Ginkgohaltige Präparate bei Alzheimer Demenz

193 Pages·2008·1.31 MB·English

IQWiG-Berichte - Jahr: 2008 Nr. 39

Ginkgohaltige Präparate bei

Alzheimer Demenz

A bschlussbericht

Auftrag A05-19B
Version 1.0
Stand: 29.09.2008
Abschlussbericht A05-19B Version 1.0
Ginkgohaltige Präparate bei Alzheimer Demenz 29.09.2008
Impressum
Herausgeber:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Thema:
Nutzenbewertung von ginkgohaltigen Präparaten bei Patienten mit Alzheimer Demenz, auch im
Vergleich mit anderen Therapieoptionen

Auftraggeber:
Gemeinsamer Bundesausschuss

Datum des Auftrags:
22.02.2005

Interne Auftragsnummer:
A05-19B

Anschrift des Herausgebers:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Dillenburger Str. 27
51105 Köln
Tel.: [phone]
Fax: [phone]
[email protected]
www.iqwig.de
ISSN: 1864-2500
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Dieser Bericht wurde unter Beteiligung externer Sachverständiger erstellt. Externe
Sachverständige, die wissenschaftliche Forschungsaufträge für das Institut bearbeiten, haben
gemäß § 139b Abs. 3 Nr. 2 Sozialgesetzbuch – Fünftes Buch Gesetzliche
Krankenversicherung „alle Beziehungen zu Interessenverbänden, Auftragsinstituten,
insbesondere der pharmazeutischen Industrie und der Medizinprodukteindustrie,
einschließlich Art und Höhe von Zuwendungen“ offenzulegen. Das Institut hat von jedem der
Sachverständigen ein ausgefülltes Formular „Darlegung potenzieller Interessenkonflikte“
erhalten. Die Angaben wurden durch das speziell für die Beurteilung der Interessenkonflikte
eingerichtete Gremium des Instituts bewertet. Die Selbstangaben der externen
Sachverständigen zu potenziellen Interessenkonflikten sind in Anhang J dargestellt. Es
wurden keine Interessenkonflikte festgestellt, die die fachliche Unabhängigkeit im Hinblick
auf eine Bearbeitung des vorliegenden Auftrags gefährden.
Externe Sachverständige:
1. An der Berichtserstellung unmittelbar beteiligt:
(cid:131) Prof. Dr. med. Reinhard Busse, MPH FFPH, Technische Universität Berlin, Berlin
(cid:131) Marcial Velasco Garrido, MPH, Technische Universität Berlin, Berlin
(cid:131) Dr. med. Annette Zentner, MPH, Technische Universität Berlin, Berlin
(cid:131) Dr. med. Christian Gericke, Technische Universität Berlin, Berlin (ehemaliger
Mitarbeiter)
2. Externes Review des Vorberichts:
(cid:131) Prof. Dr. rer. nat. Hans Joachim Trampisch, Ruhr-Universität Bochum, Bochum

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Zu allen Dokumenten, auf die via Internet zugegriffen wurde und die entsprechend zitiert
sind, ist das jeweilige Zugriffsdatum angegeben. Sofern diese Dokumente zukünftig nicht
mehr über die genannte Zugriffsadresse verfügbar sein sollten, können sie im Institut für
Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen eingesehen werden.

