Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde/Advances in Internal Medicine and Pediatrics

148 Pages·1987·4.95 MB·English

by  P. Frick, K. Kochsiek, G. A. Martini, A. Prader (eds.), Prof. Dr. Bernd H. Belohradsky, S. Däumling (auth.)

Ergebnisse der
Inneren Medizin und
Kinderheilkunde
55
Advances in
Internal Medicine and
Pediatrics
Neue Folge
Herausgegeben von
P. Frick G.-A. von Harnack K. Kochsiek
G. A. Martini A. Prader
Mit 17 Abbildungen und 17 Tabellen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg New York
London Paris Tokyo
ISBN -13: 987-3-642-71053-7 e-ISBN -13: 987-3-642-71052-0
001: 10.1007/987-3-642-71052-0
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© by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1987:. Library of Congress Catalog Card Number 43-32964.
Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1987
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2121/3130-543210
Inhaltl Contents
Das Hyper-1gB-Syndrom (Buekley- oder Hiob-Syndrom)
B.H. Belohradsky, S. Däumling, W. Kiess und C. Griseelli
(Mit 3 Abbildungen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Review of Hypertrophie Cardiomyopathy
J.F. Goodwin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
The MeCune-Albright Syndrome
M. Danon and J.D. Crawford
(With 1 Figure ). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Haemoehromatosis
C. Niederau, W. Stremmel and G. Strohmeyer
(With 13 Figures) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 117
Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom)
B. H. BELOHRADSKy1, S. DÄUMLING 1 , W. KIESS2 und C. GRISCELLI3
Professor Dr. Walter H. Hitzig in Verehrung gewidmet
1 Einleitung........................................... 2
2 Historische Daten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
3 Defmition........................................... 3
4 Kasuistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
5 Klinik.............................................. 5
5.1 Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
5.2 Dennatologische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
5.3 Knochen- und Gelenkveränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 10
5.4 Gesichtsdysmorphie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 11
5.5 Wachstumsretardierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
5.6 Malignome und sonstige assozüerte Krankheiten. . . . . . . . . . . . . .. 13
5.7 Allergische Manifestationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 13
6 Hämatologie.......................................... 14
7 Immunologie......................................... 14
7.1 T-Zell-Immunität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 14
7.2 B-Zell-Immunität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
7.3 Unspezifische Abwehrfunktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 17
8 Therapieversuche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 19
8.1 Symptomatische Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 19
8.2 Alternative Therapieversuche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 20
9 Krankheitsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 22
10 Genetische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 23
11 Pathogenesetheorien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 25
12 HIES-Varianten und differentialdiagnostische Erwägungen. . . . . . . . . .. 28
13 Zusammenfassung...................................... 31
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 33
Key words: Hyper-IgE-Syndrom - Hiob-Syndrom - Buckley-Syndrom - Chemo-
taxisdefekt - Staphylokokkeninfektionen - Candidainfektionen - Immundefekt
1 Prof. Dr. Bernd H. Belohradsky, Abteilung für Antimikrobielle Therapie und Infektionsimmuno -
logie der Kinderklinik der Universität im Dr. von Haunerschen Kinderspital, Lindwurmstr. 4,
8000 München 2
2 Derzeit: National Institutes of Health, Bethesda, Maryland/USA
3 Departementde Pediatrie, INSERM u-132, Hopital Necker - Enfants Malades, 149 rue de
Sevres, Paris
Ergebnisse der Inneren Medizin
und Kinderheilkunde, Bd. SS
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1987
2 B.H. Belohradsky et al.
1 Einleitung
Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) ist wegen der BeteiligungzahlreicherOrgansysteme,
des Krankheitsbeginns im frühen Kindesalter und der wahrscheinlichen Erblichkeit
eine Erkrankung, die nicht nur bei Pädiatern, sondern auch bei Dermatologen,
HNO-Ärzten, Immunologen und Genetikern Aufmerksamkeit erweckt. Kamen bis
zum Jahre 1975 Veröffentlichungen über dieses Krankheitsbild ausschließlich aus
den USA, so ist seit 1976 eine Zunahme der Publikationen aus dem europäischen
Raum zu verzeichnen. Trotz zunehmendem Interesse an dieser Erkrankung ist es
bis heute - 20 Jahre nach der Erstbeschreibung - nicht gelungen, die Pathogenese
des Syndroms aufzuklären. Somit fehlen zum einen die Voraussetzungen für eine
exakte Abgrenzung des HIES gegenüber anderen Krankheitsbildern ähnlicher Sympto-
matik, die in der Regel ebenfalls auf Defekten des Immunsystems beruhen, zum
anderen fehlt ohne exakte pathogenetische Kenntnisse die Möglichkeit einer ge-
zielten, ggf. sogar kausalen Therapie.
