Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse

135 Pages·2012·4.86 MB·French

AVERTISSEMENT

Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de
soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.

Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
implique une obligation de citation et de référencement lors de
l’utilisation de ce document.

D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite
encourt une poursuite pénale.

Contact : [email protected]

LIENS

Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4
Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10
http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
ÉCOLE DOCTORALE BioSE (Biologie-Santé-Environnement)

Thèse

Présentée et soutenue publiquement pour l’obtention du titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ HENRI POINCARÉ

Mention : « Sciences de la Vie et de la Santé »

par Frédéric HASDENTEUFEL

ÉTUDE DES RELATIONS STRUCTURE – ACTIVITÉ
EN ALLERGIE MÉDICAMENTEUSE

Le 7 novembre 2011

Membres du jury :
Rapporteurs : Pr. Olivier CLEMENT, Université René Descartes, Paris, France
Pr. Jean-Marc MALINOVSKY, Université de Reims, Reims, France
Examinateurs : Pr. Annick BARBAUD, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Dr. Cyrille HOARAU, Université François Rabelais, Tours, France
Pr. Gilles KARCHER, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Pr. Paul-Michel MERTES, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Dr. Jean SAINTE-LAUDY, CHU Dupuytren, Limoges, France
Pr. Gisèle KANNY, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Membre invité : Dr. Samuel LUYASU, Cliniques du Sud-Luxembourg, Arlon, Belgique

EA 3999 : Maladies allergiques – diagnostic et thérapeutique
Service de médecine interne, immunologie clinique et allergologie, CHU de Nancy
29, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 NANCY Cedex
ÉCOLE DOCTORALE BioSE (Biologie-Santé-Environnement)

Thèse

Présentée et soutenue publiquement pour l’obtention du titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ HENRI POINCARÉ

Mention : « Sciences de la Vie et de la Santé »

par Frédéric HASDENTEUFEL

ÉTUDE DES RELATIONS STRUCTURE – ACTIVITÉ
EN ALLERGIE MÉDICAMENTEUSE

Le 7 novembre 2011

Membres du jury :
Rapporteurs : Pr. Olivier CLEMENT, Université René Descartes, Paris, France
Pr. Jean-Marc MALINOVSKY, Université de Reims, Reims, France
Examinateurs : Pr. Annick BARBAUD, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Dr. Cyrille HOARAU, Université François Rabelais, Tours, France
Pr. Gilles KARCHER, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Pr. Paul-Michel MERTES, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Dr. Jean SAINTE-LAUDY, CHU Dupuytren, Limoges, France
Pr. Gisèle KANNY, Université Henri Poincaré, Nancy, France
Membre invité : Dr. Samuel LUYASU, Cliniques du Sud-Luxembourg, Arlon, Belgique

EA 3999 : Maladies allergiques – diagnostic et thérapeutique
Service de médecine interne, immunologie clinique et allergologie, CHU de Nancy
29, avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 NANCY Cedex
Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 2
RRRREEEEMMMMEEEERRRRCCCCIIIIEEEEMMMMEEEENNNNTTTTSSSS

Fluctuat nec mergitur.

Mes remerciements s’adressent en premier lieu à Madame le
Professeur Gisèle Kanny, pour avoir accepté l’encadrement de ce
travail de thèse d’Université et pour avoir su m’écouter, me conseiller
et me soutenir tout au long de sa préparation. Que de chemin
parcouru depuis mon externat…Puisse cette thèse être à la hauteur de
vos exigences.

Je remercie Messieurs les Professeurs Olivier Clément et Jean-
Marc Malinovsky de me faire l’honneur d’accepter de venir juger ce
manuscrit et d’assister à la soutenance de ce travail. Qu’ils trouvent
ici l’expression de ma sincère gratitude.

Je souhaite aussi remercier Madame le Professeur Annick
Barbaud de sa présence au sein de ce jury. Sous votre égide et celle de
Madame le Professeur Kanny, un travail fructueux associant le
service de Dermatologie et celui de Médecine Interne, Immunologie
Clinique et Allergologie a pu être initié, constituant le premier maillon
de futurs travaux scientifiques.

Mes remerciements s’adressent également à Monsieur le Docteur
Cyrille Hoarau, qui me fait l’honneur d’accepter de juger ce travail de
thèse. Veuillez trouver ici l’expression de ma sincère reconnaissance.

Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 3
A Monsieur le Professeur Gilles Karcher. Merci infiniment
d’avoir accepté de participer à ce jury, et merci pour tout ce que vous
avez fait pour moi depuis mes débuts chez Genclis et Posifit.

A Monsieur le Professeur Paul-Michel Mertes. Je vous remercie
de m’avoir permis de participer à vos travaux de recherche, qui m’ont
fait découvrir le domaine de l’allergo-anesthésie, et de m’avoir accordé
votre confiance et votre soutien. Merci d’avoir accepté de venir juger
ce travail de thèse.

A Monsieur le Docteur Jean Sainte-Laudy. Votre expertise en
biologie de l’allergie médicamenteuse est internationalement reconnue.
C’est un grand honneur pour moi de pouvoir vous recevoir à Nancy et
de vous compter parmi les membres de ce jury aujourd’hui.

A Monsieur le Docteur Samuel Luyasu. Merci mille fois d’avoir
accepté de participer à cette soutenance de thèse. Tout au long de ces
années, j’ai pu apprécier ta compétence, ta rigueur, ton dynamisme, ta
disponibilité. Et ce toujours dans le cadre de relations empreintes
d’amitié et d’un humanisme profond et sincère. Puissent nos travaux
de recherches se perpétuer ainsi.

A Madame Pascale Bihain et Monsieur le Docteur Bernard
Bihain. Chacun dans votre domaine d’expertise, vous avez contribué à
me faire découvrir de nouveaux horizons et à élargir mes
connaissances. Merci de m’avoir permis d’intégrer votre entreprise, et
merci pour votre soutien pendant la préparation de ce travail.

Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 4
J’ai une pensée toute particulière pour Monsieur le Docteur Jean
Cinqualbre, qui nous a malheureusement quittés il y a peu. Vous avez
toujours été présent et disponible pour moi, distillant volontiers vos
conseils avec bienveillance et gentillesse. Encore tout récemment, vous
vous enquérissiez de l’état d’avancement de ma thèse, m’enjoignant à
toujours aller de l’avant et à achever ce travail. C’est à présent chose
faite.

Je tiens également à remercier l’ensemble de l’équipe de
recherche EA 3999 « Maladies allergiques : diagnostic et
thérapeutique » pour sa patience et la rigueur de ses conseils, ainsi que
les sociétés GENCLIS et POSIFIT, qui ont assuré mon financement
pendant toute la durée de ce travail. Merci également à Monsieur le
Docteur Nicolas Hougardy, avec qui j’ai eu la chance de collaborer
très régulièrement ces dernières années.

Je n’oublie pas toutes les personnes qui m’ont offert une oreille
attentive durant ces dix dernières années, et notamment Messieurs les
Professeurs Alain Nicolas, Pierre Olivier, François Plenat et Jean-Yves
Jouzeau. Qu’ils trouvent ici l’expression de ma sincère gratitude.

Enfin, je tiens à remercier ma famille ainsi que mes amis sans
qui cette longue aventure universitaire, scientifique et humaine
n’aurait pu être possible.

À mes grands-parents.
À ma mère. À ma tante.
À Emilie.

Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 5
TTTTAAAABBBBLLLLEEEE DDDDEEEESSSS MMMMAAAATTTTIIIIEEEERRRREEEESSSS

Liste des tableaux, figures et photographies ……………....………………………………..9

Liste des abréviations et symboles………………………………………………………….15

Introduction………………………………………………………………………………….18

Première partie : relations structure-activité - données bibliographiques

1. Bref historique des relations structure-activité……………………………………….19
• Introduction et définitions
• Considérations historiques

2. Relations structure-activité en allergie médicamenteuse……………………………..24
• Applications des relations structure-activité dans les réactions
d’hypersensibilité médicamenteuses retardées
• Applications des relations structure-activité dans les réactions
d’hypersensibilité médicamenteuses immédiates

Deuxième partie : tests diagnostiques en allergie médicamenteuse immédiate et retardée

1. Tests cutanés.................................................................................................................43
• Prick-tests
• Intradermoréactions
• Patch-tests

2. Tests biologiques : tests d’activation des basophiles…………………………………45
• Principe et intérêt du test d’activation des basophiles
• Technique CD203c
• Technique CD63
Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 6
Troisième partie : étude des relations structure-activité en allergie médicamenteuse
immédiate

