Gewebeklebstoffe in der Thorax- und Kardiovaskularchirurgie: Experimentelle und klinische Untersuchungen

214 Pages·1994·11.735 MB·German

by  Priv.-Doz. Dr. J. Ennker (auth.)

Gewebeklebstoffe in der Thorax
und Kardiovaskularchirurgie
Fortschritte der Herz-, Thorax
und GefaBchirurgie
Herausgegeben von R. Hetzer
Band 2
Meiner Frau und meinen Eltern gewidmet.
J. Ennker
Gewebeklebstoffe
in der Thorax- und
Kardiovaskularchirurgie
Experimentelle und
klinische Untersuchungen
Habilitationsschrift
zur Erlangung der Venia legendi
fur das Fach Chirurgie
an der Freien Universitat Berlin
Berlin 1993
Steinkopff Verlag Darmstadt
Anschrift des Verfassers:
Priv. -Doz. Dr. J. Ennker
Deutsches Herzzentrum Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Ennker, Jiirgen:
Gewebeklebstoffe in der Thorax-und Kardiovaskularchirurgie:
experimentelle und klinische Untersuchungen / J. Ennker.
Darmstadt: Steinkopf, 1994
(Fortschritte der Herz-, Thorax-und Gefasschirurgie; Bd. 2)
Zugl.: Berlin, Freie Univ., Habil.-Schr., 1993
ISBN-13:978-3-7985-0964-1 e-ISBN-13:978-3-642-72514-2
DOl: 10.1007/978-3-642-72514-2
NE:GT
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Gesamtherstellung: Weihert-Druck GmbH, Darmstadt
Gedruckt auf saurefreiem Papier
Vorwort
Mit dem vorliegenden Werk "Gewebeklebstoffe in der Thorax-und Kardiovaskular
chirurgie" meines Mitarbeiters, Herro Dr. Jiirgen Ennker, setzt sich die Schriften
reihe "Fortschritte der Herz-, Thorax- und GefaBchirurgie" fort. Diese Schriften
reihe solI die Moglichkeit eroffnen, herausragende Promotions- und Habilitations
arbeiten aus dem Bereich dieses Fachgebietes und angrenzender Facher in Ganze
zu publizieren, insbesondere wenn der Inhalt rur eine breitere Leserschaft von Inter
esse ist.
Mein besonderer Dank gilt wiederum dem Steinkopff-Verlag, der es eroeut ermog
licht hat, eine solche Arbeit rasch und mit Hilfe moderoer drucktechnischer Verfah
ren zu publizieren, VOl" allem Frau Miiller und Herro Dr. Thiekotter.
Gewebe zu kleben statt zu nahen ist ein alter Traum der Chirurgie, dessen Realisie
rung eine lange Geschichte mit unterschiedlichen Ansatzen aufweist. Urspriinglicher
Ausgangspunkt war der natiirliche Heilungsvorgang selbst, der in der Adhiision der
Thromben in jeder Art von Wunden seinen ersten Schritt tut. Einige Wege der
moderoen chirurgischen Klebstoffe ahmen schlieBlich diesen natiirlichen Klebevor
gang unmittelbar nach, indem sie durch eine hohe Konzentration von Komponenten
des Gerinnungsmechanismus lokal die Thrombenbildung verstarken.
Gewebe erfolgreich zu kleben, die dann auch einer hohen mechanischen Bean
spruchung standhalten :... wie Knochen oder Arterienwande - gelingt iiber diesen bio
logischen Weg nicht. Man hat daher immer wieder versucht, kiinstliche Klebstoffe in
die Chirurgie einzuruhren. Dieses Unterfangen ist mit dem Dilemma vebunden, Sta
bilitat und ReiBfestigkeit der geklebten Strukturen gegen akute und au~h chronische
Toxizitat einschlieBlich der Onkogenitat der Klebstoffe abzuwagen.
Die akute Dissektion der Aorta basiert auf einer Erkrankung der Wand der Haupt
schlagader, in der Regel der Media, die entweder durch einen Strukturdefekt wie bei
der Medianekrose oder eine Wanddestruktion durch Arteriosklerose ausgelost wird.
Die immer noch hohe Letalitat der Notoperationen bei akuter Aortendissektion ist
vor allem bedingt durch die Schwierigkeit, solche fragile Wande zu nahen. Diese Dis
sektionslamellen zu verkleben, um damit die Dissektion zu beseitigen, oder aber nur
um festeres Gewebe zu erzeugen, das dann ein besseres Widerlager rur die anschlie
Benden Nahte darstellt, ist wiederholt versucht worden, zuletzt wurde dies - auch von
einer gewissen Akzeptanz begleitet - von franzosischen Gruppen mit Hilfe des Gela
tine-Resorcin-Formaldehyd-Klebstoffes angegangen. Dieser nimmt jedoch eine der
zeit ungeklarte Toxizitat und Mutagenitat durch den Formalinanteil in Kauf.
