Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde / Advances in Internal Medicine and Pediatrics

210 Pages·1974·8.69 MB·English

by  A. Prader, G. A. Martini

Ergebnisse der
Inneren Medizin und
Kinderheilkunde
35
Advances in
Internal Medicine and
Pediatrics
Neue Foige
Herausgegeben von
P. Frick G.-A. von Harnack G.A. Martini
A. Prader R. Schoen H. P. Wolff
Mit 30 Abbildungen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg New York 1974
ISBN-13: 978-3-642-65880-8 e-ISBN-13: 978-3-642-65879-2
DOl: 10.1007/978-3-642-65879-2
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Verlag zu zahlen, deten Hohe mit dem Verlag zu veteinbaren ist. © by Springer -Verlag Berlin . Heidelberg 1974 •
Library of Congress Catalog Card Number 43-32964. Softcover reprint of the hardcover 1st edition 1974
Die Wicdergabe von Gcbrauehsnamen,HandeIsnamen, Warcnbezcichnungen usw. in diescm Werk berechtigt auch
ohne besondere Kennzcichnung nicht zu der Annahme, daB solehe Namen im Sinne der WatenZciehen- und Mar-
kensehutz-Gc:sctzgebung als ftei zu betrachten wiren und daher von jcdermann benutzt werden diirften.
InhaltiContents
H.A.KuHN Die primare bilHire Cirrhose. 1
Mit 12 Abbildungen
K.G.BLUME Hereditare Enzymde£ekte 43
H.ARNOLD des Erythrocyten:
G.W.LOHR Expressivitat und molekulare
Heterogenitat anomaler Enzymproteine.
Mit 10Abbildungen
O.GSELL Nephropathie durch Analgetica. 67
Mit 8 Abbildungen
Sachverzeichnis 177
Inhalt der Bande 1-35 der Neuen Folge 193
M itarbeiter / Contri butors
H.ARNOLD Dozent Dr., Medizinische Universitatsklinik,
D-7800 Freiburg
K.G.BLUME Dozent Dr., Medizinische Universitatsklinik,
D-7800 Freiburg
O.GSELL Professor Dr.,o. Professor fiir Innere Medizin,
CH-9000 St. Gallen
H.A.KnHN Professor Dr., Direktor der
Medizinischen Universitatsklinik,
D-8700 Wiirzburg
G.W.LOHR Professor Dr., Medizinische U niversitatsklinik,
D-7800 Freiburg
Die primare biliare Cirrhose *
H. A. KUHN**
Mit 12 Abbildungen
I. Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
II. Klinisches Bild der primaren biliaren Cirrhose (p. b. C.) 7
III. Weiterer Verlauf. . . . . . . . . . . 12
IV. Pathologische Anatomie und Histologie 13
V. Pathogenese . . . . . . . . . . . . 19
VI. Immunologische Befunde bei primarer biliarer Cirrhose . 21
VII. Differentialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . 26
VIII. Tierexperimentelle Leberschadigungen und durch Arzneimittel verursachte
Krankheitsbilder als Modell der primaren biliaren Cirrhose? . . . . . . . . 28
IX. Zusammentreffen von primarer biliarer Cirrhose mit anderen Erkrankungen 32
X. Therapie 32
XI. Literatur 34
I. Einleitung
Seit dem ersten Bericht tiber ein Zusammentreffen von Haut-Xanthomen und
Stauungsikterus durch ADDISON u. GULL (1851) finden sich im Schrifttum in der
zweiten Halfte des 19. Jahrhunderts mehrfach Beschreibungen von Erkrankungen,
die durch einen chronischen Ikterus und die Ausbildung von Hautveranderungen,
insbesondere Xanthomen, aber auch vitiligo-artigen Bildern gekennzeichnet waren.
Erwahnt seien die Arbeiten von FAGGE (1873) sowie von HUTSCHINSON et al. (1882).
Ein historischer Rtickblick findet sich bei DEL FruGO (1959).
Zur Ursache der Gallenstauung bei diesen Fallen wird in den alteren Arbeiten
kaum Stellung genommen. Zum Teil scheint es sich urn Faile von chronischem
extrahepatischem Verschluf3ikterus (z. B. durch Gallensteine) gehandelt zu haben.