1. Allergie immédiate aux antibiotiques bêta-lactames…………………………………48
• Problématique
• Physico-chimie et RSA pharmacologique des antibiotiques bêta-lactames
• Cas clinique
• Etude des relations structure-activité
• Validation clinique
• Etude prospective et validation immunochimique
• Conclusions et perspectives

2. Allergie immédiate aux produits de contraste utilisés en IRM (gadolinés)…………..70
• Introduction
• Physico-chimie des produits de contraste IRM gadolinés
• Cas cliniques
• Etude des relations structure-activité
• Validation clinique
• Discussion

3. Allergie médicamenteuse immédiate en allergo-anesthésie………………………….77
• Introduction
• Classification et physico-chimie des curares
• Etude des relations structure-activité (en cours)

4. Allergie immédiate à l’insuline humaine recombinante……………………………...82
• Problématique
• Cas clinique. Matériel et méthodes
• Résultats
• Etude des relations structure-activité
• Conclusions

Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 7
Quatrième partie : étude des relations structure-activité dans les réactions
d’hypersensibilité retardée au Visipaque® (iodixanol)……………………………………90

• Problématique
• Physico-chimie des produits de contraste iodés
• Cas cliniques. Matériel et méthodes
• Résultats
• Etude des relations structure-activité

Conclusion et perspectives………..………………………………………………………..101

Références bibliographiques………………….…………………………………………...104

Annexes……………………………………………………………………………………..119
• Hasdenteufel F, Luyasu S, Renaudin JM, Trechot P, Kanny G.
Anaphylactic shock associated with cefuroxime axetil : structure-activity
relationships. Ann Pharmacother 2007, 41, 1069-72.

• Hasdenteufel F, Luyasu S, Renaudin JM, Paquay JL, Carbutti G,
Beaudouin E, Moneret-Vautrin DA, Kanny G. Anaphylactic shock after
first exposure to gadoterate meglumine: two case reports documented by
positive allergy assessment. J Allergy Clin Immunol 2008, 121, 527-8.
Reply. J Allergy Clin Immunol 2008, 122, 216-7.

• Luyasu S, Hougardy N, Hasdenteufel F, Jacquenet S, Weber E, Moneret-
Vautrin A, Kanny G. Choc anaphylactique à l’insuline humaine
recombinante : suivi d’un protocole d’accoutumance par tests d’activation
des basophiles. Rev Med Interne 2011, 32, 39-42.

• Hasdenteufel F, Waton J, Cordebar V, Studer M, Collignon O, Luyasu S,
Beaudouin E, Renaudin JM, Morisset M, Kanny G, Barbaud A. Delayed
hypersensitivity reactions cause by iodixanol: an assessment of cross-
reactivity in 22 patients. J Allergy Clin Immunol 2011; article sous presse.
Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 8
LLLLIIIISSSSTTTTEEEE DDDDEEEESSSS TTTTAAAABBBBLLLLEEEEAAAAUUUUXXXX,,,, FFFFIIIIGGGGUUUURRRREEEESSSS
EEEETTTT PPPPHHHHOOOOTTTTOOOOGGGGRRRRAAAAPPPPHHHHIIIIEEEESSSS

Tableaux :

Tableau 1 : Scores attribués aux résultats des patch-tests (Fischer, 1986 ; Brockow, 2002).

Tableau 2 : Résultats des tests cutanés.

Tableau 3 : Comparaison des résultats obtenus en tests cutanés et en TAB pour la patiente
#2.

Tableau 4 : Résultats des tests cutanés et des tests de réintroduction.

Tableau 5 : Étude des réactivités croisées chez 1085 patients ayant présenté une réaction
d’hypersensibilité immédiate aux curares.

Tableau 6 : Détail du protocole d’accoutumance à l’insuline recombinante humaine sans
protamine (Actrapid®).

Tableau 7 : Caractéristiques physico-chimiques comparées des PCI.

Tableau 8 : Résultats des tests cutanés et de réintroduction des patients ayant présenté des
tests cutanés positifs à l’iodixanol.

Tableau 9 : Bilan des réintroductions effectuées.

Figures :

Figure 1a : Exemples de bioisostères en série aliphatique (de gauche à droite : maillons
alkyl, éther, sulfure).

Etude des relations structure - activité en allergie médicamenteuse 9