Table Of Content

TUS ŞUBAT 2019 FULL Hızlı Tekrar-Soru Yakalama Go odman&Gilman-Bertram&Katzung Güncellemeleri [email protected] farmakale BU NOT KİME HİTAP EDER • Farmakolojiye hızlıca son bir tekrar yapmak istiyorum. • Farmakolojiyi dersinizde dinledim en hızlı şekilde tekrar etmek istiyorum. • Farmakolojiye hiç çalışmadım öyle bir not olsun ki 3-4 saatte okuyarak en fazla soruyu yapabileyim. • Farmakolojiyi çalışmadım ve elemek istiyordum; hızlıca bitirebileceğim bir not olsun, netim artsın. • Farmakolojiyi çalıştım ama son eklenen ve sorulması muhtemel olan ilaçları notumda güncelleyemedim; son çıkan ilaçları da içeren bir not istiyorum. • Zaten birçoğundan hafıza teknikleri kullanarak daha önce dersimizde bahsetmiştik. Ezber yükü olan bu ilaçlar için lütfen kendiniz de hafıza teknikleri oluşturmaya çalışınız. • 2018 Ağustos sınavında sadece farmakolojiye ait olan 22 sorunun 16’sına referans olan hızlı tekrar-soru yakalama notumun 2019 Şubat sınavında aynı ve hatta daha iyi bir etkisi olacağını düşünmekteyim. Herkese başarılar diliyorum. Sevgilerimle… farmakale TUSEM FARMAKOLOJİ GENEL FARMAKOLOJİ Farmakokinetik ➔ ADME (Absorbsiyon Dağılım Metabolizma Eliminasyon) Farmakodinamik➔ İlaç Reseptör İlişkisi Farmakovijilans ➔ Piyasaya çıktıktan sonra (Faz 4) nadir yan etkileri bulur Gen tedavisi ➔ Kanser tedavisi / Adenovirüs genomu kullanılır Orijinal ilaç- Jenerik farkı ➔ İnert madde. Geri kalan her şey aynı Absorbsiyonu etkileyen en önemli faktör ➔ Lipofiliklik Asit ilaç asit ortamda Bazik ilaç bazik ortamda süper emilir Lipofilikliği etkileyen en önemli faktör ➔ pKA İlaç pKA= Ortam pH ise ➔ İlaç %50 Lipofilik %50 Hidrofilik Asit ilaç için➔ Ortam kendisinden 1 birim daha asit ise %90; 2 birim daha asit ise %99 lipofilik Bazik ilaç için➔Ortam kendisinden 1 birim daha bazik ise %90; 2 birim daha bazik ise %99 lipofilik p- Glikoprotein pompa substratı hem de pompayı yavaşlatır ➔ Kinidin verapamil diltiazem Konsantrasyon zaman grafiğinden ➔ cMax, tMax, T1/2 (yarı ömür), EAA (biyoyararlanım) Yarı ömür➔ 0,7 x Dağılım hacmi/Klerens Sıfırıncı kinetik (doz arttıkça yarı ömür uzar) ➔ Fenitoin, Alkol, Lidokain, Aspirin, Heparin Kararlı durum konsatrasyonu hesaplama➔ Oral C :(Doz x Biyoyararlanım)/(Klerens x Doz aralığı) ss Kararlı durum konsatrasyonu hesaplama➔ IV C =(İnfüzyon Hızı)/Klerens ss Kararlı durum konsatrasyonu hesaplama➔ C = Dağılm Hacmi x ke (eliminasyon sabiti) ss Css ulaşma süresi ➔ Yarı ömür x 4 veya 5 Kararlı durumun %90’ına ulaşmak için süre➔ 3,3 x yarı ömür Yükleme Dozu: ("Dağılım hacmi" x"İstenen plazma derişimi" )/"Biyoyararlanım" Devam Dozu: ("Klerens " x"İstenen plazma derişimi" )/"Biyoyararlanım" Hangi kullanımda presistemik eliminasyon