(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:13)(cid:14)(cid:15)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:3)(cid:18)(cid:14)(cid:8)(cid:19)(cid:20)(cid:11)(cid:11)(cid:6)(cid:13)(cid:3)(cid:14)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:22)(cid:12)(cid:12)(cid:17)(cid:6)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:2)(cid:3)(cid:17)(cid:17)(cid:14)(cid:13)(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:3)(cid:10)(cid:16)(cid:17) (cid:21)(cid:13)(cid:10)(cid:11)(cid:8)(cid:5)(cid:15)(cid:14)(cid:8)(cid:23)(cid:6)(cid:24)(cid:20)(cid:7)(cid:5)(cid:25)(cid:8)(cid:10)(cid:21)(cid:8)(cid:26)(cid:14)(cid:27)(cid:3)(cid:24)(cid:3)(cid:16)(cid:14)(cid:8)(cid:2)(cid:3)(cid:4) (cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:12)(cid:13)(cid:14)(cid:15)(cid:16)(cid:17)(cid:18)(cid:16)(cid:8)(cid:11)(cid:19)(cid:11)(cid:20)(cid:21)(cid:12)(cid:13)(cid:22)(cid:23)(cid:11)(cid:19)(cid:6)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7) (cid:16)(cid:7)(cid:24)(cid:13)(cid:25)(cid:7)(cid:16)(cid:9)(cid:11)(cid:18)(cid:10)(cid:8)(cid:16)(cid:19)(cid:13)(cid:26)(cid:11)(cid:8)(cid:16)(cid:19)(cid:10)(cid:27)(cid:16)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:13)(cid:11)(cid:28)(cid:13) (cid:29) (cid:14)(cid:17)(cid:11)(cid:9)(cid:30)(cid:10)(cid:7)(cid:31) (cid:11)(cid:6)!(cid:19)(cid:30)(cid:24)(cid:13)"(cid:30)(cid:8)(cid:30)!(cid:9)(cid:11)(cid:17)#(cid:13) (cid:16)(cid:7)(cid:24) $(cid:11)(cid:19)(cid:6)(cid:9)(cid:30)(cid:13) (cid:16)(cid:17)(cid:17)(cid:10)(cid:30)(cid:17)# %(cid:25)%&(cid:25)’(cid:25)(cid:13)((cid:25))%)’(cid:25) (cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:2) (cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:7)(cid:4)(cid:2)(cid:4)(cid:7)(cid:11) (cid:5)(cid:12)(cid:11)(cid:2)(cid:13)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:11)(cid:7)(cid:11) )$$’(cid:13)*+,*(cid:31)+-.+ (cid:5)(cid:12)(cid:12)(cid:11)(cid:2)(cid:13)(cid:2) )$/’(cid:13)0(cid:4)1(cid:31)0*(cid:31),,(cid:2)(cid:31)(cid:4)(cid:2)++(cid:31)0 (cid:6)(cid:17)(cid:7)2(cid:7)3(cid:7)2#(cid:30)2(cid:6)(cid:6)2(cid:24)(cid:10)(cid:23)(cid:16)(cid:31)00(cid:2)*(cid:3) (cid:14)(cid:15)(cid:15)(cid:16) (cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:8)(cid:7)(cid:17)(cid:13)(cid:11)(cid:11)(cid:4)(cid:8)(cid:14)(cid:8)(cid:17)(cid:13)(cid:10)(cid:3)(cid:15)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:3)(cid:7)(cid:16)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:18)(cid:5)(cid:17)(cid:11)(cid:19)(cid:18)(cid:14)(cid:3)(cid:20)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:10)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:23)(cid:9)(cid:9)(cid:22)(cid:17)(cid:24)(cid:25)(cid:26)(cid:27)(cid:17)(cid:24)(cid:28)(cid:29)(cid:27) (cid:13)(cid:11)(cid:11)(cid:4)(cid:8)(cid:14)(cid:8)(cid:27)(cid:17)(cid:30)(cid:6)(cid:3)(cid:12)(cid:8)(cid:16)(cid:27)(cid:17)(cid:31)(cid:11)(cid:6)(cid:3)(cid:14)(cid:17) (cid:25)(cid:27)(cid:17) !!"(cid:17)(cid:8)(cid:7)(cid:17)!"#(cid:26)$(cid:17)%(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:12)(cid:5)’(cid:6)(cid:5)(cid:5)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:2)(cid:9)(cid:20)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(&(cid:3)(cid:14)(cid:9)(cid:4)(cid:9)(cid:11)&(cid:16)(cid:17))(cid:30)(cid:8)(cid:20)(cid:19)(cid:14)(cid:7)(cid:16)(cid:17)(cid:9)% (cid:28)(cid:5)(cid:12)(cid:3)(cid:20)(cid:3)(cid:10)(cid:5)*+(cid:17),&(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:10)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)-(cid:3)(cid:14)(cid:14)(cid:17)(cid:18)(cid:5)(cid:17)(cid:20)(cid:9)(cid:10)(cid:12)(cid:19)(cid:20)(cid:7)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17).