DaB chronische Gallenstauung zur Lebercirrhose fiihren kann, ist im Tierexperiment
wohl erstmals von CHARCOT u. GOMBAULD (1876) gezeigt worden. 1902 hat WEBER darauf
hingewiesen, daB eine "biliare" Cirrhose auch ohne Anwesenheit von Gallensteinen ent-
stehen kann. Ais Ursache nahm er eine chronische bzw. subakute Cholangitis oder eine
"Behinderung des Gallenflusses" durch andere Ursachen an.
* 1m Text stellenweise mit p. b. C. abgekiirzt.
** Aus der Medizinischen Universitatsklinik Wiirzburg. Direktor: Prof. Dr. H. A. KUHN.
2 H. A. KUHN
Die erste Beschreibung, die auf die heute als primare biliare Cirrhose bezeichnete
Krankheit zutreffen konnte, stammt von HANOT (1892). Seine « sclerose hyper-
trophique du foie avec ictere chronique» wurde von ihm bereits auf eine Obliteration
der intrahepatischen Gallengange zuriickgefiihrt. Hautveranderungen werden aller-
dings bei der Beschreibung seiner Falle nicht erwahnt.
Die Existenz der Hanotschen Cirrhose ist spater von manchen Autoren, insbe-
sondere von EpPINGER (1937) in Zweifel gezogen worden, wahrend andere sich
dafiir ausgesprochen haben. Bei einem Teil der Hanotschen Falle hat es sich mit
groBter Wahrscheinlichkeit urn primare biliare Cirrhosen gehandelt (LAUDA, 1955).
EpPINGER hat auch den Zusammenhang zwischen mechanischem Ikterus und biliarer
Cirrhose bestritten. Er war vielmehr der Meinung, man sollte "unter dem Begriff einer
,biliaren Cirrhose' nur jene Formen zusammenfassen, die mit einem Icterus catarrhalis be-
gonnen haben und allmahlich in ein cirrhotisches Krankheitsbild iibergehen". Diese Falle
wiirden wir heute als posthepatische Cirrhose bezeichnen - unabhangig davon, ob sie mit
oder ohne Ikterus einhergehen.
Das Verdienst, die Kombination von Xanthomen und biliarer Cirrhose erstmals
als Krankheitseinheit erkannt zu haben, gebuhrt ohne Zweifel THANNHAUSER u.
MAGENDANTZ. Die von ihnen 1938 und spater (1949) von MACMAHON u. THANN-
HAUSER beschriebene "xanthomatose biliare Cirrhose" entspricht genau dem Krank-
heitsbild, das dann 1949/50 von AHRENS et aI. als "primare biliare Cirrhose" be-
zeichnet wurde. Allerdings haben THANNHAUSER et aI. nur eine Phase der Erkrankung
- namlich die mit Xanthomen einhergehende - beschrieben. AHRENS u. KUNKEL
(1949) wiesen dann darauf hin, daB die Ausbildung von Xanthomen von der Hohe
des Serum-Lipid-Spiegels abhange, uud daB die Konzentration der letzteren im
Serum im Verlauf der Erkrankung schwanken konne. Der Nachweis von Xanthomen
ist also, wie man heute weiB, keine Voraussetzung fur die Diagnose: primare biliare
Cirrhose.
In der Folgezeit hauften sich dann kasuistische Mitteilungen. DEL FruGO stellte
195973 Falle aus der Weltliteratur zusammen. Wir selbst haben 1957 zusammen mit
MULLER u. PFISTER uber 5 Falle aus der Freiburger Medizinischen Universitats-
klinik berichtet (KUHN et aI., 1957). Inzwischen sind aus Leberzentren Serien mit
groBeren Fallzahlen mitgeteilt worden [z. B. SHERLOCK (1959) 42 Falle, HOFFBAUER
(1960) 25 Falle, FOULK et aI. (1964) 69 Falle, FALK (1964) 10 Falle]. Dennoch handelt
es sich im ganzen urn eine relativ seltene Krankheit. So haben wir z. B. an der
Medizinischen Universitatsklinik GieBen (200 Betten) im Verlauf von 5 Jahren nur
einen sicheren Fall von primarer biliarer Cirrhose gesehen, an der Medizinischen
Universitatsklinik Wurzburg (300 Betten) innerhalb von 3 Jahren nicht einen
einzigen Fall. Das mag zum Teil daran liegen, daB die Diagnose, vor allem im Fruh-
stadium, auch histologisch nicht immer exakt gestellt wird (vgI. den im folgenden
beschriebenen Fall der GieBener Medizinischen Klinik), zum anderen daran, daB
die klassischen Symptome im Beginn, insbesondere was Ikterus und Hyperlipid-
amie betrifft, fehlen konnen. Das gleiche gilt fUr das Terminalstadium (vgI. S. 12).