olmaz ➔ IV, Sublingual Presistemik eliminasyona uğrayanlar ➔ Propranolol, Morfin, Verapamil, Nitrogliserin Enterohepatik siklusa uğrayanlar ➔ Seks steroidleri, Rifampin, Morfin Bağırsak florası bozulursa ➔ Enterohepatik siklusa uğrayan ilacın ömrü kısalır Asit ilacı bağlayan ➔ Albümin Bazik ilacı bağlayan ➔ Alfa 1 asit glikoprotein Bağlı ilaç ➔ Etki yapamaz, dağılamaz, yıkılamaz, glomerülden süzülemez Sekestrasyona uğrayan ilacın➔ Dağılım hacmi büyük, yarı ömrü uzundur; diyalizle temizlenemez Önemli Sekestrasyonlar➔ Amiodaron= Tiroid, Griseofulvin-Arsenik= Keratin, Tetrasiklin= Diş kemik, Klorokin= Göz, Digoksin= Kas, Bifosfonlar= Kemik, Antidepresan= AC, Morfin= Mide, Tiyopental= Adipoz doku İlacın etki süresi kısa; yarı ömrü uzunsa➔ Redistirbüsyona uğruyor İlacın yarı ömrü kısa; etki süresi uzunsa➔ İrreversible etki ediyor demektir Zaten vücutta olanı vücuda veriyorsan (insülin, folik asit vs)➔ Kategori A Piyasaya çıkan tüm ilaçlar ilk önce ➔ Kategori C Gebelerle ilgili en az bilginin olduğu ➔ Kategori C Gebeye kontrendike ➔ Kategori X Gebeye yarar zarar oranına bakılıp verilen ➔ Kategori D Hiçbir antibiyotik-antiepileptik ➔ Kategori X değildir Hoffman reaksiyonuyla kan pH sında metabolize ➔ Atraküryum Metabolize olmadan atılan➔ Azot, Xenon, Lityum, Gabapentin, Aminoglikozidler Ön ilaç ➔ ACE inh (kaptopril, lizinopril hariç), Kortizon, Prednizon, Lovastatin, Simvastatin, Metildopa, Minoksidil Önce Asetilasyonla Faz 2 Sonra Faz 1’ e uğrayan ilaç ➔ İzoniazid Yaşlılık ve KC hastalığıyla etkinliği değişmeyen➔ Faz 2 reaksiyonları Faz 2 enzimleri anahtar cümle➔ Konjugasyon yaparlar En fazla görev yapan Faz1 enzim➔ Cyp 3A4 En fazla genetik polimorfizm gösteren ve indüklenmeyen➔ Cyp 2D6 2D6 sı eksik olanda yan tesir yapanlar➔ Kodein, Metoprolol, Karvedilol, Fluoksetin Asetominofeni yıkan➔ Cyp 2E1 Varfarini, Fenitoini yıkan➔ Cyp2C9 Klopidogreli aktive eden ➔ CYP 2C19 Bir ilaç plazma esterazı (psödokolinesteraz) ile metabolize oluyorsa➔ Yarı ömrü kısadır Plazma kolinesteraz eksikliğinde uzamış apne➔ Süksinilkolin Mivaküryum Gilbertte yan tesiri artan➔ İrinotekan, Gemfibrozil, Atazanavir Yavaş asetilleyicide yan tesir yapanlar➔ DaMaK SuPHİ (dapson, metamizol, klonazepam, sülfonamid, prokainamid, hidralazin, İzoniazid) KC enzimlerinde hem indüksiyon hem inhibisyon➔ Glukokortikoidler, Omeprazol, İzoniazid, Alkol Barbituratlardan enzim inhibisyon yapan➔ Sekobarbital Lipofilik haldeki ilacın atıldığı organ➔ Akciğer Asit ilaçla zehirlenmede idrar bazik; bazikle zehirlenmede idrar asidik yapılır Mutlak Biyoyararlanım➔ (IM, SC, Oral, Rektal)/IV Nisbi Biyoyararlanım➔ ( SC, Oral, Rektal)/IM Yaşlılarda etkisi azalan➔ İnsülin, Beta agonist En güvenilir terapötik indeks