(cid:10)’(cid:14)(cid:3)(cid:4)&+ (cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:5) /(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:3)(cid:10)(cid:8)(cid:27)(cid:17),+(cid:17) !!"+(cid:17)(cid:30)(cid:19)(cid:10)(cid:20)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:27)(cid:17)(&(cid:8)(cid:6)(cid:22)(cid:8)(cid:20)(cid:9)(cid:14)(cid:9)’(cid:16)(cid:27)(cid:17).(cid:15)(cid:9)(cid:14)(cid:19)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:31)(cid:10)(cid:8)(cid:7)(cid:9)(cid:22)(cid:3)(cid:20)(cid:8)(cid:14)(cid:17)0(cid:9)(cid:20)(cid:8)(cid:14)(cid:3)1(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:9)%(cid:17) 2(cid:2)((cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:5)(cid:3)(cid:10)3(cid:29)(cid:9)(cid:19)(cid:11)(cid:14)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:23)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)4(cid:9)(cid:14)(cid:19)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:29)(cid:8)(cid:6)(cid:6)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:4)+(cid:17)(cid:31)(cid:20)(cid:7)(cid:8)(cid:17)(cid:13)(cid:10)(cid:3)(cid:15)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:4)(cid:17)(cid:13)(cid:11)(cid:4)(cid:8)(cid:14)(cid:3)(cid:5)(cid:10)(cid:4)(cid:3)(cid:4)+(cid:17)(cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:7) (cid:8)(cid:9)(cid:10)(cid:11)(cid:12)(cid:13)(cid:14)(cid:13)(cid:15)(cid:16)(cid:3)(cid:17)(cid:13)(cid:18)(cid:19)(cid:20)(cid:10)(cid:10)(cid:6)(cid:12)(cid:3)(cid:13)(cid:16)(cid:18)(cid:9)(cid:21)(cid:18)(cid:22)(cid:11)(cid:11)(cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:6)(cid:18)(cid:2)(cid:3)(cid:16)(cid:16)(cid:13)(cid:12)(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:3)(cid:9)(cid:15)(cid:16)(cid:18)(cid:21)(cid:12)(cid:9)(cid:10)(cid:18)(cid:5)(cid:14)(cid:13)(cid:18)(cid:23)(cid:6)(cid:24)(cid:20)(cid:7)(cid:5)(cid:25)(cid:18)(cid:9)(cid:21)(cid:18)(cid:26)(cid:13)(cid:27)(cid:3)(cid:24)(cid:3)(cid:15)(cid:13)(cid:17)(cid:25)56+(cid:17)(cid:25)"(cid:17)(cid:11)(cid:11)+ (cid:13)(cid:11)(cid:11)(cid:4)(cid:8)(cid:14)(cid:8)+(cid:17)(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:2)"673"(cid:26)3$$(cid:25)36(cid:25)883"+ ,&(cid:5)(cid:17)2(cid:17)(cid:11)(cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:5)(cid:3)(cid:10)3(cid:20)(cid:9)(cid:19)(cid:11)(cid:14)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17))2((cid:29)(cid:23)(cid:4)*(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:4)(cid:9)(cid:14)(cid:19)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:20)(cid:8)(cid:6)(cid:6)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:17))40(cid:29)*(cid:17)(cid:8)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:7)-(cid:9)(cid:17)(cid:14)(cid:8)(cid:6)’(cid:5)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:3)(cid:5)(cid:4)(cid:17)(cid:9)% (cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:5)3(cid:18)(cid:9)(cid:19)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:11)(cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:5)(cid:3)(cid:10)(cid:4)+(cid:17),&(cid:5)(cid:17)(cid:8)(cid:3)(cid:22)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:3)(cid:4)(cid:17)(cid:4)(cid:7)(cid:19)(cid:12)(cid:16)(cid:17)-(cid:8)(cid:4)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:20)&(cid:8)(cid:6)(cid:8)(cid:20)(cid:7)(cid:5)(cid:6)(cid:3)1(cid:5)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:4)(cid:5)(cid:17)(cid:7)-(cid:9)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:3)(cid:5)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)(cid:5)(cid:6)(cid:22)(cid:4) (cid:9)%(cid:17)(cid:5)(cid:15)(cid:9)(cid:14)(cid:19)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)%(cid:19)(cid:10)(cid:20)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)+(cid:17),&(cid:5)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:14)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:20)(cid:9)(cid:6)(cid:7)(cid:3)(cid:10)(cid:17))(cid:28)(cid:29)*(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:18)(cid:5)(cid:14)(cid:9)(cid:10)’(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:28)(cid:14)(cid:9)(cid:27)(cid:9)(cid:11)(cid:16)(cid:3)(cid:15)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:9)% 2((cid:29)(cid:23)(cid:4)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)-(cid:5)(cid:17)(cid:20)(cid:14)(cid:9)(cid:10)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:25)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)$(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)%(cid:6)(cid:9)(cid:22)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:8)(cid:3)(cid:10)(cid:18)(cid:9)-(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:19)(cid:7)(cid:27)(cid:17)(cid:28)(cid:29)5(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)$(cid:17)%(cid:6)(cid:9)(cid:22) (cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:4)(cid:11)(cid:3)(cid:10)(cid:16)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’%(cid:3)(cid:4)&(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:8)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:18)(cid:17)%(cid:6)(cid:9)(cid:22)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:3)(cid:15)(cid:5)(cid:6)(cid:17)(cid:14)(cid:8)(cid:22)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:16)+(cid:17)(&(cid:8)(cid:6)(cid:22)(cid:8)(cid:20)(cid:9)(cid:14)(cid:9)’(cid:3)(cid:20)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:20)&(cid:8)(cid:6)(cid:8)(cid:20)(cid:7)(cid:5)(cid:6)(cid:3)1(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10) (cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:20)(cid:14)(cid:9)(cid:10)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:12)(cid:5)(cid:22)(cid:9)(cid:10)(cid:4)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:7)(cid:5)(cid:12)(cid:17)&(cid:3)’&(cid:5)(cid:6)(cid:17)(cid:8)%%(cid:3)(cid:10)(cid:3)(cid:7)(cid:16)(cid:17)%(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:8)(cid:12)(cid:6)(cid:5)(cid:10)(cid:9)(cid:20)(cid:9)(cid:6)(cid:7)(cid:3)(cid:20)(cid:9)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:11)(cid:3)(cid:20)(cid:17)&(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:9)(cid:10)(cid:5) )(cid:31)(cid:29),/*(cid:17)(cid:20)(cid:9)(cid:22)(cid:11)(cid:8)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:14)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:20)(cid:16)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:4)(cid:7)(cid:3)(cid:22)(cid:19)(cid:14)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:10)’(cid:17)&(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:9)(cid:10)(cid:5)(cid:17))(cid:28)4/*(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:3)(cid:12)(cid:5)(cid:4)(cid:17))(cid:8)(cid:14)(cid:11)&(cid:8)3(cid:27)(cid:17)(cid:18)(cid:5)(cid:7)(cid:8)3(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12) ’(cid:8)(cid:22)(cid:22)(cid:8)3(cid:28)4/*+(cid:17)9(cid:5)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)%(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:8)(cid:14)(cid:16)(cid:4)(cid:3)(cid:4)(cid:17)-(cid:3)(cid:7)&(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:15)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:5)(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:4)(cid:20)(cid:6)