Andererseits sollte man das Vorliegen bestimmter klinischer Symptome, insbeson-
dere das des Pruritus, fur die Diagnose der primaren biliaren Cirrhose bzw. ihres
Vorstadiums fordern. Auf die Frage, ob es statthaft ist, die Diagnose ausschlieBlich
auf den positiven Ausfall serologischer Reaktionen - insbesondere den Nachweis
mitochondrialer Antikorper - zu grunden, wird spater eingegangen (s. S. 22). Die
Die primare biliare Cirrhose 3
kiirzlich von BRUNNER et al. (1972) aus der Gattinger Klinik mitgeteilten Zahlen
(43 Falle) erscheinen uns nicht nur wegen der Oberbetonung der serologischen
Befunde, sondern auch der zurn Teil fehlenden typischen klinischen Syrnptorne und
histologischen Veranderungen problernatisch. Sie kannen die Ansicht, daB es sich
bei der prirnaren biliaren Cirrhose irn Grunde genornrnen doch urn eine seltene
Erkrankung handelt, u. E. nicht entkraften.
Der Beschreibung des klinischen Bildes der prirnaren biliaren Cirrhose sei eine
typische Krankengeschichte (aus der Medizinischen Universitatsklinik GieBen)
vorangestellt.
Die Patientin wurde im Oktober 1963 erstmals im Alter von 54 Jahren zur stationaren
Behandlung in die Medizinische Universitatsklinik GieBen aufgenommen. Ursache der
Klinikeinweisung waren diffuse Oberbauchschmerzen, Appetitlosigkeit, schlechtes Allge-
meinbefinden sowie in das linke Bein ausstrahlende Rtickenschmerzen. Die Untersuchung
ergab bei gutem Allgemeinzustand einen Klopfschmerz im Bereich der Wirbelsaule. Leber
und Milz waren nicht tastbar vergroBert. Keine Hautveranderungen, kein Pruritus. Die
Rontgenuntersuchung der Gallenwege (intravenoses Cholecystogramm) ergab normale
Verhaltnisse, insbesondere keinen Anhalt ftir Konkremente.
Da bei der blutchemischen Untersuchung eine beschleunigte Blutkorperchensenkungs-
geschwindigkeit sowie erhohtes Serumcholesterin und erhohte alkalische Serumphosphatase,
ferner eine Vermehrung der y-Globuline und des Serumkupfers aUffielen, wurde eine
Laparoskopie durchgeftihrt, die eine feinhockerige Lebercirrhose ergab. Histologisch fanden
sich im Leberpunktat ausgedehnte periportale entztindliche Infiltrate von "granulomatosem"
Charakter. Ftir die Diagnose einer Cirrhose (insularer Umbau) war das Gewebe nicht
ausreichend.
Therapie mit Lavulose-Infusionen, Leberextrakt, Vitamin Bu. Entlassung Mitte Dezem-
ber 1963 in unverandertem Zustand. Erneute Aufnahme im Januar 1964. AuBerer Unter-
suchungsbefund unverandert. Kein Ikterus. Blutchemische Befunde s. Tab. 1. Nach Be-
handlung mit Prednisolon Besserung der Leberfunktionsproben. Entlassung Ende Marz
1964.
Erneute stationare Behandlung yom Juni bis August 1964 sowie Januar bis Marz 1965.