hesaplama➔ LD /ED (en güvenilir) 1 99 G6P Dehidrogenaz eksikliğinde hemoliz yapan➔ Klorokin, Primakin, Kinin, İzoniazid, Kinolonlar, Sülfonamidler, Kloramfenikol G6P Dehidrogenaz eksikliğinde hemoliz + methemoglobinemi yapan➔ Dapson, Rasburicase Ryanodin mutasyonunda malign hipertermi yapan➔ Süksinilkolin; Halotan en fazla Azot en az olmak üzere inhalasyon anestezikleri Malign hipertermi; Nöroleptik malign sendrom tedavisi➔ Dantrolen HGPRT eksikliğinde (Lesch Nyhan) aktifleşemeyen➔ merkaptopürin, tioguanin Solute Carrier Family (SLC) üyeleri➔ Dopamin reuptake pompası, OCT1 (Metformin), OAT1 (Simvastatin, Rosuvastatin) ATP Binding Cassette (ABC) üyeleri➔ p-glikoprotein pompa (MDR1) Hücre içi reseptör kullananlar➔ Glukokortikoidler, Aldosteron, Östrojen, Progesteron, Androjen, D Vitamini, Retinoik Asit, Tiroid Hormonları, PPAR agonistleri Etkisi en geç başlayan en geç biten reseptör➔ Hücre içi Etkisi en hızlı başlayan reseptör➔ İyon kanalı Sitoplazmik guanilat siklazı aktive eden➔ NO Membranik guanilat siklazı aktive eden➔ ANP, BNP Adenilat siklazı etkileyerek cAMP üzerinden etki gösteren➔ Gs, Gi Fosfolipaz C yi etkileyerek IP3 ve DAG üzerinden etki gösteren➔ Gq İyon kanalı➔ Nikotinik, GABA A-C, 5HT3, NMDA-Ampa-Kainat, Glisin, ADP P2x Parsiyel agonist ne zaman Emax ı oluşturur➔ Yedek reseptör varsa Emax ın belirlenebildiği➔ Kademeli doz yanıt eğrisi Populasyonu sonuçlarını gösteren➔ Kuvantal doz yanıt eğrisi EC50 si küçük PD2 si büyük olan ilaç➔ Potenttir (güçlüdür) Terapötik indeksin bulunduğu➔ Kuvantal doz yanıt eğrisi Reseptörü uyaran ama ters etki yaptıran (yapısal aktivitesini azaltan)➔ İnvers agonist Kompetetif➔ Emax değişmez EC50 artar eğri paralel sağa kayar Non-kompetetif➔ Emax azalır, EC50 değişmez, Non-kompetetif antagonizmaya rağmen Emax ne zaman oluşur➔ Yedek reseptör varsa Aynı reseptöre bağlanma için yarışma➔ Farmakolojik antagonizma Kimyasal antagonizma➔ Şelasyon, antagonist agoniste bağlanır Fizyolojik antagonizma➔ Farklı reseptör, ters etki Sumasyon (Aditif Etki): (1+1=2); Sinerjizma (1+1= >2); Potansiyalizasyon (0+1= >1) Sonunda yeni ilaç araştırma başvurusu yapılan➔ Preklinik faz Sağlıklı insanlarda farmakokinetiğe bakıldığı➔ Faz 1 İlacın ilk kez insana verildiği➔ Faz1 İlacın etkisine ilk kez bakıldığı, hastaya verildiği➔ Faz 2 İlaçların en fazla elimine olduğu➔ Faz 2 Çok merkez, Çift kör, Plasebo➔ Faz 3 Sonunda ruhsat başvurusu yapılan➔ Faz 3 İlacın yeni formu veya endikasyonu için dönülen➔ Faz 3 Postmarketing faz, İlaç artık piyasada➔ Faz 4 Yaşlıda, gebede, çocukta, laktasyonda ilacın ilk kez etkisine bakıldığı➔ Faz 4 OTONOM SİSTEM FARMAKOLOJİSİ Sempatik sistem (köpekten kaçıyorsun)➔ eller ayaklar terler, pupiller büyür, bronşlar