(cid:3)(cid:11)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)((cid:29)(cid:23)(cid:27)(cid:17)-&(cid:3)(cid:20)& (cid:4)&(cid:9)-(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)&(cid:8)(cid:7)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:25)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)$(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:8)(cid:3)(cid:10)(cid:18)(cid:9)-(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:19)(cid:7)(cid:17)(cid:8)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:20)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:14)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:8)(cid:4)(cid:17)-(cid:5)(cid:14)(cid:14) (cid:8)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:3)(cid:11)&(cid:5)(cid:6)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:7)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:19)(cid:5)(cid:4)+(cid:17),&(cid:5)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’%(cid:3)(cid:4)&(cid:17)(cid:28)(cid:29)5(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)$(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)-(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:18)(cid:6)(cid:8)(cid:3)(cid:10)(cid:27) -&(cid:3)(cid:14)(cid:5)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:14)(cid:8)(cid:22)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:16)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:8)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:28)(cid:29)(cid:18)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:20)(cid:5)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:4)(cid:17)-(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:3)(cid:11)&(cid:5)(cid:6)(cid:16)+(cid:17)(cid:31)(cid:10)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:7)(cid:5)(cid:10)(cid:4)(cid:3)(cid:15)(cid:5) (cid:7)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:19)(cid:5)(cid:17)(cid:14)(cid:9)(cid:20)(cid:8)(cid:14)(cid:3)1(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:8)(cid:14)(cid:16)(cid:4)(cid:3)(cid:4)(cid:17)-(cid:8)(cid:4)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)%(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:5)(cid:12)(cid:17)%(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:3)(cid:6)(cid:5)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:29)(cid:27)(cid:14)(cid:13)(cid:16)(cid:3)(cid:9)(cid:15)(cid:17)2((cid:29)(cid:23)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:8)(cid:7) (cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:22)(cid:9)(cid:19)(cid:4)(cid:5)+(cid:17)(cid:13)(cid:4)(cid:3)(cid:10)’(cid:17):(cid:19)(cid:8)(cid:10)(cid:7)(cid:3)(cid:7)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:15)(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:8)(cid:14)3(cid:7)(cid:3)(cid:22)(cid:5)(cid:17)((cid:29)(cid:23)(cid:17)):(cid:23),3((cid:29)(cid:23)*(cid:17)-(cid:5)(cid:17)(cid:12)(cid:3)(cid:4)(cid:20)(cid:9)(cid:15)(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)&(cid:8)(cid:7)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:22)(cid:8);(cid:9)(cid:6)(cid:3)(cid:7)(cid:16)(cid:17)(cid:9)% 