Fatores genéticos associados ao clareamento espontâneo e resposta ao tratamento da infecção ...

91 Pages·2017·3.11 MB·Portuguese

Ana Catharina de Seixas Santos Nastri

Fatores genéticos associados ao clareamento
espontâneo e resposta ao tratamento da infecção
pelo vírus da hepatite C

Tese apresentada à Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo
para obtenção do título de Doutor em
Ciências

Programa de: Ciências em Gastroenterologia
Orientador: Prof. Dr. João Renato Rebello
Pinho

São Paulo
2016
Ana Catharina de Seixas Santos Nastri

Fatores genéticos associados ao clareamento
espontâneo e resposta ao tratamento da infecção
pelo vírus da hepatite C

Tese apresentada à Faculdade de
Medicina da Universidade de São Paulo
para obtenção do título de Doutor em
Ciências

Programa de: Ciências em Gastroenterologia
Orientador: Prof. Dr. João Renato Rebello
Pinho

São Paulo
2016
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
Preparada pela Biblioteca da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

reprodução autorizada pelo autor

N a s tri, Ana Catharina de Seixas Santos
Fatores genéticos associados ao clareamento espontâneo e resposta ao
tratamento da infecção pelo vírus da hepatite C / Ana Catharina de Seixas Santos
Nastri. -- São Paulo, 2016.
Tese(doutorado)--Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Programa de Ciências em Gastroenterologia.
Orientador: João Renato Rebello Pinho.

Descritores: 1.Polimorfismo de nucleotídeo único 2.Hepatite C 3.Resultado

do tratamento 4.Distribuição por raça ou etnia 5.Interferons 6.Marcadores
genéticos

USP/FM/DBD-333/16
DEDICATÓRIA

Aos meus queridos que partiram…

“How I wish you were here”
(David Gilmour, Roger Waters)
AGRADECIMENTOS

À minha família que me construiu e me trouxe até aqui.
Ao meu amado marido Marcio que me ajudou desde sempre e de
diversas maneiras, e pela paciência infinita.
Ao Dr João Renato Rebello Pinho, meu orientador, por acreditar até o
fim que eu conseguiria chegar lá. Uma pessoa a quem aprendi a admirar e
respeitar.
À minha querida amiga Fernanda, um exemplo para mim, pelo imenso
incentivo, dedicação e paciência. Tenho certeza de que a fiz sofrer bastante,
mas sem ela não teria conseguido chegar até aqui. Sem palavras suficientes
para agradecer.
À minha querida amiga Michele, pelo seu apoio, carinho, paciência e
ensinamentos.
A todo Departamento de Gastroenterologia que me acolheu muito bem e
onde fiz bons amigos.
A todos os meus colegas de trabalho do HC-FMUSP e do CRT/Santa
Cruz, enfermeiros, escriturários, recepcionistas, farmacêuticos que me ajudam
todos os dias a gostar ainda mais do meu trabalho.
Aos meus queridos, queridos amigos que deixaram o caminho mais
leve… Afinal são eles que escolhemos para compartilhar tudo isso e que nos
dão algumas de nossas melhoras lembranças.
Aos meus amigos Ricardo e Filó, irmão e mãe postiços por minha livre
escolha.
Não menos importante, aos meus queridos Arthur (saudades), Merlin e
Bor que foram companheiros incansáveis de tantas madrugadas e os melhores
relaxantes possíveis.
À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, Fapesp,
pelo suporte financeiro concedido (2010/10.549-1).
EPÍGRAFE

Quem quer passar além do Bojador
Tem que passar além da dor.

Fernando Pessoa

“Cheshire Puss,” she began, rather timidly, as she did not
at all know whether it would like the name: however, it
only grinned a little wider. “Come, it’s pleased so far,”
thought Alice, and she went on, “Would you tell me,
please, which way I ought to walk from here?”

“That depends a good deal on where
you want to get to,” said the Cat.