Herr Dr. Jiirgen Ennker hat in Zusammenarbeit mit Herro Professor Rimpler yom
Institut rur Medizinische Chemie der medizinischen Hochschule Hannover den Ge
webeklebstoff Gelatine-Resorcin-PentandiallEthandial mit weniger toxischer Alde
hydkomponente weiterentwickelt; nach ausgiebiger In-vitro-Testung wurde tierexpe
rimentell der EinfluB auf Aortengewebe sowie die Versiegelung von Lungenverlet
zungen iiberpriift. Mittlerweile wurde dieser Gewebeklebstoff auch schon regelma
Big bei Notoperationen der akuten Aortendissektion mit Erfolg eingesetzt.
v
Die vorliegende Schrift - die Habilitationsarbeit von Herrn Dr. Ennker - ist ein
konternporarer Beitrag zu dern sicher weitergeh~nden Berniihen urn einen idealen
"chirurgischen" Klebstoff, der eine hohe Haftfahigkeit und rnechanische Bean
spruchbarkeit sowie eine uneingeschrankte biologische Vertraglichkeit in sich verei
nigt. Die Arbeit verrnittelt dariiber hinaus einen guten Uberblick iiber den heutigen
Stand dieser Berniihungen.
Berlin, Dezernber 1993 Prof. Dr. rned. Roland Hetzer
VI
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Aufgabenstellung 1
1.2 Historischer AbriB des Einsatzes von Gewebeklebem im
Bereich der Chirurgie, speziell derThorax-und
Kardiovaskularchirurgie 3
2 Chemische und physikalische Grundlagen der Klebstoffe 7
2.1 Definitionen 7
2.2 Klassifikation der Klebstoffarten 10
2.2.1 Einteilung nach der Rohstoffart 10
2.2.2 Einteilung nach dem Abbindemechanismus 11
2.2.3 Einteilung nach der chemischen Struktur 13
2.3 Klebstoffzusatze 14
2.4 Mechanismus der Klebstoffbindung 15
3 Derzeitige Verwendung von Klebstoffen in der Humanmedizin '17
3.1 Anforderungen an einen biologischen Klebstoff 17
3.2 Allgemeine Charakteristika des Einsatzes von Gewebeklebstoffen 19
3.3 Vorgehensweise beim Klebstoffeinsatz 20
3.4 Eigenschaften spezieller Klebstoffe 22
3.4.1 Cyanoacrylate 22
3.4.2 Gelatine-Resorcin-Formaldehyd-Klebstoff (GRF) 24
3.4.3 Gelatine-Resorcin-Pentandial-Ethandial-Klebstoff(GR-DIAL) 26
3.4.4 Fibrinklebstoff 28
3.4.5 Peptidklebstoff 30
4 Einsatz in der Thorax-und Kardiovaskularchirurgie 33
4.1 Gelatine-Resorcin-Formaldehyd-Klebstoff (GRF) 33
4.2 Fibrinklebstoff 38
4.3 Cyanoacrylat-Klebstoff 41
4.4 Peptidklebstoff 44
4.5 Klinischer Einsatz von Glutaraldehyd in der Aortenchirurgie 45
5 Chemisch-toxikologische Erwigungen 49
5.1 Richtlinien zur Toxizitatspriifung von Klebstoffen 49
5.2 GRF-Klebstoff 51
5.3 GR-D IAL-Klebstoff 53
5.3.1 Mutagenitat 54
5.3.2 Toxizitat 55
5.4 Peptidklebstoff 57
VII
6 Experimentelle Untersuchungen 59
6.1 Untersuchungen in vitro 59
6.1.1 Klebungen an isolierten Aortensegmenten 59
6.1.1.1 Vorbemerkungen zur Anatomie und Physiologie der Aorta 59
6.1.1.2 Material und Methodik 64
Priiparation des Oewebematerials 64
Ermittlung der durchschnittlichen Verarbeitungszeit des
OR -DIAL-Klebsystems und des Peptidklebers 65
Experimentelle Verklebung von Aortenwandstreifen 67
Verklebung von Aortenwand mit Dacronprothese 72
OR-DIAL-Klebstoffund Peptidklebstoffim dynamischen Test 73
Klebungen mit OR -DIAL-Klebstoffu nd Peptidklebstoff
bei verliingerter Abbindezeit und nach Zusatz eines Antibiotikums 74
6.1.1.3 Ergebnisse 74
Vorversuche 74
Hauptversuche 76
Hysteresisuntersuchungen 84
Zusatzversuche 89
6.1.2 Klebungen an isoliertem Lungengewebe 90
6.1.2.1 Probengewinnung 90
6.1.2.2 Versuchsdurchfiihrung 91
6.1.2.3 Ergebnisse 97
6.1.3 Statistische Analyse 99
6.2 Tierexperimentelle Untersuchungen in vivo 101
6.2.1 Klebungen an der Kaninchenlunge 101
6.2.1.1 Operatives Vorgehen 101
6.2.1.2 Histologische Auswertung 110
6.2.2 Klebungen nach prothetischem Ersatz der Bauchaorta des
Schweines 118
6.2.2.1 Operatives Vorgehen 119
6.2.2.2 Histologische Auswertung 124
7 Klinische Anwendung von GR-DIAL-Klebstoffen 145
7.1 Operatives Vorgehen 145
7.2 Ergebnisse 154
8 Diskussion 160
9 Zusammenfassung 180
Anhang 182
Literaturverzeichnis 183
Danksagung 206
VIII
1 Einleitung
1.1 Aufgabenstellung
Die Chirurgie setzt heutzutage vielfaltige Materialien und Techniken zur Gewebe
verbindung ein, durch die korpereigene Wundheilungsvorgange zeitlich unterstiitzt
und ein primarer WundverschluB herbeigefUhrt werden kann. Zu diesen zahlen z. B.