Der vorliegende Bericht soll wie folgt zitiert werden:
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ginkgohaltige Präparate bei
Alzheimer Demenz. Abschlussbericht A05-19B . Köln: IQWiG; 2008.
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Kurzfassung
Fragestellung
Ziele der vorliegenden Untersuchung waren die Nutzenbewertung einer langfristigen
Behandlung mit ginkgohaltigen Präparaten bei Alzheimer Demenz im Vergleich zu einer
Placebogabe hinsichtlich patientenrelevanter Therapieziele sowie die Nutzenbewertung einer
langfristigen Behandlung mit ginkgohaltigen Präparaten bei Alzheimer Demenz im Vergleich
zu einer Behandlung mit einer anderen medikamentösen oder nichtmedikamentösen
Therapieoption hinsichtlich patientenrelevanter Therapieziele.
Methoden
Für die Nutzenbewertung wurden Studien berücksichtigt, bei denen Patienten mit einer
leichten, mittelschweren oder schweren Alzheimer Demenz, auch als Mischform mit z. B.
vaskulärer Demenz, eingeschlossen wurden. Die Diagnosesicherung sollte anhand allgemein
akzeptierter Kriterien (z. B. ICD-10, DSM-III-R oder NINCDS-ADRDA), wie in der
einschlägigen EMEA-Publikation beschrieben [1], erfolgt sein. Studien, bei denen
ausschließlich Patienten mit einer vaskulären Demenz, einer Demenz aufgrund eines Morbus
Parkinson, einer Demenz aufgrund einer Lewy Body Disease, einer Demenz aufgrund einer
Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung oder einer anderen seltenen Demenzform eingeschlossen
wurden, wurden nicht berücksichtigt.
Die zu prüfende Intervention war „Ginkgo biloba“ in jeglicher in Deutschland verfügbaren
und zugelassenen Darreichungsform und Zubereitung. Als Vergleichsinterventionen wurden
eine Placebobehandlung und jegliche anderen in Deutschland zugelassenen und verfügbaren
medikamentösen und nichtmedikamentösen Therapieoptionen bei der Alzheimer Demenz
betrachtet.
Es wurden Zielgrößen verwendet, die eine Beurteilung patientenrelevanter Therapieziele
ermöglichen: Aktivitäten des täglichen Lebens, kognitive Leistungsfähigkeit,
gesundheitsbezogene Lebensqualität, andere mit der Erkrankung verbundene Symptome
(z. B. Depression, Schlaf-Wach-Umkehr, Wahnhaftigkeit, Agitiertheit), Notwendigkeit einer
vollstationären Pflege (Institutionalisierung), Mortalität und therapieassoziierte unerwünschte
Ereignisse. Zusätzlich wurden auch Zielgrößen verwendet, die eine Beurteilung
angehörigenrelevanter Therapieziele ermöglichen: Lebensqualität der (betreuenden)
Angehörigen und Höhe des Betreuungsaufwands durch eine oder mehrere betreuende
Person/en oder Institution/en. Als ergänzende Informationen sollten zudem Ergebnisse
berichtet werden, die sich auf „das klinische Krankheitsstadium gemäß dem klinischen
Eindruck“ beziehen. Ergebnisse zu angehörigenrelevanten Therapiezielen und zum klinischen
Krankheitsstadium gemäß dem klinischen Eindruck flossen nicht primär in die
Nutzenbewertung ein. Allerdings sollten gegebenenfalls Aussagen zum Zusammenhang
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zwischen Veränderungen dieser Größen und Veränderungen von patientenrelevanten
Zielgrößen erfolgen.
Für die Ersteinstellung von Medikamenten zur Pharmakotherapie kognitiver Störungen wird
von der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft eine Kontrolle nach 12 Wochen
empfohlen, um einen Therapieerfolg abschätzen zu können [2]. Von der EMEA wird eine
Studiendauer von mindestens 24 Wochen für die Beurteilung der kurzfristigen Wirkungen
von Antidementiva als sinnvoll erachtet [1]. Um beiden Empfehlungen gerecht zu werden,
wurde für den vorliegenden Bericht eine Mindestbeobachtungszeit von 16 Wochen festgelegt,
da davon ausgegangen wurde, dass innerhalb dieses Zeitraumes ein Ansprechen auf die
Therapie erwartet und ein mehr als kurzfristig anhaltender Effekt beobachtet werden kann.
Eine Beschränkung auf anderweitige Studiencharakteristika war nicht vorgesehen.
Die systematische Literaturrecherche erfolgte in 4 elektronischen Datenbanken (MEDLINE,
EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials [Clinical Trials] und CHID via
ADEAR) und erfasste den Zeitraum bis September 2007. Darüber hinaus wurden
Literaturverzeichnisse der Primär- und relevanter Sekundärpublikationen, wie systematischer
Übersichten, HTA-Berichte sowie von Stellungnahmen zum Fragenkatalog des G-BA
durchsucht. Außerdem wurden Anfragen an Hersteller von gingkohaltigen Präparaten in
Deutschland gestellt.
Das Literaturscreening wurde von mindestens 2 Gutachtern unabhängig voneinander
