Goodman & Gilman: Manual de Farmacologia e Terapêutica

620 Pages·2010·71.97 MB·Portuguese

by  Laurence L. Brunton

.---- Manual de --.
Farmacologia e
Terapêutica
ogy
•
/
--·
Equipe de Tradução
Goodman & Gilman
Carla Vorsatz (médica)
Carlos Henrique Cosendey (médico)
Manual de
Adem ar Valadares Fonseca (médico)
Geraldo Sena (médico)
Farmacologia e
Marco Valejo (médico)
Maria Elisabete Moreira (bióloga)
Terapêutica
Patricia Lydie (bióloga)
Sérgio Setúbal (médico)
EDITORES EDITORES ASSOCIADOS
Laurence L. Brunton, PhD Donald K. Blumenthal, PhD
Professor of Phannacology & Medicine Associatc Professor of Phannacology & Toxicology
University of Ca!ifomia. San Diego University of Utah
La Jolla, California Salt Lake City, Utah
Keith L. Parker, MD, PhD lain L. O. Buxton, PharmD, FAHt\
Professor of Internai Medicine & Pharmacology Professor of Phannacology and Obstetrics &
University ofTexas Southwestem Medical School Gynecology
Dallas, Texas University of Nevada School of Medicine
Reno, Nevada
Consultoria, supervisão e
revisão técnica desta edição
Almir Lourenço da Fonseca
.!'""°~ Diretor Científico do Dicionário de Especialidades
l ."'~,;\ Farmacêuticas (DEF).
Diretor da Divisão de Saúde e Responsável Técnico
:.a:~wO=<Di-lllm-fflJ~ !.'S da Policlínica José Paranhos Fontenelle,
Secretaria Municipal de Saúde (RJ).
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'""""",#
,
G653 Goodman & Gilman : manual de farmacologia e terapêutica I
Laurence L. Brunton .. [e t ai.]. - Porto Alegre : AMGH,
2010. 1 1 0
ix, 1219 p.; 23 cm.
ISBN 978-85-63308-12-2
l. Farmacologia clínica. 1. Brunton, Laurence L.
CDU 615.03 .,.,
AMGH Editora Ltda .
Catalogação na publicação: Renata de Souza Borges CRB-1011922
2010
1 PRE;icl~--- ---- 1
Obra originalmente publicada sob o título
Goodman & Gilnzan 's Manual of Pharmacology and Therapeutics
ISBN 0-07-144343-6/978007 ! 443432 Talvez tenha existido um tempo em que a maior parte do conhecimento fannacológico pudesse caber
em um volume relativamente pequeno, mas este tempo certamente passou. Ainda que o conhecimento
Copyright© 2008 by The McGraw-Hill Companies, Inc. antigo tenha sido depurado, o acréscimo de informações novas faz com que os livros-texto de fannaco
All rights reserved. logia precisem ser ampliados. Graças ao trabalho editorial extremamente criterioso, a 11 li edição do livro
Goodman & Gilman: As Bases Fannacológicas da Terapêutica está 5% menor que a precedente, embora
Portuguese-Janguage translation Copyright© 2010, AMGH Editora Ltda.
o volume ainda pese quase 4 kg. Tal livro é maravilhoso, mas certamente muito pesado para ser levado de
All rights reserved. um lado para o outro, razão pela qual surge esta versão mais sucinta e fácil de transportar - Goodman &
Gilman: Manual de Farmacologia e Terapêutica.
Os editores esperam que o Manual disponibilize satisfatoriamente os aspectos essenciais da farmacolo
Coordenadora Editorial gia médica a um público amplo. A organização do texto original foi preservada, selecionando-se, contudo,
Guacira Simonelli o fundamental - o texto na íntegra da 11 ª edição, com seus relatos históricos, detalhes químicos e clínicos,
figuras adicionais e referências completas, está disponível em formatos impresso e online (no site www.
Supervisora de Pré-press accessmedicine.com - informações apenas em inglês), que também divulga as atualizações.
