gleichgewichte und Stabilitat in ma
thematischen Modellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 58
2.3 Verzogerungsmodelle. Dynamische Krankheiten in der Phy-
siologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 70
3 Lineare Gleichungssysteme 79
3.1 Einfiihrung .. 79
3.2 Matrizen..... 81
3.3 Determinanten . 86
3.4 Inverse Matrizen 88
3.5 Losungsstruktur linearer Gleichungssysteme 90
3.6 Eigenwerte und Eigenvektoren ..... 92
3.7 Anwendungen in der Populationsgenetik . . 96
4 Populationen mit Wechselwirkungen. Systeme gewohnli-
cher Differentialgleichungen 101
4.1 Das Rauber-Beute-Modell von Lotka-Volterra 101
4.2 Ein Rauber-Beute-Modell mit Grenzzyklus 111
4 INHALTSVERZEICHNIS
4.3 Konkurrenzverhalten zweier Arten mit gleicher Na hrungs-
quelle. Volterrasches Exklusionsprinzip . . . . . . . . . 121
4.4 Oszillierende chemische und biochemische Systeme. Die
Belousov-Zhabotinskii-Reaktion . . . . . . . . . . . . . 131
4.5 Erregbarkeit von Nervenmembranen im Differentialglei-
chungsmodell. Das FitzHugh-Namugo-Modell in der
Hodgkin-Hu xley-Theorie . . . . . . . . . . . . . . . 138
5 Dynamik von Infektionskrankheiten 143
5.1 Die SEIR-Klasseneinteilung . . . . . . . . . . . . . . 143
5.2 Untersuchung des SIR-Modells ............ 145
5.3 Anwendung des SIR-Modells auf Influenza und Pest 161
6 Kompliziertere Anwendungen mit Computeriosungen 178
6.1 Michaelis-Menten-Theorie in der Enzymkinetik. Unter-
schiedliche Zeitskalen . . . . . .. ......... 178
6.2 Riickkopplungsmechanismen im Zusammenwirken von
mRNA, Enzymen und Proteinen 187
6.3 Schwarze Locher in der Biologie . . 195
7 Riiumlich-zeitliche Wirkungsausbreitung. Partielle Diffe-
rentialgleichungen 205
7.1 Diffusions- und Warmeleitungsgleichung ...... . 205
7.2 Reaktions-Diffusions-Gleichungen. Wellenformige Wir-
kungsausbreitung ................ . 209
7.3 Fourierreihen. Ein Rand-Anfangswert-Problem ...... . 215
8 Statistik 220
8.1 Statistische Ma13zahlen. Berechnungen und grafische Dar
stellungen mit Mathematica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
8.2 Diskrete und stetige Zufallsgro13en, Realisierung von Zu-
fallsgro13en als "verallgemeinertes Wiirfeln", Unabhangigkeit 227
8.3 Erwartungswert, Varianz und Verteilungsfunktion. . . . .. 234
8.4 Normalverteilung........................ 237
8.5 Realisierung von Zufallsgro13en, Zufallsgeneratoren und U r-
sachen zum Auftreten von Normalverteilungen 241
8.6 Binomialverteilung............. 247
8.7 Poissonverteilung.............. 251
8.8 Chi-Quadrat, F- und Student-t-Verteilung 253
INHALTSVERZEICHNIS 5
8.9 Konfidenzintervalle....................... 258
8.10 Der t-Test nach Student, weitere Tests zu normalverteilten
Ausgangsdaten . . . . . . . . . . 264
8.11 Der Chi-Quadrat-Anpassungstest 270
8.12 Der Vierfelder-Chi-Quadrat-Test 274
8.13 Der Kolmogoroff-Smirnoff-Test . 276
8.14 Varianzanalyse . . . . . . . . . . 282
8.15 Lineare Regression, Kovarianzkoeffizient 284
8.16 Nichtlineare Regression ......... 291
9 Fraktale 294
9.1 Von den "Monsterkurven der Analysis" zu den Fraktalen . 294
9.2 Juliamengen und Mandelbrotmenge 303
9.3 Komplexe Cantorsche Mengen . . . . . . . . . . . . . . .. 310
Anhang: Technische Hinweise zur Arbeit mit Mathematica 314
Literatur 319
Stichwortverzeichnis 321
1 Wiederholungen und Einfiihrung in Mathe
matica
1.1 Erste Auswertung von Beobachtungsdaten mit Ma
thematica, grafische Darstellungen
Wir wollen Mathematica bei einer Veranschaulichung von Beobachtungs
daten kennenlernen. Grafische Darstellungen sind oft besser als Tabellen
von Zahlen geeignet, um einen erst en Eindruck von der vorliegenden Si
tuation zu bekommen und um Ideen zur Auswertung zu finden. Wir kom
men auf diese Weise schnell zu ersten Ergebnissen. Das Programmsystem
verwendet intern Methoden aus unterschiedlichen Gebieten der Mathema
tik. Auf Grundideen dazu gehen wir spater ein. Es ist unser Konzept,
moglichst weitreichende Anwendungen zu erhalten, indem wir wesentliche
Teile der Berechnungen durch den Computer durchfUhren lassen. Diese
"black box - Behandlung" hat ihre Grenzen, namlich zum Beispiel dann,
wenn der Anwender einschatzen mu:B, ob im Computerprogramm verwen
dete Voraussetzungen in ausreichend guter Naherung biologisch gerechtfer
tigt sind. Auf derartige Fragen der Modellbildung werden wir an vielen
Stellen des Buches zuriickkommen. Beim Ubertragen biologischer Mecha
nismen in mathematische Modelle mu:B einerseits ganz wesentlich das biolo
gische Verstandnis einflie:Ben, andererseits sollten auch Moglichkeiten und
Grenzen der weiteren mathematischen Behandlung beriicksichtigt werden.