Jetzt wurde zum ersten Mal tiber Hautjucken geklagt, auch lieB sich erstmals eine Erhohung
des Serumbilirubins (3,4 mg/l00 ml) nachweisen. Serumcholesterin und alkalische Serum-
phosphatase waren we iter angestiegen (s. Tab. 1). Aufgrund des klinischen Bildes wurde
jetzt erstmals die Verdachtsdiagnose primare biliare Cirrhose gestellt und eine Langzeit-
therapie mit Prednisolon und - wegen des immer starker werdenden Juckreizes - mit
Cholestyramin eingeleitet. Nach einer Kur in Bad Kissingen, die keine Besserung brachte,
erneute Klinikaufnahme im Dezember 1965. Jetzt fanden sich ausgedehnte Kratzeffekte am
ganzen Korper sowie eine sekundare Lichenifizierung der Haut. Die Leber war 2 Quer-
finger unter dem Rippenbogen tastbar, deutlich konsistenzvermehrt. Da unter der Therapie
keine Besserung zu erzielen war, und ein extrahepatisches GallenabfluBhindernis nicht mit
Sicherheit ausgeschlossen werden konnte, wurde im Februar 1966 eine diagnostische
Laparotomie durchgeftihrt, die aber freie extrahepatische Gallenwege erbrachte. Die - ma-
kroskopisch unauffallige - Gallenblase wurde entfernt und eine Probeexcision aus der
Leber entnommen, deren histologische Untersuchung folgenden Befund ergab
(Pathologisches Institut GieBen): Pseudolobularer Umbau im Sinne einer Cirrhose.
Reichlich Gallenthromben in den intralobularen Gallencapillaren und Gallepigment
in den Leberzellen. Diffuse Vermehrung der Sternzellen. MaBige periportale In-
filtrate aus Lymphocyten und gewucherten Bindegewebszellen, die stellenweise auf das
Lebergewebe tibergreifen. Auf/aI/end wenig Scha/tstiicke (Ductuli). Die intralobularen Gallen-
gange sind ebenfalls sparlich, z. T. erweitert, ihre Epithelzellen zeigen an einigen Stellen
Umbildungen zu Riesenzellen. In ihrem Lumen stellenweise nicht mit Gallenfarbstoff
angefarbte EiweiBcylinder.
Hist%gische Diagnose: Kleinknotige Lebercirrhose mit hochgradiger Cholestase.
In der Folgezeit immer wieder mehrmonatige stationare Krankenhausaufenthalte. Zu-
nahme des Ikterus, des Serumcholesterins und der Phosphatide. 1967 erstmals Auftreten
4 H.A.KuHN
Tabelle 1. Blutchemische Befunde bei primarer biliarer Cirrhose im Verlauf einer6jahrigen
Beobachtung
1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969
BSG mm n. W. 38/69 72/110 112/127 40/80
Bilirubin Ges.0,33 0,80 3,41 7,40 16,5 24,8 34,5
mg/l00ml Dir 0 0,10 2,72 6,95 13,3 23,8 33,2
Alkalische 18,8 mE 29,5 mE 45,8 mE 43,9 mE 51,5 mE 252 mE 1340 mE
Phosphatase
SGOT 83WbE 143 Wb E 155 Wb E 38 mE 67 mE 121 mE 36,3 mE
SGPT 89WbE 114 Wb E 148 Wb E 18 mE 36 mE 45 mE 23,3 mE
Cholesterin 331 370 470 1100 1825 1050 565
(Gesamt)
mg/l00 ml
Phosphatide 1040
mg/l00 ml
Serum-Cu 196 208 264 315
{Jog/l00 ml
Thymol- 25MLE 8,OMLE 10,7 MLE 10,2 MLE 2,5MLE
triibungs-
reaktion
y-Globuline 23,2rel.-% 26,8rel.-% 30,4rel.-% 1,86 g/ 1,19 g/ 1,68 g/
(Elektrophorese) 100 ml 100 ml 100 ml
Laparoskopie Leber- Probe-
bzw. Probe- cirrhose laparo-
laparotomie tomie:
freie
extra
extra-
hepatische
Gallen-
wege
Histologie periportale Probe-
granulo- laparo-
matose tomie:
Ent- Leber-
ziindung cirrhose,
Galle-
stauung;
wenig
periportale
Gallen-
gange
Xanthome t
Obduk-
tion:
primare
biliare
Cirrhose
Die primare biliare Cirrhose 5
von Hautxanthomen an den Ellenbeugen, weiterhin starker Pruritus. Jetzt Behandlungs-
versuch mit Azathioprin (Imurel) in Verbindung mit Prednisolon, ohne daB ein nennens-
werter EinfluB auf Pruritus, Leberfunktionsproben und Allgemeinzustand zu erkennen war.