genişler, kalp hızlanır, kan şekeri yükselir, insülin yükselip şekeri kasa sokar, uterus gevşer, ejakülasyon olur Parasempatik sistem (evde dizi izle cips ye kola iç)➔ Pupiller daralır akomodasyon spazmı olur, damarlar gevşer, bronşlar daralır, GIS salgıları hareketleri artar, miksiyon/defakasyon olur, ereksiyon Sempatik ve parasempatik gangliondaki nörotransmitter➔ Ach Sempatik ve parasempatik gangliondaki reseptör➔ N N Parasempatik ikinci nörondan çıkan nörotransmitter➔ Ach Sempatik ikinci nörondan çıkan nörotransmitter➔ Noradrenalin Sempatik sistemin yamukları (istisnalar)➔ Adrenal medulla (Ach ile uyarı), ekrin ter bezleri (Ach ile uyarı), iskelet kası damarları (bazen Ach bazen Noradrenalin ile uyarı) Parasempatik sistemin yamukları➔ YOK!! Ach sentezi hız kısıtlayan basamak➔ kolinin nörona alınması Kolinin nörona alımını engelleyen➔ Hemikolinyum Ach nin veziküle alımını engelleyen➔ Vezamikol Sempatik sistem (köpekten kaçıyorsun)➔ eller ayaklar terler, pupiller büyür, bronşlar genişler, kalp hızlanır, kan şekeri yükselir, insülin yükselip şekeri kasa sokar, uterus gevşer, ejakülasyon olur Parasempatik sistem (evde dizi izle cips ye kola iç)➔ Pupiller daralır akomodasyon spazmı olur, damarlar gevşer, bronşlar daralır, GIS salgıları hareketleri artar, miksiyon/defakasyon olur, ereksiyon Sempatik ve parasempatik gangliondaki nörotransmitter➔ Ach Sempatik ve parasempatik gangliondaki reseptör➔ N N Parasempatik ikinci nörondan çıkan nörotransmitter➔ Ach Sempatik ikinci nörondan çıkan nörotransmitter➔ Noradrenalin Sempatik sistemin yamukları (istisnalar)➔ Adrenal medulla (Ach ile uyarı), ekrin ter bezleri (Ach ile uyarı), iskelet kası damarları (bazen Ach bazen Noradrenalin ile uyarı) Parasempatik sistemin yamukları➔ YOK!! Ach sentezi hız kısıtlayan basamak➔ kolinin nörona alınması Kolinin nörona alımını engelleyen➔ Hemikolinyum Ach nin veziküle alımını engelleyen➔ Vezamikol Na kanalını bloke edip Ach salımını durduran➔ Tetradotoksin, saksitoksin, lokal anestezikler, antiepileptikler Ca kanalını bloke edip Ach salımını durduran➔ Konotoksin, gabapentin, pregabalin SNAP proteinlerini irreversible bloke ederek Ach salınımını engelleyen➔ Botulinum toksin Hem Ach hem Noradrenalin salınımını artıran kurbağa zehiri➔ Latrotoksin Nikotinik reseptörler nerede var➔ Sempatik gangliyon, Parasempatik gangliyon, İskelet kası, Adrenal medulla, Santral sinir sistemi Damar endotelinde parasaempatik uyarı yok nasıl gevşeme olur➔ M3 reseptörü NO salgılatır Etkisi reuptake ile değil yıkımla biten nörotransmitterler➔ Ach, Endorfin, Enkefalin, Dinorfin, Substans P Noradrenalin sentezi hız kısıtlayıcı basamak➔ Tirozin hidroksilaz enzimi Noradrenalinden adrenalin sentezleyen