Lewis Carroll. Alice’s Adventures in Wonderland, chapter 6

Esta dissertação ou tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no
momento desta publicação:
Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors
(Vancouver).
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e
Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias.
Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria
F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria
Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011.
Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed
in Index Medicus.
SUMÁRIO
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS .....................................................................................
LISTA DE SÍMBOLOS................................................................................................................
LISTA DE FIGURAS ..................................................................................................................
LISTA DE GRÁFICOS................................................................................................................
LISTA DE TABELAS ..................................................................................................................
RESUMO ....................................................................................................................................
SUMMARY .................................................................................................................................
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................... 2
1.1.A hepatite C ........................................................................................................ 2
1.1.1.História natural da doença ................................................................................ 3
1.1.2 Tratamento ....................................................................................................... 4
1.1.3.Vias de transmissão ......................................................................................... 7
1.2. O vírus da hepatite C .......................................................................................... 8
1.2.1.Mecanismos de entrada e replicação do HCV ................................................ 11
1.2.2. Ativação do estado antiviral ........................................................................... 13
1.2.3.Interferons ...................................................................................................... 16
1.2.4. Imunologia na infecção pelo HCV .................................................................. 16
1.2.5. Polimorfismos genéticos associados à evolução clínica da infecção pelo HCV
e ao tratamento da HC-C................................................................................. 19
2. OBJETIVOS ..................................................................................................... 24
3. MATERIAL E MÉTODOS ................................................................................. 26
3.1.Aspectos éticos ................................................................................................. 26
3.2.Casuística ......................................................................................................... 26
3.3.Coleta das amostras ......................................................................................... 28
3.4.Extração e quantificação de ácidos nucleicos ................................................... 28
3.5.Detecção e genotipagem dos SNPs .................................................................. 29
3.6 Ancestralidade genética .................................................................................... 30
3.7.Análise de dados ............................................................................................... 31
4. RESULTADOS ................................................................................................. 34
5. DISCUSSÃO .................................................................................................... 43
6. CONCLUSÕES ................................................................................................ 53
7. REFERÊNCIAS ................................................................................................ 55
APÊNDICES
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

AIDS Acquired immunodeficiency syndrome
AIM Ancestry informative marker
ALT Alanina aminotransferase
anti-HCV Anticorpo contra o vírus da hepatite C
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
AST Aspartato aminotransferase
C Grupo controle
CA Califórnia
CAPPesq Comissão de ética para a análise de projetos de pesquisa
CLDN1 Receptor claudina 1
CRT-DST/AIDS Centro de Referência e Treinamento em DST/AIDS
DAA Direct-acting antiviral
DC Dendritic cell
DL Desequilíbrio de ligação
DNA Deoxyribonucleic acid
DST Doenças sexualmente transmissíveis
EDTA Ethylenediamine tetraacetic acid
EGFR Epidermal growth factor receptor
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
EM Expectation-maximization
EphA2 Ephrin receptor A2
et al. e outros
EUA Estados Unidos da América
FDA U.S. Food and Drug Administration
GWAS Genome-wide association studies
HBV Hepatitis B virus
HC-C Hepatite C crônica
HCC Hepatocarcinoma
HC-FMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
HCV Hepatitis C virus
HIV Human immunodeficiency virus
HLA Human leukocyte antigen
HUGO Human Genome Organisation
HWE Hardy-Weinberg equilibrium
IFN Interferon
IFN-α Interferon α
IFN-β Interferon β
IFN-γ Interferon γ
IFN-λ1 Interferon λ1
IFN-λ2 Interferon λ2
IFN-λ3 Interferon λ3
IFN-λ4 Interferon λ4
IFN-λR1 Receptor 1 do IFN-λ
IFNL1 Gene que codifica IFN-λ1
IFNL2 Gene que codifica IFN-λ2
IFNL3 Gene que codifica IFN-λ3
IFNL4 Gene que codifica IFN-λ4