neben der allgemein eingesetzten chirurgischen Naht moderne Klammernahtgerate
in der gastrointestinal en, aber auch in der Thoraxchirurgie oder die Osteosynthese
verfahren zur Therapie von Knochenbriichen. Neben den Vorteilen solcher Metho
den sind jedoch auch Nachteile und Komplikationen bekannt. Dazu rechnet man
sowohl das zusatzliche Gewebstrauma, eine mehr oder weniger stark vorhandene
Gewebeirritation mit zum Teil ausgepragter Fremdkorperreaktion bis hin zur
Bildung von Fremdkorpergranulomen, als auch lokale Ischamien und Nekrotisierun
gen. Zudem ist das Risiko der Nahtinsuffizienz mit nachfolgender Wunddehiszenz
insbesondere bei altersbedingt briichigem oder pathologisch verandertem Gewebe
zu erwahnen. Obwohl die eingesetzten Materialien und Operationstechniken fort
laufend weiterentwickelt werden, sucht man in der Chirurgie standig neue Wege, urn
noch vorhandene Nachteile und Risiken zu minimieren.
So war es nur natiirlich, daB erfolgreiche Fiigetechniken Versuche nach sich zogen,
entsprechende Einsatzgebiete auch im chirurgischen Bereich zu erproben.
Wahrend bei industriell verwendeten Klebstoffen eine hohe Klebfestigkeit und die
problemlose Handhabung vorrangig sind, miissen an Klebstoffe, die im lebenden
Organismus eingesetzt werden soIlen, noch zusatzliche Anforderungen gestellt
werden. Hier sind beispielhaft eine gute Klebfestigkeit im feuchten Milieu, eine
adaquate Biokompatibilitat sowie die Resorbierbarkeit zu nennen. Einen idealen
biologischen Klebstoff, quasi einen Alleskleber im lebenden Organismus, kann es
jedoch nicht geben; dieser miiBte iiber zu viele Eigenschaften verfiigen, die sich teils
gegenseitig ausschlieBen wiirOen. Optimale Klebergebnisse konnen nur mit einem
den jeweils vorhandenen Bediirfnissen speziell angepaBten Klebstoffsystem ertielt
werden.
Da die derzeit klinisch eingesetzten Klebstoffe wie Fibrinkleber oder Gelatine
Resorcin-Formaldehyd-Klebstoff aufgrund ihrer Besonderheiten jeweils nur iiber ein
limitiertes Indikationsspektrum verfiigen, war es die Aufgabe der hier aufgefUhrten
Untersuchungen, die Klebeigenschaften von weiteren medizinisch einsetzbaren Kleb
stoffen zu untersuchen und eine experimentelle Basis fUr ihren klinischen Einsatz zu
schaffen. Die zu priifenden Klebsysteme sollten in der Lage sein, das In
dikationsspektrum fUr Klebstoffe in der Thorax- und Kardiovaskularchirurgie
Einleitung: Aufgabenstellung 2
allgemein zu erweitern, wobei spezielle Nachteile wie mangelnde Biokompatibilitat
und fragliche Kanzerogenitat moglichst nicht vorhanden sein sollten.
1m einzelnen sollte durch In-vitro-Untersuchungen ermittelt werden:
- die durchschnittliche Verarbeitungszeit bei anwendungsgerechten Temperaturen,
- die Affinitat zum Gewebe, die Adhiisionsfestigkeit,
- die Eigenfestigkeit des Klebers, die Kohiisionsfestigkeit,
- der EinfluB von Abbindezeit, AnpreBdruck und Oberflachenbeschaffenheit auf die
Klebfestigkeit,
- die Verklebung mit prothetischem Material (Dacron),
- der EinfluB von wechselnden Belastungen auf die Haltbarkeit der Klebung,
- die Auswirkung eines Antibiotikumzusatzes (Vancomycin) auf die Klebfestigkeit
der Klebstoffe;
sowie durch In-vivo-Untersuchungen:
- die Klebfahigkeit eines formaldehydfreien Gelatine-Resorcin-Klebstoffes anhand
vop inzidiertem Lungengewebe,
- die Auswirkungen von formaldehydhaltigem und formaldehydfreiem Gelatine-Re-
sorcin-Kleber auf Aortengewebe.
Nach AbschluB der experimentellen Erprobung galt es, die klinische Verwendung
eines neuentwickelten Gelatine-Resorcin-Klebstoffes bei der Behandlung aortaler
Dissektionen zu iiberpriifen.