Rontgenologisch lieB sich jetzt eine starke Osteoporose mit fischwirbelartiger Deformierung
einiger Lendenwirbelkorper feststellen.
1968 erneute stationare Behandlung. Leber jetzt 7 QF unter dem Rippenbogen tastbar,
Milz 2 QF. Leberfunktionsproben s. Tab. 1. Stuhl-Fettausscheidung mit 75 g/24 Std stark
erh6ht. Den Riickgang der Carotin- und Vitamin A-Konzentration im Serum im Verlauf
der Erkrankung zeigt Tab. 2, das Ergebnis einer oralen Belastung mit 600000 IE. Vitamin
A-Palmitat Abb. 1.
Tabelle 2. Vitamin A- und Carotin-Konzentration im Serum bei primarer biliarer Cirrhose
in Beziehung zum Serumbilirubin und Cholesterin wah rend einer 3jahrigen Beobachtung
Bilirubin Cholesterin Carotin Vitamin A
mg/100 ml mg/l00 ml [Lg/I00 ml [Lg/I00 ml
11. 1. 66 6,1 450 96,0 47,6
18. V. 66 10,0 726 18 66
2. II. 67 16,0 1825 36 18
25. III. 67 14,6 1434" 28 18
5. VIII. 67 24,8 1050 18 9,0
8. IX. 69 34,5 565 12 nicht
me13bar
a Stuhlfett-Ausscheidung 75 g/24 Std.
Letzter Krankenhausaufenthalt September 1969. Hochgradiger Ikterus (Serumbilirubin
34 mg/l00 ml). Alkalische Phosphatase mit 1340 mU/ml stark, LAP mit 32,1 mU/ml da-
gegen nur gering erh6ht. Tod wenige Tage nach der Aufnahme im Coma hepaticum. Die
Obduktion bestatigte die Diagnose: Primare biliare Cirrhose mit unregelmal3iger mittel-
bis grobknotiger Vernarbuog der Leber. Schwerer allgemeiner Ikterus. Zeichen der portaleo
Hypertension mit Milzvergro13eruog (1290 g). Ascites. Hochgradige Osteoporose.
Epikrise: Der beobachtete Krankheitsverlauf der 60 Jahre alt gewordenen
Patientin erstreckt sich somit tiber 6 Jahre. Der tatsachliche Verlauf muE allerdings
sehr viellanger veranschlagt werden, da bereits beim ersten Krankenhausaufenthalt,
6 Jahre vor dem Tode, laparoskopisch eine Lebercirrhose nachgewiesen wurde, die
bis dahin subjektiv ohne Erscheinungen verlaufen war. Die zur ersten stationaren
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Abb. 1. Vitamin A-Belastuog bei primarer biliarer Cirrhose. Vitamin A-Konzeotration im
Serum nach oraler Gabe von 600000 1. E. Vitamin A-Palmitat, gelost in 2 ml 01. Obm
Kurve: Kontrollgruppe Gesunder. Untere Kurve: Pat. mit primarer biliarer Cirrhose.
Serumbilirubin: 14,6 mg/l00 mil.
Se rumc h 0 Ie s ten·n : 1434 mg/ 100 m I f zum Zeltpunkt der Untersuchuog
6 H. A. KUHN
Untersuchung fiihrenden Symptome waren uncharakteristisch (Oberbauchbeschwer-
den, Kreuzschmerzen), insbesondere fehlte der sonst als Fruhsymptom charakteri-
stische Pruritus. Ober dieses Symptom wurde von unserer Patientin erstmals 1965,
also 2 Jahre nach dem ersten Krankenhausaufenthalt, geklagt, zu einem Zeitpunkt,
an dem die Cirrhose Hingst ausgebildet war. Insofern unterscheidet sich die Kranken-
geschichte dieses Falles etwas von dem "klassischen" Verlauf (AHRENS et aI., 1950;
KUHN et aI., 1957; SHERLOCK, 1959; HOFFBAUER, 1960; FOULK et aI., 1964), wenn-
gleich aIle ubrigen Befunde als typisch bezeichnet werden konnen.