durchgeführt. Das vorab festgelegte methodische Vorgehen (Berichtsplan) und die vorläufige
Nutzenbewertung des IQWiG (Vorbericht) wurden im Internet veröffentlicht und zur
Stellungnahme freigegeben. Sofern sich Änderungen anhand von unklaren Aspekten der
Stellungnahmen ergaben, wurde dies im Bericht vermerkt. Wesentliche unklare Aspekte
bezüglich der Stellungnahmen zum Vorbericht wurden in den wissenschaftlichen
Erörterungen diskutiert. Im Anschluss erfolgte die Erstellung des Abschlussberichts.
Ergebnisse
Eine elektronische Literaturrecherche in den relevanten bibliografischen Datenbanken, die
Suche in den Literaturverzeichnissen von Sekundärpublikationen sowie der Kontakt zu
Herstellern und Autoren ermöglichten die Identifizierung von 7 vollständig abgeschlossenen
und größtenteils publizierten Studien, die die für den vorliegenden Bericht definierten
Einschlusskriterien erfüllten.
Alle eingeschlossenen Studien verwendeten den standardisierten Ginkgo-biloba-Extrakt
EGb 761 des deutschen Herstellers Dr. Willmar Schwabe Arzneimittel & Co. KG (Karlsruhe),
bis auf die Studie DIGGER 2007 wurden alle Studien auch von diesem Hersteller finanziert.
6 der eingeschlossenen Studien (DIGGER 2007, Kanowski 1996, Le Bars 1997, Napryeyenko
2007, Schneider 2005 und Schwabe 2008) verglichen Ginkgo biloba mit einem Placebo, bei
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Yancheva 2006 wurde ein aktiver Vergleich mit Donepezil und einer Kombination aus
Donepezil und Ginkgo biloba untersucht. Die Studien- und Berichtsqualität der Studie
Schneider 2005 wies keine erkennbaren Mängel auf, die Studien DIGGER 2007, Kanowski
1996, Le Bars 1997, Napryeyenko 2007, Schwabe 2008 und Yancheva 2006 hatten leichte
Mängel.
Bei der gemeinsamen Betrachtung aller Studien zeigte sich eine hohe Heterogenität in den
meisten Endpunkten. Die Faktoren „Alter“, „Dosierung“ und „psychopathologische
Begleitsymptome“ wurden als mögliche Effektmodifikatoren identifiziert. Für die Faktoren
„Alter“ und „psychopathologische Begleitsymptome“ waren Subgruppenanalysen jedoch nur
eingeschränkt möglich, da nicht für alle Studien die entsprechenden Informationen vorlagen.
Für die Dosierungen 120 mg und 240 mg wurden die Ergebnisse separat zusammengefasst,
wenn eine erhebliche Heterogenität vorlag. Dies war bei den meisten Endpunkten der Fall.
Die Ergebnisse der Hochdosisgruppe waren dabei zumindest qualitativ weitgehend homogen
und sind daher für die Nutzenbewertung von größerer Relevanz. Das Fazit basiert, falls nicht
anders gekennzeichnet, auf diesen Daten.
Für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ zeigte die ausschließliche
Betrachtung von Studien, die eine Dosierung von 240 mg verwendet haben, einen Beleg für
einen Nutzen von Ginkgo biloba. Für das Therapieziel „begleitende Psychopathologie“ gibt es
nur für die generelle Psychopathologie einen Hinweis auf einen Nutzen von Ginkgo biloba.
Es findet sich kein eindeutiger Hinweis, sondern nur eine Tendenz für eine positive
Beeinflussung der Depressionssymptomatik durch Ginkgo biloba. Für das Therapieziel
„Kognition“ liefern die Studien einen Hinweis auf einen Nutzen durch Ginkgo biloba. Eine
Aussage zum Nutzen von Ginkgo biloba bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
lässt sich für die Hochdosisgruppe nur auf Basis der Schwabe-2008-Studie treffen. Obwohl
sich hier ein statistisch signifikanter Vorteil von Ginkgo biloba zeigte, wurde aufgrund der
wenigen verfügbaren Daten lediglich ein Hinweis auf einen Nutzen von Ginkgo biloba
bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität attestiert. Zur Beurteilung der
Notwendigkeit einer vollstationären Pflege (Institutionalisierung) lagen aus den Studien keine
Daten vor. In den Studien wurden insgesamt nur wenige Todesfälle berichtet. Aus diesem
Grund lassen sich keine Hinweise auf eine günstige oder ungünstige Beeinflussung der
Mortalität durch Ginkgo biloba ableiten. Die Ergebnisse zu unerwünschten
Arzneimittelwirkungen waren insgesamt uneinheitlich. Bezüglich schwerwiegender
unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse generell zeigte sich kein Hinweis auf
einen Schaden durch Ginkgo biloba. Allerdings gibt es einen Beleg dafür, dass unter Ginkgo
biloba mehr Patienten die Studie wegen unerwünschter Ereignisse abbrechen als unter
Placebo.
Zu der Lebensqualität der betreuenden Angehörigen finden sich nur in einer Studie mit einer
niedrigen Dosierung Daten, sodass für die Hochdosisgruppe keine Aussage getroffen werden