Obwohl in den letzten Jahren gerade auf dem Gebiet der Immunologie zahl-
reiche neue Erkenntnisse gewonnen wurden, ist es nicht verwunderlich, daß die
Meinungen einiger Autoren bezüglich pathogenetischer Details und geeigneter The-
rapie des HIES weit auseinandergehen.
Aufgabe der vorliegenden Arbeit sollte es sein, eine Zusammenfassung möglichst
aller in der Literatur beschriebenen Fälle insbesondere nach klinischen, hämato-
logischen, immunologischen, mikro biologischen , pathogenetischen und therapeu-
tischen Gesichtspunkten zu erstellen.
Zusammen mit den eigenen Erfahrungen an über 20 Patienten sollen in einer
übersicht die gesicherten Daten zu Klinik, Hämatologie, Immunologie und Genetik
den offenen Fragen bezüglich Pathogenese und Ätiologie gegenübergestellt werden.
2 Historische Daten
"Und der Satan ging vom Angesichte Jahwes fort. Er schlug Hiob mit bösartigem
Geschwür von seiner Fußsohle bis zu seinem Scheitel." Mit diesem Bibelzitat aus
dem Buch Hiob 11, 7, beschrieben Davis, SchaUer u. Wedgwood [40] im Jahre 1966
die Erkrankung von 2 rothaarigen Mädchen, die sie "Job-Syndrom" (bzw. Hiob-
Syndrom) nannten. Hervorstechende Merkmale dieser Erkrankung waren ein un-
mittelbar nach der Geburt auftretendes Ekzem, ausgedehnte "kalte" (ohne klinische
Entzündungszeichen) Staphylokokkenabszesse der Haut, rezidivierende Otitiden,
Sinusitiden und Pneumonien sowie eine überstreckbarkeit der Gelenke. Die hämat0-
logisehe Untersuchung ergab lediglich bei einer Patientin eine leichte Eosinophilie.
Die Bestimmung der Serum werte für 19E und die Messung der Granulozytenchemo-
taxis wurden damals nicht durchgeftihrt. Erst 1974 stellten Hili et al. [72] bei den
beiden Patientinnen nachträglich eine 19E-Vermehrung auf 7300 bzw. 19500 lU/mI
und eine starke Verminderung der Chemotaxis fest.
Im Jahre 1972 wurden von Buckley et al. [19] 2 weitere Fälle dieser Erkran-
kung publiziert, wobei es sich allerdings um 2 männliche, nichtrothaarige Patienten
Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom) 3
handelte. Auch fand sich keine Überstreckbarkeit der Gelenke. Da diese beiden
Erkrankungsfälle zunächst nicht mit dem zuvor beschriebenen "Job-Syndrom"
gleichgesetzt wurden, sprach man damals - und zum Teil auch heute noch - vom
"Buckley-Syndrom". Buckley et al. zeigten dabei erstmals, daß diese Erkrankung
mit einer außerordentlichen Vermehrung des Serum-IgE einhergeht. Außerdem fielen
ihnen merkwürdige Veränderungen der Gesichtszüge ("coarse facial features"),
die auf einer Verbreiterung des. Nasenrückens und einer Disproportionierung des
Gesichtsschädels sowie der Wangen- und Mundpartie beruhten, sowie eine Wachs-
tumsretardierung beider Patienten auf.
In der Folge wurden innerhalb kurzer Zeit mehrere Fälle publiziert [31, 38,
131), wobei klar wurde, daß die Erkrankung weder an eine bestimmte Rasse noch
an ein Geschlecht gebunden ist. Ebenso besteht keine geographische Beschränkung
auf einen bestimmten Kontinent. Darüber hinaus bemerkte die überwiegende Zahl
der Untersucher einen Chemotaxisdefekt der Granulozyten [31, 69, 71, 131). Da
der Großteil der Autoren der Meinung ist, daß es sich beim "Job-Syndrom", beim
"Buckley-Syndrom" und den später beschriebenen Fällen mit hoher Wahrschein-
lichkeit um dieselbe Erkrankung handelt, deren immunologisches Hauptmerkmal
die extreme Vermehrung des 19E auf Werte bis über das 100fache der Norm ist,
setzte sich die Krankheitsbezeichnung Hyper-IgE-Syndrom (HIES) sowohl im anglo-
amerikanischen als auch im deutschen Sprachgebrauch weitgehend durch (Aus-
nahmen: Rebora u. Patrone [107), Patrone et al. [100)).
Mit der Weiterentwicklung immunologischer Methoden konnten einige Autoren
zeigen, daß die Pathogenese wesentlich komplexer ist, als zunächst von Davis oder
Buckley angenommen. Außer einer Störung der unspezifischen Abwehr (Chem0-
taxisdefekt) wurden auch Funktionsstörungen im Bereich der zellulären und hu-
moralen Immunität beschrieben [30, 81,117,118,123). Diese Erkenntnisse könnten
für die Pathogeneseforschung von entscheidender Bedeutung sein.
3 Definition
Betrachtet man die zahlreichen bisher in der literatur vorhandenen Definitionen
des HIES, so kann man erkennen, daß z.T. ganz erheblich differierende Meinungen
unter den verschiedenen Autoren bestehen. In Anlehnung an die Arbeiten von
Donabe(};an u. Gallin [44), Buckley u. Becker [16) und unter Einbeziehung der
Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erscheint folgende Definition sinnvoll:
Das HIES ist gekennzeichnet durch rezidivierende bakterielle Infektionen der
Haut und des Respirationstrakts, die in der Regel im Säuglings- oder frühen
Kindesalter beginnen und in der überwiegenden Zahl der Fälle durch Staphy-
lococcus aureus verursacht werden. Darüber hinaus kommt eine Vielzahl anderer
grampositiver und gramnegativer Keime als Erreger dieser Infektionen in Be-
tracht. Im Gegensatz zur sehr häufig vorkommenden Pneumonie sind infek-
tionen anderer Organe eher ungewöhnlich. Dennoch wurden Osteomyelititden,
Arthritiden und viszerale Abszesse beobachtet. Bakteriämie und Sepsis sind sehr
selten. Die Erkrankung tritt bei beiden Geschlechtern und bei allen Rassen auf.
4 B.H. Belohradsky et al.
Bei allen Patienten fmden sich exzessiv erhöhte Serum-IgE-Werte von mindes-
tens 2000 IU/ml bis zum 100fachen des Normalwertes.
Sehr häufig vorhandene Begleiterscheinungen sind chronisch-ekzematoide Haut-
veränderungen, die sich nach Ansicht der meisten Autoren aufg rund der Lokali-
sation vom atopischen Ekzem unterscheiden, eine in der Regel mukokutan
lokalisierte Candidiasis mit schweren Nageldystrophien, eine mäßiggradig bis
stark ausgeprägte Eosinophilie des peripheren Blutes und ein Chemotaxisdefekt
der neutrophilen Granulozyten, der jedoch im Verlauf der Erkrankung nicht
konstant vorhanden sein muß.
Nicht selten wird eine auff:illige Vergröberung der Gesichtszüge (sog. "coarse
facial features") beobachtet, die vorwiegend auf einer Verbreiterung des Nasen-
rückens und einer Disproportionierung der Wangen- und Mundpartie beruht.
Seltener als zunächst angenommen, werden sog. "kalte Abszesse" (Abszesse
mit verminderten oder fehlenden lokalen Entzündungszeichen) gefunden.
Allergische Manifestationen (z.B. Asthma bronichale, Nahrungsrnittelallergien)
und eine Beteiligung des Skeletts in Form einer Osteoporose und/oder Wachs-
tumsretardierung werden nicht selten beobachtet, können jedoch keinesfalls als
obligate Bestandteile dieser Erkrankung betrachtet werden.
Erst seit kürzerer Zeit zeichnet sich ab, daß beim HIES zusätzlich Defekte der
zellulären und humoralen Immunität vorzuliegen scheinen. Allenijngs sind
diese Immundefekte erst bei einer sehr geringen Zahl von HIES-Patienten unter-
sucht worden und sollten deshalb solange nicht in die Definition miteinbezogen
werden, bis signifikante Daten dazu vorliegen [44].
Die Abgrenzung des HIES ist jedoch nicht immer so eindeutig möglich, wie dies
aufg rund der vorliegenden Definition der Fall zu sein scheint. Zum einen verlaufen
Erkrankungen wie die chronisch-mukokutane Candidiasis oder das relativ häufig
anzutreffende bakteriell superinflzierte atopische Ekzem klinisch sehr ähnlich wie
das HIES. Zudem gehen diese Erkrankungen ebenfalls sehr häufig mit 19B-Erhöhung,
Störungen der zellulären und humoralen Immunität und/oder Chemotaxisdefekt
einher [105). Zum anderen gibt es liES-Varianten (atypische Verläufe), von denen
in Kap. 4 in tabellarischer Form 20 Fälle erfaßt sind.
4 Kasuistik
Die HIES-Häufigkeit wurde im Jahre 1982 von Quie (vgl. [104, 105]) auf 1:500000
geschätzt. Dieser Wert hat jedoch lediglich ftir die Stadt Minneapolis in den USA
Gültigkeit. Schätzwerte über die weltweite Verbreitung der Erkrankung liegen in der
Literatur bislang nicht vor.
Bis Anfang 1985 wurden etwa 146 liES-Fälle sowie 20 Fälle von Varianten
des Syndroms mehr oder weniger ausfiihrlich beschrieben.
Die wichtigsten epidemiologischen, genetischen, klinischen, hämatologischen,
immunologischen und therapeutischen Daten dieser Patienten stammen von Pa-
tienten der Autoren [34,35, 74] und aus den folgenden Literaturstellen: [2-22,27,
26-61,63-88,93-94,97-102,104-108,111-127, 130-132, 134-138,140,141].
Das Hyper-IgE-Syndrom(Buckley- oder Hiob-Syndrom) 5
Eine ausfUhrliche tabellarische Zusammenstellung hätte den Rahmen dieser
Veröffentlichung gesprengt (sie kann von den Autoren angefordert werden).
Aus den wenigen nationalen ImmundeflZienzregistern lassen sich folgende relative
Häufigkeiten nachweisen:
Bis 1980 wurden in Dänemark 134 Kinder mit primären Immundefekten erfaßt;
darunter waren das Hiob-Syndrom oder HIES nicht vertreten (84).
Von 1974 bis 1983 erfaßte das schwedische Register 279 Patienten mit primären
Immundefekten, darunter 1 Mädchen mit HIES [49, 50).
In Japan wurden von 1974 bis 1981 von Hayakawa [65, 66) 543 Patienten mit
primären Immundefekten registriert; bei 6 der 13 Kinder mit Granulozytendefekten
wurde ein HIES diagnostiziert.
Im italienischen Register (1972-1982) fmden sich unter den 884 erfaßten Kindern
12 mit HIES, was 1,5% aller primären Immundefekte entspricht [4,91).
5 Klinik
Schwangerschafts- und Geburtsverlauf waren bei allen dargestellten Fällen kompli-
kationslos.
Der Beginn der Erkrankung wird von vielen Autoren nicht angegeben. Er liegt
häufig schon innerhalb der ersten Lebenswochen bzw. -monate, spätestens jedoch
im frühen Kindesalter. Als Erstsymptom tritt immer eines der beiden Hauptsymp-
tome - nämlich Infektionen oder Ekzem - auf. In 66 Fällen der Literatur wurden
Angaben zu den Erstmanifestationen der klinischen Symptome gemacht: 34mal
war es das Ekzem, 20mal waren es Infektionen und bei 12 Patienten gleichzeitig
Ekzem und Infektionen. Eine eindeutige Bevorzugung eines Geschlechts ist nicht
zu erkennen. Bei 140 Fällen mit Angaben zum Geschlecht sind 66 weibliche und
74 männliche Patienten.