2((cid:29)(cid:23)(cid:4)(cid:17)-(cid:5)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:5)(cid:3)(cid:7)&(cid:5)(cid:6)(cid:17)(cid:4)(cid:11)(cid:5)(cid:20)(cid:3)%(cid:3)(cid:20)(cid:8)(cid:14)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:29)<4(cid:17)(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:19)(cid:18)(cid:3):(cid:19)(cid:3)(cid:7)(cid:9)(cid:19)(cid:4)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:29)<4(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:3)(cid:11)&(cid:5)(cid:6)(cid:8)(cid:14) (cid:7)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:19)(cid:5)(cid:4)+(cid:17)9(cid:5)(cid:17)(cid:3)(cid:12)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:3)%(cid:3)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:8)(cid:14)(cid:14)(cid:17)(cid:10)(cid:9)(cid:10)3(cid:9)(cid:14)%(cid:8)(cid:20)(cid:7)(cid:9)(cid:6)(cid:16)(cid:17)2((cid:29)(cid:23)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:20)(cid:14)(cid:8)(cid:4)(cid:4)(cid:3)%(cid:3)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:22)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:29)(cid:27)(cid:14)(cid:13)(cid:16)(cid:3)(cid:9)(cid:15)(cid:27) (cid:23)(cid:12)(cid:3)(cid:30)(cid:30)(cid:7)(cid:13)(cid:27)(cid:27)(cid:17)(cid:31)(cid:7)(cid:20)(cid:5)(cid:6)(cid:10)(cid:6)(cid:5)(cid:13)(cid:27)(cid:17)(cid:28)(cid:14)(cid:9)(cid:27)(cid:9)(cid:11)(cid:16)(cid:3)(cid:15)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:19)(cid:13)(cid:24)(cid:12)(cid:13)(cid:5)(cid:3)(cid:15)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:3)(cid:5)(cid:4)+(cid:17),&(cid:5)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’(cid:17)2((cid:29)(cid:23)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:9)(cid:3)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:4)(cid:5)(cid:5)(cid:22)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:18)(cid:5) (cid:22)(cid:9)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:4)(cid:3)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:8)(cid:6)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)&(cid:19)(cid:22)(cid:8)(cid:10)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:9)(cid:3)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:7)&(cid:8)(cid:10)(cid:17)(cid:7)(cid:9)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:9)(cid:3)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:6)(cid:9)(cid:12)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:4)+(cid:17)4(cid:9)(cid:14)(cid:19)(cid:7)(cid:5)(cid:17)(cid:20)(cid:8)(cid:6)(cid:6)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:16)(cid:17) $ (cid:3)(cid:10)(cid:20)(cid:14)(cid:19)(cid:12)(cid:5)(cid:4)(cid:17)(cid:22)(cid:3)(cid:7)(cid:9)(cid:20)&(cid:9)(cid:10)(cid:12)(cid:6)(cid:3)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:4)(cid:11)(cid:9)(cid:6)(cid:7)(cid:5)(cid:6)(cid:4)+(cid:17)(cid:13)(cid:4)(cid:3)(cid:10)’(cid:17)(cid:18)(cid:3)(cid:9)(cid:3)(cid:10)%(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:20)(cid:4)(cid:17)(cid:7)(cid:5)(cid:20)&(cid:10)(cid:3):(cid:19)(cid:5)(cid:4)(cid:17)-(cid:5)(cid:17)(cid:3)(cid:12)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:3)%(cid:3)(cid:5)(cid:12) (cid:26)(cid:25)(cid:17)(cid:10)(cid:9)(cid:15)(cid:5)(cid:14)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)40(cid:29) $(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:16)(cid:27)(cid:17)-&(cid:3)(cid:20)&(cid:17)(cid:10)(cid:9)-(cid:17)&(cid:8)(cid:4)(cid:17)(cid:25)8(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:5)(cid:6)(cid:4)+(cid:17)9(cid:5)(cid:17)(cid:3)(cid:12)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:3)%(cid:3)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:9)(cid:6)(cid:7)&(cid:9)(cid:14)(cid:9)’(cid:4) (cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:10)(cid:9)(cid:15)(cid:5)(cid:14)(cid:17)40(cid:29) $(cid:17)%(cid:8)(cid:22)(cid:3)(cid:14)(cid:16)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:5)(cid:6)(cid:4)(cid:17)(cid:3)(cid:10)(cid:17)(cid:16)(cid:5)(cid:8)(cid:4)(cid:7)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)%(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:8)(cid:14)(cid:16)(cid:4)(cid:3)(cid:4)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)"(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:22) -(cid:3)(cid:7)&(cid:17):(cid:23),3((cid:29)(cid:23)(cid:17)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:17)(cid:11)(cid:8)(cid:10)(cid:5)(cid:14)(cid:17)(cid:20)(cid:9)(cid:10)(cid:7)(cid:8)(cid:3)(cid:10)(cid:3)(cid:10)’(cid:17)5!