sadece adrenal bezde bulunan enzim➔ FNMT Adrenalin sentezinde kullanılan 2 aminoasit➔ Tirozin, metiyonin (FNMT kofaktörü) Tirozin hidroksilazı inhibe eden➔ Metitirozin Noradrenalinin veziküle alınmasını inhibe ederek rezervini bozan➔ Rezerpin Noradrenalin salınımını engelleyen (sempatik sistemin botoxu)➔ Guanetidin, guanadrel Reuptake 1 ile presinaptik alınan noradrenalini (monoamini) yıkan➔ MAO Reuptake 2 ile çevre dokuya alınan monoamini yıkan➔ KOMT MAO A’nın metabolize ettikleri➔ NAS (noradrenalin, adrenalin, seratonin) MAO B’nin metabolize ettikleri➔ Dopamin, Tiramin MAO A inhibitörü➔ Moklobemid MAO B inhibitörü➔ Selegilin, rasagilin MAO A ve B inhibitörü➔ Tranilsipromin, Fenelzin, pargilin İlaç MAO B yi inhibe ediyorsa➔ Tiraminden zengin gıdalarla alınınca hipertansiyon yapar KOMT inhibitörü➔ Glukokortikoidler Hem vezikülden NA salınımı hem de α, β reseptörleri uyarır. (Karma etkili sempatomimetik)➔ Efedrin Alfa 1 reseptörler➔ Kasar Gq kenetlidir Alfa 2 reseptörler ➔ İnhibe eder Gi kenetlidir (Ekstra: damarı kasar agregasyon yapar) Beta 1 reseptörler ➔ Kalbi stimüle eder, Renin salar (Kalp + Renin) Beta 2 reseptörler ➔ Kalbi stimüle eder, Damarları, Uterusu, Bronşları gevşetir, Şekeri, insülini yükseltir. (Kalp + Gevşetir + Metabolik etkiler yapar) Beta 3 reseptörler ➔ Lipoliz yapar Kolinesteraza dirençli esterler (sonu kol ile bitenler)➔ Betanekol, Karbakol Sadece muskarinik etkili; atropin ile etkisi tamamen dönebilen esterler➔ Betanekol, Metakolin SSS’ye geçmeyen yapı➔ Esterler, Kuvaterner aminler, Karbamatlar SSS’ye geçen yapı➔ Alkoller, Tersiyer aminler Bronş reaktivitesini test eden; SFT de kullanılan➔ Metakolin Ağız kuruluğunda verilen SSS’ye geçen parasempatomimetikler➔ Pilokarpin, Sevimelin Atropin+Neostigmin (bir antikolinesteraz)➔ Sadece nikotinik etki reseptörler uyarılır Yarıömrü en kısa antikolinesteraz, Tensilon testi, Myastenia testi➔ Edrofonyum Nikotinik reseptörleri doğrudan uyarabilen antikolinesteraz (karma etkili)➔ Neostigmin En uzun etkili reversible antikolinesteraz➔ Distigmin 2 neostigmin molekülünün birleşmiş hali➔ Demekaryum SSS’ye geçen tersiyer amin antikolinesteraz, Atropin zehirlenmesinde verilen➔ Fizostigmin Alzheimer tedavisindeki santral etkili antikolinesteraz➔ Takrin, donapezil, rivastigmin, galantamin Nikotinik reseptör modülatörü➔ Galantamin Alzheimer tedavisindeki glutamat NMDA antagonisti➔Memantin İrreversible antikolinesterazlar; yarı ömrü distigminden bile uzun➔ Ekotiofat, malation, paration Organofosfat zehirlenmesinde kullanılan kolinesteraz reaktivatörleri➔ Pralidoksim, obidoksim SSS’ye geçen, tremor konvulziyonu önleyen kolinesteraz reaktivatörü➔ Diasetil monoksim Gözdeki etkisi en uzun/en kısa