Die geographische Verteilung der 146 HIES-Fälle zeigt die folgende übersicht:
USA 95 Spanien 2
Kanada 2 Belgien 2
Japan 2 Schweiz 2
Frankreich 23 Griechenland 1
Italien 7 England 1
Deutschland 4 Nordirland 1
Holland 4
Rote Haare - anfangs von Davis et al. [40] als Bestandteil des Syndroms be-
trachtet - wurden lediglich bei 10 von 146 Fällen beobachtet.
6 B.H. Beloluadsky et al.
5.1 Infektionen
Bakterielle Infektionen
Rezidivierende bakterielle Infektionen sind eines der beiden flihrenden Symptome
des HIES. Wie bereits erwähnt, beginnen sie in der Regel in den ersten Wochen bzw.
Monaten des Lebens, wobei zuerst Infektionen der Haut oder der Lunge auftreten.
Die Infektionslokalisation bei 138 der 146 erfaßten Fälle zeigt Tabelle 1.
Besonders häufig sind dabei oberflächliche Infektionen der Haut (Abszesse,
Furunkel, Pyodermien; vgl. Abb. 1), Pneumonien und Infektionen im HNO-Bereich.
Erwähnenswert ist, daß insbesondere die Infektionen der Lunge zu einem kompli-
zierten Verlauf neigen. Bei 51 Patienten entwickelten sich Lungenabszesse bzw.
Pneumatozelen, wobei wegen häufiger bakterieller Superinfektion in 21 Fällen
eine Lobektomie und in 3 Fällen eine Pneumonektomie erforderlich wurde.
Relativ selten sind dagegen viszerale Infektionen, Infektionen der Knochen,
Gelenke und des Gehirns einschließlich seiner Hüllen zu verzeichnen. Leberabszesse
Tabelle 1. Infektionslokalisation bei 138 Patienten mit Hyper-IgE-Syndrom
(bakterielle Infektionen)
Lokalisation Manifestationsform n
Haut Abszeß/Fuxunkel/Pyodermie 131
Tiefe Gewebsentzündung (Zellulitus) 16
Lunge Pneumonie 105
Pneumatozele/A bszeß 51
Pleuxaempyem 17
HNO Otitis media 61
Otitis externa 13
Mastoiditis 6
Parotitis 1
Sinusitiden 20
Tonsillitis 17
Stomatitis/Gingivitis 49
Extreme Karies 6
Lymphadenitis 24
Augen Konjunktivitis/Kornealulzera 23
Knochen/Gelenke Artluitis 6
Osteomyelitis 8
Viszeral Leberabszeß 3
Sonstige abdominale Abszesse 7
Peritonitis 5
Renaler/perirenaler Abszeß 4
ZNS Meningoenzephalitis 2
Blut Sepsis 5
Das Hyper-IgE-Syndrom (Buckley- oder Hiob-Syndrom) 7
Abb. 1. Abheilende pustulöse
Hautveränderungen durch kulturell
nachgewiesenen Staphylococcus
aureus bei Hyper-lgE-Syndrom
fanden sich in 3 Fällen [47, 48, 93], renale und perirenale Abszesse in 4 Fällen
[29,52,98, 132], wobei in einem Fall [29] eine Nephrektomie vorgenommen werden
mußte. Nur in 5 Fällen wurde ein septischer Krankheitsverlauf beobachtet.
Die von Davis et al. [40] als typisch bezeichneten "kalten Abszesse" traten
lediglich in 38 von 116 Fällen auf.
Typischer Erreger dieser bakteriellen Infektionen ist Staphylococcus aureus.
Wie in Tabelle 2 zu sehen, werden jedoch auch zahlreiche andere grampositive
und gramnegative Keime gefunden.
Mykotische Infektionen
Mykotische Infektionen werden bei einem Großteil der Patienten durch Candida
albicans verursacht. Sie verlaufen in der Regel als mukokutane Candidiasis und
gehen häufig mit schweren destruktiven Nagelveränderungen einher (Abb. 2). Bei
einem Patienten wurde ein Candidagranulom im vorderen Mediastinum festge-
stellt [14].