Vor allem die blutchemischen Befunde sind charakteristisch (s. Tab. 1): Yom Beginn
der Beobachtung an findet sich eine Erhohung der Blutkorperchensenkungsge-
schwindigkeit, der alkalischen Serumphosphatase, des Serumcholesterins und des
Serumkupfers. Dabei besteht in den beiden ersten Jahren der Beobachtung, trotz
bereits bestehender Cirrhose, noch keine Erhohung des Serumbilirubins. Der lkterus
(mit den Zeichen des cholestatischen lkterus) trat erst im 3. Jahr der Beobachtung
in den V ordergrund, erreichte dann allerdings bald ein extremes AusmaB (Serum-
bilirubin zum Zeitpunkt des Todes 34 mg/100 ml). Das Cholesterin, des sen Verhalten
ja der Krankheit zuerst ihren Namen gegeben hatte, stieg im Verlauf der ersten
Beobachtungsjahre kontinuierlich an bis zu einem Maximalwert von 1825 mg/100 ml,
urn dann mit zunehmender Leberinsuffizienz bis zum Tode wieder auf Werte urn
500 mg/100 ml abzusinken. Auch hierbei handelte es sich urn ein mehrfach be-
schriebenes Phanomen (KUHN et aI., 1957; SHERLOCK, 1959; TUMEN u. COHN, 1965).
Auffallend war die relativ geringe Vermehrung der y-Globuline, die zum Zeitpunkt
des Todes sich sogar wieder vollstandig normalisiert hatten. Ais charakteristisch
muB dagegen, wie bei allen Cirrhosen im Terminalstadium, das Absinken des Serum-
albumins (bis auf 2,3 g/100 ml) bezeichnet werden. Immunologische Untersuchungen,
insbesondere auf gegen Mitochondrien gerichtete Antikorper, wurden leider bei
diesem Fall nicht durchgefuhrt.
1m Gegensatz zu dem somit sehr typischen klinischen und blutchemischen Bild
zeigt der Fall die Schwierigkeiten der morphologischen Diagnostik. Wenn auch bereits
im ersten Leberpunktat 1963, zu einem Zeitpunkt, als an der Diagnose "Lebercir-
rhose" nach dem laparoskopischen Befund kein Zweifel bestehen konnte, Zeichen
einer "granulomatosen" Entzundung in den periportalen Feldern beschrieben
wurden, so fehlen doch Hinweise, daB diese Entzundungszeichen mit pathologischen
Veranderungen an den periportalen Gallengangen in Zusammenhang stehen, d. h.
auf das V orliegen einer "nicht eitrigen, destruierenden Cholangitis", die nach den
heutigen Kenntnissen den PrimarprozeB bei der primaren biliaren Cirrhose darstellt
(RUBIN et aI., 1963/1965). Erst in der 1966 anlaBlich einer diagnostischen Laparo-
tomie entnommenen Leberexcision fallt neben den Zeichen der massiven Cholestase
die Armut an Schaltstucken des Gallengangssystems auf, ferner an den Epithelien
der ebenfalls sparlichen interlobularen Gallengange eine Umbildung in Riesenzellen.
Die Armut an interlobularen Gallengangen wird zwar erwahnt, doch betonen auch
sehr erfahrene Autoren, z. B. POPPER und SCHAFFNER (1970), daB es oft schwierig
sei, die Verminderung dieser Strukturen quantitativ zu erfassen. Bei einigen der von
uns £ruher beobachteten Falle (KUHN et aI., 1957) war dieser Befund dagegen sehr
ausgepragt (Abb. 5 u. 6).
Epikritisch wird man die Dauer des Krankheitsverlaufes bei unserem Fall mit
wohl mindestens 10 Jahren veranschlagen durfen, wobei die Erkrankung in den