(cid:17)(cid:20)(cid:5)(cid:10)(cid:7)(cid:6)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:3)(cid:11)&(cid:5)(cid:6)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:7)(cid:3)(cid:4)(cid:4)(cid:19)(cid:5)(cid:4)(cid:17)%(cid:6)(cid:9)(cid:22)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:8)(cid:7)+(cid:17),(cid:9)(cid:17)(cid:20)(cid:9)(cid:10)(cid:20)(cid:14)(cid:19)(cid:12)(cid:5)(cid:27) (cid:7)&(cid:3)(cid:4)(cid:17)(cid:4)(cid:7)(cid:19)(cid:12)(cid:16)(cid:17)&(cid:8)(cid:4)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:9)(cid:19)(cid:6)(cid:17)=(cid:10)(cid:9)-(cid:14)(cid:5)(cid:12)’(cid:5)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:17)(cid:6)(cid:5)(cid:11)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:9)(cid:3)(cid:6)(cid:5)(cid:17)(cid:9)%(cid:17)’(cid:5)(cid:10)(cid:5)(cid:4)(cid:17)(cid:20)(cid:9)(cid:12)(cid:3)(cid:10)’(cid:17)%(cid:9)(cid:6)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:22)(cid:18)(cid:6)(cid:8)(cid:10)(cid:5)3(cid:18)(cid:9)(cid:19)(cid:10)(cid:12) (cid:11)(cid:6)(cid:9)(cid:7)(cid:5)(cid:3)(cid:10)(cid:4)(cid:17)(cid:8)(cid:10)(cid:12)(cid:17)(cid:11)(cid:6)(cid:9)(cid:15)(cid:3)(cid:12)(cid:5)(cid:12)(cid:17)(cid:3)(cid:10)%(cid:9)(cid:6)(cid:22)(cid:8)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:17)(cid:8)(cid:18)(cid:9)(cid:19)(cid:7)(cid:17)(cid:7)&(cid:5)(cid:3)(cid:6)(cid:17)%(cid:19)(cid:10)(cid:20)(cid:7)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:8)(cid:14)(cid:17)(cid:6)(cid:9)(cid:14)(cid:5)(cid:4)+ (cid:13)(cid:25)!(cid:9)(cid:12)(cid:27)(cid:16)"(cid:18)(cid:31)(cid:29),/(cid:27)(cid:17)(cid:31)(cid:12)&(cid:5)(cid:4)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:27)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’(cid:27)(cid:17)(cid:12)(cid:9)’%(cid:3)(cid:4)&(cid:27)(cid:17)(cid:5)(cid:21)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:4)(cid:3)(cid:9)(cid:10)(cid:27)(cid:17)2((cid:29)(cid:23)(cid:27)(cid:17)(cid:14)(cid:8)(cid:22)(cid:11)(cid:6)(cid:5)(cid:16)(cid:27)(cid:17)(cid:22)(cid:5)(cid:14)(cid:8)(cid:10)(cid:9)(cid:20)(cid:9)(cid:6)(cid:7)(cid:3)(cid:10)(cid:27) (cid:22)(cid:9)(cid:19)(cid:4)(cid:5)(cid:27)(cid:17)(cid:28)4/(cid:27)(cid:17)(cid:11)&(cid:8)(cid:6)(cid:22)(cid:8)(cid:20)(cid:9)(cid:14)(cid:9)’(cid:16)(cid:27)(cid:17)(>(cid:28)(cid:29)(cid:27)(cid:17)(cid:6)(cid:8)(cid:7)(cid:27)(cid:17)(cid:7)(cid:6)(cid:9)(cid:19)(cid:7) #(cid:6)(cid:5)$(cid:6)(cid:15)(cid:6)(cid:18)%(cid:6)(cid:3)(cid:5)(cid:3)(cid:15)(cid:6)&(cid:18)(cid:2)(cid:13)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:5)(cid:10)(cid:13)(cid:15)(cid:5)(cid:18)(cid:9)(cid:21)(cid:18)’(cid:13)(cid:20)(cid:12)(cid:9)(cid:16)(cid:24)(cid:3)(cid:13)(cid:15)(cid:24)(cid:13)&(cid:18)((cid:9))(cid:18)*+,&(cid:18)(cid:22)(cid:11)(cid:11)(cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:6)(cid:18)(cid:22)(cid:15)(cid:3)(cid:17)(cid:13)(cid:12)(cid:16)(cid:3)(cid:5)(cid:25)&(cid:18)(cid:19)-./*012 (cid:22)(cid:11)(cid:11)(cid:16)(cid:6)(cid:7)(cid:6)&(cid:18)(cid:19)!(cid:13)(cid:27)(cid:13)(cid:15) ?