Das ist erfahrungsgema:B nur moglich, wenn durch Biologen und Mediziner
auf der einen Seite und Mathematiker auf der anderen Seite ein ausreichend
langer gemeinsamer Weg gegangen werden kann. Aus dieser Sicht wurden
die mathematischen Ideen fUr die folgenden Kapitel ausgewahlt.
Wir beginnen mit einem Beispiel, in dem ein physiologischer Parameter p in
einer geeigneten Ma:Beinheit an bestimmten Beobachtungstagen gemessen
wird.
Tabelle 1.1.1: Werte p eines physiologischen Parameters an Beobachtungs
tagen t
Die in diesem Buch angegebenen Berechnungen wurden mit der
Mathematica-Version 2.1 fUr das Betriebssystem MS-DOS durchgefiihrt.
Es liegen u.a. auch Windows-, Macintosh-, NeXT- und UNIX-Versionen
8 1 Wiederholungen und Einfiihrung in Mathematica
vor. Die mathematischen Funktionen sind in allen Versionen gleich. Die
hardwareabhangigen Besonderheiten sind im jeweiligen "User's Guide" be
schrieben.
Nachdem wir Mathematica als Programm aus dem Betriebssystem DOS
heraus mit "MATH" aufgerufen haben, beginnt ein Dialogbetrieb. Mathema
tica meldet sich mit
In[1] :=
und erwartet eine Anweisung vom Anwender. Diese kann aus ,,1+1" beste
hen (danach Enter-Taste zur AusfUhrung). In diesem Fall verwenden wir
Mathematica gewissermaBen als Taschenrechner. Die Antwort ist
Out [1] =2
In[2] :=
und wir konnen die nachste Anweisung im Dialog mit Mathematica geben
oder das System mit
In[2] :=Quit
verlassen. Wir werden im folgenden sehen, daB eine Anweisung auch Pro
gramme des Anwenders aufrufen kann. Die in Tabelle 1.1.1 gegebenen
Versuchsdaten teilen wir Mathematica mit, indem wir nach der Eingabe
aufforderung "In [ ... ] : =" folgendes eingeben:
daten1 = {{2,O.3},{4,2.0},{7, 8.1},{9,46.2},{11,107.1},
{14,105.1}, {16,96.0},{18, 82.8},{21, 81.7},
{23,79.1},{25,88.2}}
Die eingeriickte Schreibweise erhoht die Ubersichtlichkeit. Sie ist hier
moglich, aber nicht erforderlich. Wenn wir (in der DOS-Version) nach
einem Komma die Enter-Taste verwenden, gelangen wir zur nachsten Zeile
und konnen dort die Eingabe fortsetzen, wiihrend nach der vollstandi
gen Eingabe der Anweisung diese Taste die AusfUhrung bewirkt. In
der Windows-Version muB zum Ausfiihren der Anweisung gleichzeitig zur
Enter-Taste die Shift-Taste gedriickt werden. Die Bezeichnung "daten1"
fUr die Beobachtungsdaten ist willkiirlich gewiihlt, jedoch sollten zur Ver
meidung von Verwechslungen mit Mathematica-Funktionen usw. Namen
des Anwenders stets mit kleinen Anfangsbuchstaben beginnen (sie konnen
aber beliebig lang sein), wahrend die Schliisselworter in Mathematica selbst
1.1 Erste Auswertung von Beobachtungsdaten 9
mit Grofibuchstaben beginnen. Listen jeder Art werden in Mathematica
mit geschweiften Klammern aufgebaut. Anweisungen, Listen, Formeln,
Grafiken usw. werden intern in einer einheitlichen Weise dargestellt und
auch als Ausdriicke bezeichnet. In unserer Eingabe wurden Versuchstag
und Versuchswert, durch ein Komma getrennt, zu einem Paar zusammen
gefafit. Diese Paare von Versuchsdaten werden dann zu einer grofieren Liste
verbunden. N ach Driicken der Enter-Taste wird unter Voranstellung von
"Out [1] = " als Antwort von Mathematica im Dialog mit dem Anwender
die eingegebene Anweisung wiederholt (ohne "datenl = " und evtl. ver
wendete Einriickungen). Eine grafische Darstellung in einem rechtwinkligen
ebenen Koordinatensystem erreichen wir, indem wir nach der Aufforderung
"In [2] : =" folgendes eingeben:
ListPlot[datenl]
Wir hatten statt "datenl" auch die Liste der Beobachtungsdaten selbst
eingeben konnen. Da wir aber mehrfach auf die Beobachtungsdaten zuriick
greifen, ware dies nicht zweckmaf3ig. Erscheinen uns die Punkte der gra
fischen Darstellung zu klein, konnen wir sie durch eine Abwandlung der
Eingabe vergrofiern und erhalten Abbildung 1.1.2 mit
ListPlot[datenl, PlotStyle -) PointSize[O.02] ]
• •
100 •
•
• •
80 •
60
•
40
20
•
•
10 15 20 25
Abbildung 1.1.2: Beobachtungsdaten aus Tabelle 1.1.1