kann. Zum emotionalen Stress der betreuenden Angehörigen liegen für die Hochdosisgruppe
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Daten aus 2 Studien vor. Es zeigt sich ein Hinweis auf einen Nutzen von Ginkgo biloba, über
die Größe des Effekts kann aufgrund der hohen Heterogenität der Ergebnisse keine Aussage
getroffen werden. Zur Beurteilung des Betreuungsaufwandes lagen nur Daten einer Studie mit
einer niedrigen Dosierung vor, eine Aussage für die Hochdosisgruppe ist somit nicht möglich.
Für den klinischen Gesamteindruck fielen die Ergebnisse der Studien mit einer hohen
Dosierung zugunsten von Ginkgo biloba aus; es liegt somit ein Beleg für eine günstige
Beeinflussung vor, auch wenn die Stärke des Effekts zwischen den Studien deutlich variierte.
Obwohl die Faktoren „Alter“ und „begleitende Psychopathologie“ einen modifizierenden
Effekt vor allem auf die Zielgrößen „Aktivitäten des täglichen Lebens“ und „kognitive
Fähigkeiten“ erkennen lassen, ist eine Interpretation aufgrund unzureichender Informationen
erschwert. Da die Studien bezüglich verschiedenster Faktoren sehr heterogen sind, ist eine
klare Abgrenzung einzelner modifizierender Faktoren nicht zu erreichen. Es ist aber
festzustellen, dass das durchschnittliche Alter und das Ausmaß einer begleitenden
Psychopathologie potenziell relevante Faktoren sind, um die Heterogenität zumindest
teilweise zu erklären.
Fazit
Für das Therapieziel „Aktivitäten des täglichen Lebens“ gibt es einen Beleg für einen Nutzen
von Ginkgo biloba, Extrakt EGb 761, bei Verwendung einer hohen Dosis von 240 mg täglich.
Für die Therapieziele „kognitive Fähigkeiten“ und „allgemeine psychopathologische
Symptome“ sowie für das angehörigenrelevante Therapieziel „Lebensqualität der
(betreuenden) Angehörigen“ (gemessen anhand des emotionalen Stresses der Angehörigen)
gibt es bei einer Dosis von 240 mg täglich einen Hinweis auf einen Nutzen. Der Nutzen von
Ginkgo biloba basiert allerdings auf sehr heterogenen Ergebnissen, daher kann zur Größe
eines möglichen Effekts keine zusammenfassende Aussage getroffen werden. Es gibt zudem
einen Hinweis, dass dieser Nutzen nur bei Patienten mit begleitenden psychopathologischen
Symptomen vorhanden ist. Weiterhin ist zu beachten, dass die Ergebnisse durch 2 Studien,
die in einem osteuropäischen Versorgungskontext mit speziellen Patientenkollektiven (u. a.
hohes Ausmaß einer begleitenden Psychopathologie) durchgeführt wurden, stark beeinflusst
wurden.
Die Ergebnisse zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren insgesamt uneinheitlich.
Bezüglich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse generell
zeigte sich kein Hinweis auf einen Schaden durch Ginkgo biloba. Allerdings gibt es einen
Beleg dafür, dass unter Ginkgo biloba mehr Patienten die Studie wegen unerwünschter
Ereignisse abbrechen als unter Placebo.
Aufgrund der sehr heterogenen Studienlage kann für eine niedrige Dosierung (120 mg
täglich) keine abschließende Aussage zum Nutzen getroffen werden. Relevante Studien zu
anderen Ginkgo-Extrakten lagen nicht vor.
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Der Nutzen von Ginkgo biloba im Vergleich zu anderen für die Alzheimer Demenz
zugelassenen Wirkstoffen wie den Cholinesterasehemmern oder Memantin ist unklar, da nur
eine einzige, explorative Studie den direkten Vergleich (mit Donepezil) untersuchte.
Trotz der Berücksichtigung der Dosierung von Ginkgo biloba bei der Interpretation der
Ergebnisse konnte die erhebliche Heterogenität nicht ausreichend erklärt werden. Eine
Einschätzung der Effektstärke war auf Basis der vorhandenen Studienlage nicht möglich.
Weitere Studien, die speziell auf einzelne Subgruppen von Patienten mit einer Alzheimer
Demenz ausgerichtet werden, sind nötig, um subgruppenspezifische Aussagen zu
ermöglichen. Da die Ergebnisse der vorliegenden Nutzenbewertung von 2 Studien dominiert
werden, die nicht in einem westlichen Versorgungskontext durchgeführt wurden, sollten
zukünftige Studien in einem westlichen Standards entsprechenden Versorgungskontext
durchgeführt werden. Sofern aufgrund der vorhandenen Behandlungsmöglichkeiten mit z. B.
Cholinesterasehemmern placebokontrollierte Studien schwierig durchführbar erscheinen,
würden als Alternative adäquate Vergleichsstudien mit anderen Antidementiva infrage
kommen. Zusätzlich wünschenswert sind Daten aus Langzeitstudien, um Effekte und
mögliche Nebenwirkungen einer Langzeittherapie mit Ginkgo biloba zu untersuchen.

Schlüsselwörter: ginkgohaltige Präparate, Ginkgo biloba, EGb 761, Antidementiva,
Alzheimer Demenz, systematische Übersicht

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Inhaltsverzeichnis
Seite
Kurzfassung.............................................................................................................................iv
Tabellenverzeichnis................................................................................................................xii
Abbildungsverzeichnis..........................................................................................................xiii
Abbildungsverzeichnis..........................................................................................................xiii
Abkürzungsverzeichnis..........................................................................................................xv
1 Hintergrund......................................................................................................................1
1.1 Beschreibung der zugrunde liegenden Erkrankung.....................................1
1.2 Überblick über die Epidemiologie und Pathogenese der Alzheimer
Demenz..............................................................................................................1
1.3 Diagnose der Alzheimer Demenz....................................................................2
1.4 Möglichkeiten der Behandlung der Alzheimer Demenz...............................6
1.5 Therapieevaluation bei der Alzheimer Demenz............................................7
2 Ziele der Untersuchung...................................................................................................9
3 Projektablauf..................................................................................................................10
3.1 Verlauf des Projekts.......................................................................................10
3.2 Zusammenfassung der Änderung im Vergleich zum Vorbericht 2.0........11
4 Methoden.........................................................................................................................12
4.1 Kriterien für den Einschluss von Studien in die Untersuchung................12
4.1.1 Population.........................................................................................................12
4.1.2 Intervention und Vergleichsbehandlung..........................................................12
4.1.3 Zielgrößen........................................................................................................12
4.1.4 Studientypen.....................................................................................................13
4.1.5 Sonstige Studiencharakteristika.......................................................................13
4.1.6 Ein- /Ausschlusskriterien.................................................................................14
4.2 Informationsbeschaffung...............................................................................14
4.2.1 Literaturrecherche............................................................................................15
4.2.2 Suche nach weiteren publizierten und nicht publizierten Studien...................15
4.2.3 Identifizierung relevanter Studien....................................................................17
4.2.4 Suche nach zusätzlichen Informationen zu relevanten Studien.......................17
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