parasempatolitik➔ Atropin/Tropikamid Atropinin santral etkileri➔ +10 mg den sonra başlar Atropin etkisine en dirençli yapı➔ Mide pariyetal hücreler Vagal bradikardilerde verilen adenozine bağlı bradikardide kontraendike olan➔ Atropin Sedasayon yapan taşıt tutmasında kullanılan➔ Skopolamin Preanestezik medikasyonda salgıları azaltan➔ Glikopirolat Göz dibi muayenesi➔ Tropikamid/ Homatropin/ Siklopentolat İriste sineşieri engelleyen➔ Homatropin Selektif M3 antagonisti➔ Darifenasin, Solifenasin, Tolterodin, Oksibutin Santral antikolinerjikler, parkinsonda verilir➔ Benztropin, Biperiden, Triheksifenidil Astım KOAH ta kullanılan parasempatolitikler➔ İpratropium, Tiotropium, Aclidinium Ganglion blokörlerinin etkisi➔ Atropin etkileri + Hipotansiyon + Ereksiyon/Ejakülasyon inhibisyonu Kompetetif ganglion blokörleri➔ Trimetafan kamsilat, Mekamilamin Santrale geçen ganglion blokörü➔ Mekamilamin α , α , β , β agonist➔ Adrenalin 1 2 1 2 α , α , β agonist➔Noradrenalin 1 2 1 β , β agonist➔ İzoproterenol 1 2 D , β , α agonist➔ Dopamin (D βα ) 1 1 1 o min β agonist➔ Dobutamin 1 α agonist➔ Fenilefrin 1 α , α agonist➔ Oksimetazolin, Ksilometazolin 1 2 β agonist➔ Salbutamol, terbutalin 2 β agonist➔ Mirabegron 3 Kalbi stimüle etme sırası➔ İzoproterenol> Adrenalin> Noradrenalin Anafilaktik şok tedavisi➔ Adrenalin Periferik direnci çok artırır, vagal refleks ile bradikardi olur➔ Noradrenalin Beta blokör zehirlenmesinde verilir➔ İzoproterenol Göze damlatılınca adrenaline dönüşen ön ilaç➔ Dipivefrin İmidazolin reseptörlerini uyaran alfa 2 agonistler ➔ Klonidin, moksoidin, rilmendin Morfin benzeri etkisi olan alfa 2 agonist➔ Klonidin Yoğun bakımda sedasyon için kullanılan➔ Deksmedetomidin Spazmolitik alfa 2 agonist➔ Tizanidin Glokomda drenajı artıran (dar açılı tedavisi)➔ Parasempatomimetik, Sempatomimetikler, PGF2alfa Glokomda sentezi azaltan (açık açılı tedavisi➔ Beta blokör, karbonikanhidraz inh, alfa 2 agonist Glokom krizinde verilen➔ Mannitol Oral+ Subkutan kısa etkili Beta 2 agonist➔ Terbutalin En uzun etkli Beta 2 agonist➔ İndikaterol Terbutaline dönüşen uzun etkli Beta 2 agonist➔ Bambuterol Beta 3 üzerinden mesane detrüsörü gevşeten➔ Mirabegron Beta 2 üzerinden uterusu gevşeten➔ Ritodrin Β üzerinden periferik damarları gevşeten➔ Nilidrin 2 İrreversible alfa 1-2 blokör, Histamin, Seratonin, Muskarinik blokör➔ Fenoksibenzamin Reversible α1/α2 blokör, muskarinik ve histaminik agonist➔ Fentolamin Reversible α1/α2 blokör yenidoğan pulmoner hipertansiyon ilacı➔ Tolazolin Prostat spesifik alfa blokörler, tansiyonu iyi düşüremezler➔ Tamsulosin, Silodosin Alfa blokörler➔ İyi kolesterolü artrır, kötü kolesterolü azaltır; Beta blokörler➔ tam tersidir Alfa 2 blokör, afrodizyak➔ Yohimbin