(cid:17),(cid:8)(cid:7);(cid:8)(cid:10)(cid:8)(cid:17)/(cid:8)(cid:3)(cid:7)(cid:3)(cid:10)(cid:8)(cid:17) !!" @44<(cid:17)(cid:26)8$(cid:26)38 !8 @4(cid:24)<(cid:17)"673"(cid:26)3$$(cid:25)36(cid:25)883" (cid:19)(cid:6)(cid:10)#(cid:10)(cid:18)(cid:10)#(cid:4)(cid:5)#(cid:19)(cid:19)#(cid:12)(cid:3)(cid:15)(cid:8)3""(cid:25)(cid:26)5(cid:17))&(cid:7)(cid:7)(cid:11)#AA(cid:19)(cid:6)(cid:10)+=(cid:18)+(cid:4)(cid:5)A(cid:6)(cid:5)(cid:4)(cid:9)(cid:14)(cid:15)(cid:5)B(cid:19)(cid:6)(cid:10)C(cid:19)(cid:6)(cid:10)#(cid:10)(cid:18)(cid:10)#(cid:4)(cid:5)#(cid:19)(cid:19)#(cid:12)(cid:3)(cid:15)(cid:8)3""(cid:25)(cid:26)5* "My eyes already touch the sunny hill. going far ahead of the road I have begun. So we are grasped by what we cannot grasp; it has inner light, even from a distance- and charges us, even if we do not reach it, into something else, which, hardly sensing it, we already are; a gesture waves us on answering our own wave... but what we feel is the wind in our faces." Rainer Maria Rilke (March 1924) To my family (cid:2)(cid:3)(cid:4)(cid:5) (cid:6)(cid:4)(cid:7)(cid:8)(cid:4) List of publications This thesis is based on the following papers, which are referred to in the text by their Roman numerals. I Haitina T, Klovins J, Andersson J, Fredriksson R, Lagerström MC, Larhammar D, Larson ET, Schiöth HB. (2004) Cloning, tissue distribution, pharmacology and three-dimensional modelling of melanocortin receptors 4 and 5 in rainbow trout suggest close evolutionary relationship of these subtypes. Biochem J, 380(Pt2):475-486. II Klovins J*, Haitina T*, Ringholm A, Löwgren M, Fridmanis D, Slaidina M, Stier S, Schiöth HB. (2004) Cloning of two melanocortin (MC) receptors in spiny dogfish: MC3 receptor in cartilaginous fish shows high affinity to ACTH- derived peptides while it has lower preference to gamma-MSH. Eur J Biochem, 271(21):4320-4331. * contributed equally to this work III Haitina T, Takahashi A, Holmén L, Enberg J, Schiöth HB. (2007) Further evidence for ancient role of ACTH peptides at melanocortin (MC) receptors; pharmacology of dogfish and lamprey peptides at dogfish MC receptors. Pep- tides, 28(4):798-805. IV Haitina T, Klovins J, Takahashi A, Löwgren M, Ringholm A, Enberg J, Kawauchi H, Larson ET, Fredriksson R, Schiöth HB. (2007) Functional charac- terization of two melanocortin (MC) receptors in lamprey showing orthology to the MC1 and MC4 receptor subtypes. BMC Evol Biol, 7:101. V Haitina T, Lindblom J, Renström T, Fredriksson R. (2006) Fourteen novel human members of mitochondrial solute carrier family 25 (SLC25) widely ex- pressed in the central nervous system. Genomics, 88(6):779-790. VI Haitina T, Olsson F, Stephansson O, Alsiö J, Roman E, Ebendal T, Schiöth HB, Fredriksson R. (2008) Expression profile of the entire family of Adhesion G protein-coupled receptors in mouse and rat. BMC Neurosci, 9:43. VII Haitina T, Fredriksson R, Foord SM, Schiöth HB, Gloriam DE. (2009) The G protein-coupled receptor subset of the dog genome is more similar to that in humans than rodents. BMC Genomics, 10(1):24. Reprints were made with permission from the respective publishers. Contents G protein-coupled receptors..........................................................................11 The Glutamate family of GPCRs.............................................................14 The Rhodopsin family of GPCRs.............................................................14 The Adhesion family of GPCRs...............................................................15 The Frizzled family of GPCRs.................................................................19 The Secretin family of GPCRs.................................................................19 The melanocortin system..............................................................................20 The melanocortin 1 receptor.....................................................................21 