Natália Toshiyuki Os editores deste Manual agradecem aos colaboradores e editores da I lª edição do Goodman &
Gilman, pois formam sua base. Agradecem ainda aos seus editores na McGraw-Hill, James Shanahan e
Christie Naglieri, ao gerente de projetos Arushi Chawla, bem como à longa lista de colaboradores e editores
Revisão de Redação
Mário Élber Cunha que trabalharam no Goodman & Gilman desde sua publicação original em 1941. É graças a Alfred Gilman
e Louis Goodman que este livro continua vivo e vigoroso após 66 anos de vida.
Revisões Tipográficas Laurence Brunton
Carla Romanelli, Jussara da Hora, Solange Cunha
Editoração Eletrónica e Capa
Paginarium Serviços Editoriais, Arte
e Automação Ltda.
Editora
Sandra Barreto de Carvalho
Reservados todos os direitos de publicação, em língua portuguesa, à
AMGH Editora Ltda. (AMGH EDITORA é uma parceria entre
ARTMED Editora S.A. e MCGRAW-HILL EDUCATION.)
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90040-340 Porto Alegre RS
Fone (51) 3027-7000 Fax [phone]
o
É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte,
sob quaisquer formas ou por quaisquer meios ( eletrônico, mecânico, gravação,
fotocópia, distribuição na Web e outros), sem pennissão expressa da Editora.
SÃO PAULO
/
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Vila Anastácio 05095-035 São Paulo SP
Fone (li) 3665-1100 Fax [phone] ___________
..,..
SAC 0800 703-3444
Nota da editora
IMPRESSO NO BRASIL Os nomes dos fánnacos que figuram nesta edição obedecem, preferencialmente, aos critérios adotados pela Agência
PRINTED IN BRAZIL Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), do Ministério da Saúde.
V
1 SUMÁRIO 1
Prefácio V
SEf.ÃOI
PRLNCÍPIÔS GERAIS
L Farmacocinética e farmacodinãmica 3. Metabolismo dos fármacos 43
Dinâmicas de absorção, distribuição, ação e 4. Farmacogenética 57
eliminação dos fármacos 5. A ciência da farmacoterapia 71
2. Transportadores de membrana e resposta
aos fármacos 26
·;,-SEf.ÃO li
F'ÃilMXc()S_QÜtA:(;El\t .NAS SINAPSES
É :N4'~/JUN_ÇÕÊS}~'EUROEFETóRÀS
6. Neurotransmissão: os sistemas nervosos 9. Agentes que atuam na junção
autônomo e somático motor 85 neuromuscular e nos gânglios autônomos 135
7. Agonistas e antagonistas dos receptores 1O . Agonistas e antagonistas adrenérgicos 148
muscarínicos 114 11. 5-hidroxitriptamina (serotonina) 188
8. Inibidores da acetilcolinesterase 126
SÉç_ÃOill
FÁRMACOS QÜÉÁGÊM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
_._ --.-- -.. --·---
12. Neurotransmissão e o sistema nervoso 18. Fannacoterapia de psicose e mania 299
central 203 19. Farmacoterapia das epilepsias 319
13. Anestésicos gerais 221 20. Tratamento dos transtornos degenerativos
14. Anestésicos locais 241 do sistema nervoso central 336
15. Gases terapêuticos: 02, C02, NO e He 253 21. Analgésicos opioides 349
16. Hipnóticos e sedativos 262 22. Farmacologia e toxicologia do etanol 372
17. Tratamento farmacológico da depressão 23. Drogadição e abuso de drogas 385
e dos transtornos de ansiedade 278
'
SE{Ãôiv
AUTACOIDES,TRATAM.ENTOFAllMACOLÓGICO.DÂ II'IFLÂiV!AÇÃO
24. Histamina, bradicinina e seus antagonistas 401 26( Analgésico-antipiréticos e anti-inflamatórios:
25. Autacoides derivados dos lipídios: farmacoterapia da gota 428
eicosanoides e fator de ativação plaquetária 416 27. Farmacoterapia da asma 462
--
vii
viii Sumário Sumário ix
. .
SEÇÃO X
SEÇÃO V
FAR!\.1ACOS QUE AFETAl\1 AS FUNÇOES.RENAL !MUNO MODULADORES
.
E CARDIOVASCULAR
52. Imunossupressores, tolerógenos e
32. Terapia da hipertensão 544 imunoestimulantes 909
28. Diuréticos 475 33. Fannacoterapia da insuficiência cardíaca
29. Vasopressina e outros agentes que afetam a congestiva 561
conservação renal de água 499 34. Fármacos antianftmicos 578 SEf.ÃOXl
30. Renina e angiotensina 511 35. Farmacoterapia para hipercolesterolemia FÁRMACOS Ql;'E AGEM NO SANGUE E NOS ÓRGÃOS
31. Tratamento da isquemia miocárdica 528 e dislipidemia 603 FORMADORES DE SANGUE
. ..· SEÇÃOVJ ··,--,·;1,,; . 53. cArgesecnitmese hnetom, amtoinpeoriaéitsic eo sv:i tfaamtoirneass d e 927 54. Canotaicgoualagçuãlaon staesn,g turíonmeab oel íftáircmosa ceo s
FÁRMACOS QUE AFETAM A FUNÇÃO GASTRIN1'~FNAL antiplaquetários 949
36. Farmacoterapia da acidez gástrica, das 38. Farmacoterapia da doença
úlceras pépticas e da doença do refluxo inflamatória intestinal 653 SEf...ÃOXII
gastresofágico 621 HORMÔN~OS E ANTAGONISTAS HORl\10NAIS
37. Tratamento das desordens intestinais
relacionadas com a motilidade e ao fluxo 55. Hormônios hipofisários e seus horrnônios 60. Insulina, agentes hipoglicemiantes orais
de água; antieméticos; agentes usados nas o de liberação hipotalâmicos 967 e a farmacologia do pâncreas endócrino 1037
doenças biliar e pancreática 633 56. Tireoide e fármacos antitireoidianos 979 61. Agentes que afetam a homeostase dos íons
57. Estrogênios e progestinas 993 minerais e a renovação óssea 1059
58. Androgênios 1012
. SEÇÃOVJT o •• ':' ,;,.,":,·? 59. Honnônio adrenocorticotrópico; esteroides
QUIMIOTERAPIA DAS INFECÇÕES PARASITÁRIAS adrenocorticais e seus análogos sintéticos;
inibidores da síntese e das ações dos
39. Quimioterapia das infecções pÜr 41. Tratamento farmacológico das hormônios adrenocorticais 1023
protozoários: malária ; 661 infecções por helmintos 695
40. Quimioterapia das infecções por
SEf.ÃO Xlll
protozoários: amebíase, giardíase,
DER1\.1ATOLOGIA
tricomoníase, tripanossomíase, leishmaniose
e outras infecções por protozoários 681
62. Fannacologia dermatológica 1075
..
.. SEÇÃO V/li . ... SEÇÃOX/Y
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DAS DOENÇAS MICROBIANAS
OFTALMOLOGIA
42. Princípios gerais do tratamento 46. Inibid~res da síntese das proteínas 63. Farmacologia ocular 1095
antimicrobiano 707 e agenies antibacterianos diversos 762
43. Sulfonamidas, sulfametoxazol-trimetoprima, 47. Quimibterapia da tuberculose, doença pelo
quinolonas e agentes para as infecções complexo Mycobacterium avium e hanseníase 784 SEf..ÃOXV
do trato urinário 716 48. Agentes antifúngicos 798 TOXICOLOGIA
44. Penicilinas, cefalosporinas e outros 49. Agentes antivirais (não-retrovirais) 812
antibióticos betalactâmicos 728 50. Agentes antirretrovirais e tratamento 64. Princípios da toxicologia e tratamento 65. Metais pesados e antagonistas dos
45. Aminoglicosídios 751 da infecção pelo HIV 837 do envenenamento 1115 1 !Ínetais pesados 1126
. SEÇÃO/X .·
QUIMIOTERAPIA DAS DOENÇAS NEOPLÁSICAS · Apêndice: Princ{pios da eraoração da Créditos 1149
' 1 prescrição médica e adesão do paciente 1141 1 Índice remissivo 1151
SEÇÃOI -1
PRll,'IÇÍPIOS GERAIS .·
1
w
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
Dinâmicas de absorção, distribuição, ação e eliminação
dos fármacos
FATORES FÍSICO-QUÍMICOS DA TRANSFERÊNCIA DOS
FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
A absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção de um fármaco dependem de sua passagem
pelas membranas celulares (Fig. 1.1).
A membrana plasmática é formada por uma camada dupla de lipídios anfipáticos com suas cadeias de
hidrocarbonetos orientadas para o centro da camada de modo a constituir uma fase hidrof6bica contínua
e suas cadeias hidrofilicas voltadas para o lado externo. As moléculas lipídicas específicas da bicamada
variam de acordo com a membrana em questão, podendo mover-se lateralmente e combinar-se com o
colesterol (p. ex., esfingolipídios), que conferem à membrana fluidez. flexibilidade, organização, resis
tência elétrica e impermeabilidade relativas às moléculas altamente polares. As proteínas da membrana
embebidas na bicamada lipídicafuncionam como receptores, canais iônicos e transportadores para trans
ferir sinais elétricos ou químicos; algumas destas proteínas funcionam como alvos de ação dos fármacos.
As membranas celulares são relativamente permeáveis à água, e o fluxo volumoso de água pode trazer
junto alguns fánnacos com moléculas pequenas ( < 200 Da). O transporte paracelular através dos espa
ços intercelulares é tão amplo que a passagem pela maioria dos capilares se mostra limitada pelo jiu.xo
sangu(neo (p. ex., filtração glomerular ). Os capilares do sistema nervoso central (SNCJ e de vários tecidos
epiteliais possuem junções intercelulares estreitas que dificultam o transporte paracelular.
TRANSPORTE PASSIVO NA MEMBRANA
Com o transporte passivo, a molécula do fánnaco geralmente penetra por difusão proporcional a um
gradiente de concentração gerado por sua solubilidade na bicamada lipídica. Essa transferência é direta
mente proporcional à magnitude do gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente de
partição hidrolipídica do fármaco e à área da membrana exposta ao fármaco. Depois de alcançar o estado
de equilíbrio, a concentração do fármaco livre é a mesma nos dois lados da membrana, contanto que o
fármaco não seja um eletrólito. No caso dos compostos iónicos, as concentrações do estado de êquilíbrio
dependem do gradiente eletroquímico do íon e das diferenças de pH através da membrana, que podem
influenciar o estado de ionização da molécula e aumentar desproporcionalmente suas quantidades em um
dos lados da membrana.
ELETRÓLITOS FRACOS E INFLUÊNCIA DO pH Muitos fármacos são ácidos ou bases fra
cas dissolvidos em configuração não-ionizada lipossolúvel e difusível, e na forma ionizada relativamente
insolúvel em lipídios e indifusível. Por essa razão, a distribuição transmembrana de um eletrólito fraco é
determinada por seu pKa (pH no qual 50o/o estão ionizados) e pelo gradiente de pH através da membrana
(ver a Fig. 1.2). Para todos os pH, a razão entre as formas não-ionizada e ionizada do fármaco pode ser
calculada facilmente pela equação de Henderson-Hasselbalch:
' [forma protonada]
Io a pK-pH (LI)
0 [forma não-protonadaJ ª
Essa equação correlaciona o pH do meio ao redor do fármaco e a constante de dissociação ácida do fár
maco (pKa) com a razão entre as formas protonada (HA ou BH+) e não-protonada (A-ou B), onde o termo
HA - A-+ H+ (Ka = (A-][H+J/[HA]) descreve a dissociação de um ácido, enquanto o termo BH+ - B +
H+ (Ka = [B][H+J/[BH+]) descreve a dissociação da forma p{otonada de uma base. No estado de equilíbrio,
um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico está mais
concentrado no lado mais ácido - fenômeno conhecido como retenção iônica.
ABSORÇÃO, BIODISOONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração ao compartimento central
(Fig. l. l) e a extensão com que isto ocorre. Com as formulações poso lógicas sólidas, a absorção depende
primeiramente da dissolução do comprimido ou da cápsula, seguida da liberação do fármaco a ser absorvido
I
2 SEÇÃO l Princípios gerais
CAPÍTULO 1 Farmacocinética e farmacodinâmica 3
RESERVATÓRIOS ção da maioria dos fármacos pelo trato GI ocorre por difusão passiva, a absorção é favorecida quando o
TECIDUAJS fámzaco se encontra em sua forma não-ionizada mais lipofílica. O epitélio do estômago está revestido por
LOCAL DE AÇÃO
TERAPÊUTICA LOCAL DE AÇÃO uma camada espessa de muco, e sua superfície é pequena; por outro lado, as vilosidades dos segmentos
INDESEJÁVEL proximais do intestino oferecem uma superf{cie extremamente grande (cerca de 200 m2). Por essa razão,
ligado <::,. livre a taxa de absorção de um fánnaco pelo intestino é maior que a taxa de absorçíio gástrica, mesmo que a
substância esteja predominantemente ioniz.ada no intestino e em sua maior parte não-ionizada no estô
mago. Assim, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico provavelmente awnenta a taxa de absor
ção do fármaco, enquanto qualquer fator que retarde este esvaziamento tende a produzir efeito contrário.
O esvaziamento gástrico é muito variável e influencindo por diversos fatores.
Os fármacos destru{dos pelas secreções gástricas ou que causam irritação gástrica são administrados
ocasionalmente em preparações com revestimento entérico, que impede a dissolução da substância no
conteúdo ácido do estômago. A utilização dos revestimentos entéricos é útil aos fármacos, como o ácido
acetilsalicüico, que causa irritação gástrica significativa.
Preparações de liberação controlada
A taxa de dissolução lenta de um fármaco nos Uquidos GJ é a base das preparações de liberação
controlada, estendida ou sustentada, e de ação prolongada, que se destinam a produzir absorção lenta e
homogénea do fármaco ao longo de 8 h ou mais. Tais preparações são oferecidas para fármacos de todas
as principais categorias farmacológicas. As vantagens potenciais dessas preparações incluem a redu
ção da frequência de administração do fármaco, quando comparadas com as preparações convencionais
FIG. 1.1 Inter-relações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua concentração
(possivelmente com o aumento da adesão do paciente ao tratamento); a manutenção do nível terapêutico
nos seus locais de ação. A figura não ilustra a possível distribuição e a ligação dos metabólitos em relação às suas ações potenciais
nos receptores. durante a noite; e a reduçíio da incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis (em raziio da elimi
nação dos picos de concentração do fármaco) e dos níveis sangu{neos não-terapêuticos do fármaco (e m
vista da eliminação dos n{veis muito baixos de concentração) que ocorrem depois da administração das
na circulação local, de onde será distribuído para seus locais de ação. O termo biodisponibilidade refere-se preparações de liberação imediata. Embora mais dispendiosas, as formulações de Uberação controlada
à porcentagem da dose de um fármaco que chega ao seu local de ação, levando em consideração, por siio mais apropriadas aos fármacos com tin. curtas ( < 4 h), quando a falta de adesíio do paciente se torna
exemplo, os efeitos do metabolismo hepático e a excreção biliar que podem ocorrer antes que um fármaco um determinante importante do insucesso terapêutico.
administrado por via oral chegue à circulação sistêmica. Se a eliminação hepática do fármaco for ampla,
ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL
a biodisponibilidade será expressivamente reduzida (efeito da primeira passagem). Essa redução da bio
disponibilidade depende da estrutura anatônúca na qual ocorre a absorção; outros fatores anatômicos, A drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava superior, o que evita que osfánnacos altamente solú
fisiológicos e patológicos podem alterar a biodisponibilidade (ver adiante), devendo a escolha da via de veis, como a nitroglicerina, sejam metabolizados durante a primeira passagem pelo f{gado. Se o compri
administração de um fármaco ser baseada no entendimento destas condições. mido de nitroglicerina fosse deglutido, o metabolismo hepático subsequente seria suficiente para impedir
a chegada de qualquer nitroglicerina ativa na circulação sistémica.
INGESTÃO ORAL .
A absorção pelo trato galtrintestinal (Gl) é determinada por fatores, como área absortiva, fluxo ABSORÇÃO TRANSDÉRMICA
sangu{neo no local de absorção, estado f{sico do fármaco ( solução, suspensão ou formuíafão sólida), A absorção dos fármacos capazes de atravessar a pele intacta depende da superfície sobre a qual síio
hidrossolubilidade da substância e sua concentração no local de absorçiio. Para os fánnacos administra aplicados e da sua lipossolubilidade (ver o Cap. 63) . A denne é livremente permeável a alguns solutos;
dos em preparação sólida, a taxa de dissoluçiio pode ser o fator limitante da sua absorção. Como a absor- consequentemente, a absorção sistémica dos fármacos ocorre muito mais rapidamente pela pele inflamada,
erodida, queimada ou descamada. Efeitos indesejáveis podem ser produzidos pela absorçiio cutânea das
substâncias altamente lipossolúveis (p. ex., um inseticida lipossolúvel em um solvente orgânico). A absor
[1] [1.000) 1.001::: [HAJ + [A-] ção transdérmica pode ser ampliada pela suspensão do fánnaco em um ve{culo oleoso e esfregação da
HA ----A-+ H+ preparação resultante na pele. A hidrataçíio da pele com um curativo oclusivo pode facilitar a absorção.
ADMINISTRAÇÃO RETAL
Embora menos previsível, a via retal pode ser utilizada quando a ingestão orai está impossibilitada
porque o paciente se encontra inconsciente ou tem vómitos. Cerca de 50% do fármaco absorvido pelo reto
são desviados do f{gado, desta forma o efeito da primeira passagem hepática é reduzido.
INJEÇÃO PARENTERAL
[1) [0,001] 1,001 = [HAJ + [A-] Intravenosa
HA A-+ H+ Os fatores relevantes à absorção são anulados pela injeção intravenosa dos fármacos, porque sua
biodisponibilidade é rápida e total. Além disso, a liberação do fármaco é controlada, pode ser ajustada
de acordo com a resposta do paciente e é regulada com uma precisão e instantaneidade imposs{veis por
Ácido fraco HA A-+ H+ pK =4,4 qualquer outro 'método. As soluções irritantes podem ser/administradas apenas por essa via, tendo em
3
não-ionizado ionizado vista que, se o fármaco for injetado lentamente, ficará amplamente dilu{do no sangue. Em alguns casos, o
fármaco é injetado diretamente em uma artéria para produzir efeitos localizados. Alguns agentes diagn6s
FIG. 1.2 Influência do pH na distribuição de um ácido fraco (pi{,, ::: 4,4) entre o plasma (pH::: 7,4) e o suco gástrico (pH:::
1,4) separados por uma barreira lipúiica. A mucosa gástrica comporta-se como uma barreira Jipídica permeável apenas à forma ticos são administrados por essa via (p. ex., albumina humana marcada com tecnécio ).
não-ionizada lipossolúvel do ácido. A razão entre as formas ionizada e não-ionizada em todos os pH pode ser calculada facilmente Reações desfavoráW/JtS podem ocorrer quando as concentrações transitoriamente altas de um fármaco
pela equação de Henderson-Hasselbalch, que correlaciona o pH do meio e a constante de dissOCiação do fármaco (pKa) com a ou do seu ve{culo são alcançadas rapidamente no plasma e nos tecidos. Existem situações terapêuticas em
razão entre as formas protonada (HA) e não-protonada (K). Os mesmos princípios aplicam-se aos fármacos que são bases fracas que é recomendável administrar um fármaco por injeção rápida (p. ex., ativador do plasminogênio teci
(EH+...,. B + H+).
dual) e outras em que é aconselhável a administraçiio mais lenta do fármaco (p. ex., antibióticos).
CAPÍTULO t Fnnuncocinética e farmncodinâmica 5
4 SEÇ,\O I Princípios gcr'1is
líquido intersticial ocorre rapidamente. Desse modo, a distribuição nos tecidos é determinada pela partição
Subcutânea
do fármaco entre o sangue e o tecido específico.
A injeção de um fármaco ,ws tecidos subcutâneos pode ser realizada apenas com substâncias que não
causam irritação tecidual; caso contrário, a injeção pode provocar dor intensa, necrose e descamaçéio PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados reversivel
dos cecidos. Em geral, a taxa de absorção depois da injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente mente às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína
constante e lenta para produzir um efeito prolongado. Além disso, o intervalo durante o qual um fármaco a -básica liga•se aos compostos básicos. Em geral, a ligação inespecífica às outras proteínas plasmáticas ocorre em
1
é absorvido pode ser variado intencionalmente, como é o caso da alteração das dimensões da partícula, graus muito menores. Além disso, alguns fármacos podem ligar-se às proteínas que funcionam como carreadores
dos complexos proteicos e do pH da insulina injetável. A absorção dos fármacos implantados sob a pele na específicos dos hormônios, inclusive a ligação do hormônio tireoidiano à globulina de ligação da tiroxina.
fonna de um grânulo sólido ocorre lentamente, ao longo de semanas ou meses; alguns harmónios (p. ex., A fração de todo o fármaco presente no plasma que se encontra ligada é determinada pela concentração
anticoncepcionais) são administrados eficientemente dessa forma. da substância, pela afinidade dos locais de ligação pelo fármaco e pela quantidade de locais de ligação. Com
a maioria dos fármacos, a faixa terapêutica das concentrações plasmáticas é restrita; assim, a porcentagem
Intramuscular
de ligação e as frações livres são relativamente constantes. O grau de ligação às proteínas plasn1áticas pode
Os fánnacos em soluçéio aquosa são absorvidos rapidamente depois da injeção intramuscular, depen
ser alterado por condições patológicas (p. ex., hipoalbuminemia). Os distúrbios que desencadeiam uma
dendo da taxa defluxo sanguíneo no local da injeção e da composição relativa de gordura versus músculos
resposta de reação à fase aguda (p. ex., câncer, artrite, infarto do miocárdio e doença de Crohn) aumentam
destes tecidos. Em geral, a taxa de absorção depois da injeção de uma preparação aquosa 1W deltoide os níveis da glicoproteína a -ácida e ampliam a Ugação dos fármacos básicos.
ou no vasto lateral é mais rápida que depois da injeção no glúteo maior. A absorção lenta e contínua nos 1
tecidos musculares ocorrerá se o fánnaco for injetado em solução, óleo ou com vários outros veículos de Alguns fármacos com propriedades físico·químicas semellw.ntes podem competir entre si e com outras
deposição (depósito). substâncias endógenas pela ligação às protefnas. Com a maioria dos agentes terapêuticos, os efeitos tóxi
cos gerados pela competição entre os fármacos por seus locais de ligação não são clinicamente importan
Intratecal
tes. As concentrações do fármaco livre no estado de equilíbrio alteram-se expressivamente apenas quando
A barreira hematencefálica e a barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (LCR) geralmente impedem a entrada (jreq1iência de administração) ou a depuração do composto livre são alteradas [ver equação
ou retardam a entrada nos fármacos no SNC. Por essa razão, quando são desejáveis efeitos localiza 1.2]. Assim, as concentrações do fármaco livre 1W estado de equilíbrio não dependem do grau de ligação
dos e rápidos dos fármacos nas meninges ou no eixo cerebroespinhal, alguns fármacos são injetados às proteínas. Entretanto, para os fármacos com índices terapêuticos exíguos, a alteração transitória das
diretamente no espaço subaracn6ideo espinhal. Tumores cerebrais podem ser tratados pela administração concentrações da fraçéio livre, que ocorre imediatamente depois da administração da dose de um agente
intraventricular direta dos fármacos. competitivo (p. ex., o anticoagulante varfarina), poderia ser preocupante.
É importante salientar que a ligação de um fánnaco às proteínas plasmáticas limita suo. concentração
ABSORÇÃO PULMONAR
nos tecidos e no seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados
Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos pelo epitélio pulmonar bem como
das membranas. Por essa razão, depois de alcançar o equilíbrio de distribuição, a concentraçéio do fármaco
pelas mucosas do trato respiratório. Com essa via de administração, o acesso à circulação é rápido por
livre ativo na águo. intracelular é igual ao seu nível plasmático, exceto quando o transporte mediado por
ser ampla a área da superfície pulmonar ( cerca de 140 m2 ), e o metabolismo da primeira passagem é carreadores está envolvido. A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas igualmente dificulta sua
evitado. Os princ{pios que regulam a absorção e a excreção dos..anestésicos assim como de outros gases filtração glomernlar, porque este processo não altera imediatamente a concentração cú;, fármaco livre no
terapêuticos são analisados ,ws Caps. 13 e 15. plasma ( a água também é filtrada). O transporte e metabolismo do fármaco também sãn limitados pela liga
ção às proteínas plasmáticas, exceto quo.ncú;, estes processos são particulannente eficientes e a depuração
APLICAÇÃO TÓPICA
do fármaco ( calculada com base na fração livre) é maior que o fluxo plasmático do 6rgão.
Mucosas
Os fármacos são aplicadOS/WS mucosas da conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colo, uretra e LIGAÇÃO AOS TECIDOS Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas
bexiga principalmente para produzir seus efeitos locais. que as encontradas nos líquidos extracelulares e no sangue. Em geral, a ligação dos fármacos aos tecidos
ocorre com os componentes celulares, como as proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares, e habitual
Olhos mente é reversível. Uma fração expressiva do fánnaco presente no organismo pode estar ligada dessa maneira
Os fánnacos oftálmicos aplicados topicamente são utilizados por seus efeitos locais (ver o Cap. 63), que e funcionar como reservatório, que prolonga a ação do fármaco neste mesmo tecido ou em locais distantes
dependem da sua absorção pela córnea; deste modo, infecções ou traumatismo da córnea podem acelerar a
alcançados pela circulação. Tal ligação e acumulação teciduais também produzem efeitos tóxicos locais.
absorção do fánnaco. Os sistemas deliberação oftálmica que asseguram ação prolongada (p. ex., suspen
sões e pomadas) seio úteis, assim como os insertos oculares que produzem a liberação contínua do fánnaco. A gordura como reservatório
Alguns fánnacos lipossolúveis são armazenados por dissolução física na gordura neutra. Nos indivíduos
BIOEQUIVALÊNCIA obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50% e, mesmo ,ws indivíduos magros, representa lOo/o do
Os fánnacos são considerados equivalentes farmacêuticos quando contêm os mesmos ingredientes peso corporal; por esta razão, a gordura pode funcionar como reservatório para os fármacos lipossolúveis.
ativos, sendo idênticos quo.nto à potência ou concentração, preparação e via de administração. Dois pro A gordura é um reservatório muito estável, em virtude de seu fluxo sanguíneo ser relativamente escasso.
dutos farmaceuticamente equivalentes são classificados como bioequivalentes quando as taxas e porcen
REDISTRIBUIÇÃO A cessação do efeito fannacológico depois da interrupção da administração
tagens de biodisponibilidade cú;, ingrediente ativo dos dois prodÚtos não são significativamente diferentes
de um fármaco pode resultar da sua redistribuição do seu local de ação para outros tecidos ou locais. A
em condições apropriadas de teste.
redistribuição é um fator importante principalmente quando um fármaco altamente lipossolúvel, que atua no
cérebro ou sistema cardiovascular, é administrado rapidamente por injeção intravenosa ou por inalação. O
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
fármaco altamente lipossolúvel atinge sua concentração máxima no cérebro alguns segundos depois da sua
Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os
injeção intravenosa; em seguida, a concentração plasmática diminui à medida que o fármaco se difunde para
líquidos intersticiais e intracelulares, dependendo das propriedades físico-químicas específicas da substân outros tecidos (p. ex., músculos). A concentração do fármaco no cérebro acompanha seu nível plasmático,
cia. O débito cardíaco, o fluxo sanguíneo regional, a permeabilidade capilar e o volume tecidual determi porque há pouca ligação da substância aos componentes dÓS tecidos cerebrais. Desse modo, o início e tér
nam a taxa de liberação bem como a quantidade de fármaco potencialmente distribuída aos tecidos. Inicial mino da ação são rápidos e estão diretamente relacionados com a concentração do fármaco no cérebro.
mente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem-perfundidos recebem a 1naior parte do fárn1aco,
enquanto a liberação aos músculos, à maioria das vísceras internas, à pele e aos tecidos adiposas é mais SISTEMA NERVOSO CENTRAL E LÍQUIDO CEFALORRAQUIDIANO As células cndote
lenta. Essa segunda fase de distribuição pode demorar minutos ou várias horas, até que a concentração do liais dos capilares cerebrais-possuem junções estreitas contínuas; por esta razão, a penetração dos fármacos
no cérebro depende mais do transporte transcelular do que do paracelular. As características singulares das
fármaco nos tecidos fique em equilíbrio com o nível sanguíneo. A segunda fase também envolve uma fra
células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a barreira hematen
ção muito maior da massa corporal que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco
cefálica. No plexo coroide, há uma barreira hematoliquórica semelhante dependente das junções estreitas
distribuído no compartimento extravascular. Com as exceções, como o cérebro, a difusão do fármaco no