The melanocortin 2 receptor.....................................................................23 The melanocortin 3 receptor.....................................................................24 The melanocortin 4 receptor.....................................................................26 The melanocortin 5 receptor.....................................................................28 Solute carriers...............................................................................................30 Mitochondrial membrane transporters (SLC25 family)...........................30 Conclusions...................................................................................................34 Perspectives..................................................................................................37 Acknowledgements.......................................................................................39 References.....................................................................................................42 Abbreviations AC Adenylate cyclase ACTH Adrenocorticotropic hormone ADORA Adenosine binding receptor AGRP Agouti-related protein ASIP Agouti signaling peptide BAI Brain-specific angiogenesis inhibitor BLAST Basic Local Alignment Search Tool BLAT BLAST-like alignment tool BMCP1 Brain mitochondrial carrier protein 1, SLC25A14 CA Cadherin repeats cAMP Cyclic adenosine monophosphate CELSR Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor CNR Cannabinoid receptor CNS Central nervous system CUB C1r/C1 s urinary EGF and bone morphogenetic domain EDG Endothelial differentiation GPCR EGF Epidermal growth factor EGF_CA EGF, calcium binding domain EGF_Lam Laminin type epidermal growth factor domain EMR EGF-like module containing mucin-like receptor EST Expressed sequence tag ETL EGF-TM7-latrophilin-related protein FPR Formyl peptide receptor FZD Frizzled receptor GABA R Gamma-aminobutyric acid B receptor B GBL Galactose-binding lectin domain GPCR G protein-coupled receptor GPS GPCR proteolytic site GRK GPCR kinase HBD Hormone binding domain HDMCP Hepatocellular carcinoma down-regulated mitochondrial car- rier protein HFRW Histidine-Phenylalanine-Arginine-Tryptophan motif HMM Hidden Markov Model HS024 Cyclic MSH analog, MC4 receptor antagonist HUGO Human Genome Organisation LEC Lectomedin receptor LNB-TM7 Long N-terminal seven transmembrane receptor related to family B of GPCRs LRR Leucine-rich repeat MAPK Mitogen-activated protein kinase MC Melanocortin MCART Mitochondrial carrier triple repeat protein MRAP Melanocortin 2 receptor accessory protein MRGPR Mas-related GPCR MSH Melanocyte-stimulating hormone MTII Cyclic MSH analog, MC receptor agonist MTCH Mitochondrial carrier homolog NDP-MSH [Nle(4), D-Phe(7)]-alpha-MSH NPBWR2 Neuropeptide B/W receptor 2 OLF Olfactomedin domain OPN1LW Red opsin, long-wave-sensitive GPCR PDE Phosphodiesterase PI3K Phosphoinositide 3-kinase PLC Phospholipase POC Proopiocortin POM Proopiomelanotropin POMC Proopiomelanocortin PTHR1 Parathyroid hormone 1 receptor PTX Pentraxin domain RAMP Receptor activity-modifying protein RefSeq Reference Sequence collection S1P Sphingosine 1-phosphate SEA Sea urchin sperm protein domain SHU9119 Cyclic MSH analog, MC4 receptor antagonist SLC Solute Carrier family protein SLC25 Solute Carrier family 25 SMO Smoothened receptor SSTR4 Somatostatin receptor 4 TAAR Trace amine-associated receptor TAS1R Taste 1 receptor TG2 Tissue transglutaminase TM Transmembrane TSP1 Thrombospondin repeats, type 1 UCP Uncoupling protein VLGR1 Very large G protein-coupled receptor VPAC1R Vasoactive intestinal polypeptide type-1 receptor
Description: