Enjeux de la loi du 9 août 2004 dans le domaine de la recherche clinique en odontologie

234 Pages·2007·0.95 MB·French

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Université Paris 5 – René Descartes
Faculté de Médecine, René Descartes Paris 5 - Site Necker
Laboratoire d’Ethique Médicale et de Médecine Légale

THESE

Pour obtenir le grade de

DOCTEUR de l’UNIVERSITE
PARIS - DESCARTES
Ecole doctorale : Droit, Santé, Ethique médicale.
Discipline : éthique médicale et biologique.

Présentée et soutenue publiquement par
Christine MARCHAL SIXOU

le 19 décembre 2006

Titre :
Enjeux de la loi du 9 août 2004 dans le domaine
de la recherche clinique en odontologie

Directeurs de Thèse

Monsieur le Professeur Christian HERVE
Monsieur le Professeur Gérard PALOUDIER

JURY

Monsieur le Professeur Bernard PELLAT Président
Monsieur le Professeur André SALVADORI Rapporteur
Monsieur le Docteur Jacques FAURE Rapporteur
Monsieur le Professeur Christian HERVE Co-directeur
Monsieur le Professeur Gérard PALOUDIER Co-directeur
2

Remerciements

A Monsieur Le Professeur Christian Hervé de m’avoir accueillie dans son
laboratoire d’Ethique Médicale et de Médecine Légale, de m’avoir guidée sur
les chemins de la réflexion éthique, de m’avoir témoigné sa confiance. Puissiez-
vous trouver ici le témoignage de mon profond respect et de ma sincère
admiration pour votre combat sans faille auquel nous espérons apporter une
modeste contribution.

A Monsieur Le Professeur Bernard Pellat de m’avoir fait l’honneur de siéger
dans ce jury en qualité de président. Votre présence me touche ici à double titre :
vos qualités humaines et vos compétences professionnelles enrichissent
l’évaluation de ce travail. Trouvez ici le témoignage de ma gratitude et du
respect que je vous porte.

A Monsieur Le Docteur Jacques Faure d’avoir accepté de porter un jugement
sur ce travail. J’ai beaucoup appris de votre rigueur professionnelle en
orthopédie dento-faciale et votre large culture a nourri de nombreuses
discussions tout au long de ces années d’apprentissage auprès de vous. Je suis
honorée que vous puissiez évaluer et juger ce travail.

A Monsieur Le Professeur André Salvadori d’avoir accepté de siéger dans ce
jury.Votre expérience et vos nombreuses responsabilités dans le domaine de
l’odontologie, particulièrement dans le domaine de l’orthopédie dento-faciale,
font de vous un acteur privilégié qui apportez à ce travail un éclairage temporel
et de spécialiste.

A Monsieur Le Professeur Gérard Paloudier de m’avoir fait l’honneur de
diriger ce travail. Vous avez permis de tisser et de développer des liens forts
avec l’équipe du Professeur Christian Hervé, construisant ainsi un pont entre
laboratoires à l’image des bâtisseurs.
3

A Michel, mon époux, pour son soutien indéfectible et son aide rare et
précieuse, sans lequel ce travail n’aurait pu voir le jour. Puisses-tu trouver ici le
témoignage de mon amour.

A Olivier, presque un frère jumeau, qui soutient sa thèse en Ethique médicale et
biologique un jour avant moi, pour son soutien fraternel dans ce beau parcours
parallèle depuis presque quatre ans.

A toute l’équipe du laboratoire d’épidémiologie et de santé publique de la
faculté d’odontologie de Toulouse, tout particulièrement à Samer Nuwwereh
pour sa contribution à travers son travail de M2R.

A ma famille et à ma belle-famille.

A mes amis pour leur aide précieuse, leur réconfort, leur amitié tout
simplement, particulièrement Géraldine et Franck, Catherine, Michèle, Isabelle
et Philippe, Sophie et Christophe, Claire.

A Jules et Carla , mes enfants, à qui je dédie ce travail avec tout mon amour.
4

Table des matières

1 – AVANT-PROPOS...........................................................................................................................8
2 - INTRODUCTION..........................................................................................................................10
3 – ETAT DU DOMAINE...................................................................................................................13
3.1 - LA RECHERCHE CLINIQUE...........................................................................................................13
3.1.1 - DÉFINITIONS...............................................................................................................................13
3.1.1.2 - La recherche clinique..............................................................................................................13
3.1.1.2 - La bioéthique..........................................................................................................................15
3.1.2 - MÉTHODOLOGIE DE LA RECHERCHE CLINIQUE..........................................................................18
3.1.3 - ETHIQUE DE LA RECHERCHE.......................................................................................................21
3.1.3.1 - Définition de l’éthique............................................................................................................21
3.1.3.2 – L’éthique médicale.................................................................................................................22
3.1.3.2.1 - Historique............................................................................................................................22
3.1.3.2.2 – Définition.............................................................................................................................23
3.1.3.3 - Ethique de la recherche...........................................................................................................26
3.1.3.3.1 - La responsabilité éthique du chercheur...............................................................................26
3.1.3.3.2 - L’éthique de la recherche : la protection de la personne.....................................................27
3.1.4 - LA LÉGISLATION DE LA RECHERCHE CLINIQUE.........................................................................27
3.1.4.1 - Ethique et droit........................................................................................................................27
3.1.4.2 – Ethique judiciaire...................................................................................................................29
3.1.4.3 - Statut juridique de la recherche...............................................................................................30
3.2 - L’ODONTOLOGIE ET SES PARTICULARITÉS................................................................................31
3.2.1 - HISTORIQUE DE L’ODONTOLOGIE...............................................................................................31
3.2.2 - PRÉSENTATION DE L’ODONTOLOGIE DANS LE SYSTÈME HOSPITALO-UNIVERSITAIRE FRANÇAIS
...............................................................................................................................................................33
3.2.2.1 - Effectif des personnels hospitalo-universitaires......................................................................33
3.2.2.2 - Les missions............................................................................................................................34
3.2.2.2.1 - L’enseignement....................................................................................................................35
3.2.2.2.1.1 - Les réformes......................................................................................................................35
3.2.2.2.1.2 - Les volumes horaires........................................................................................................37
1.2.2.2.1.3 - Evolution du Numerus Clausus.........................................................................................38
3.2.2.2.2 - La clinique............................................................................................................................39
3.2.2.2.3 - La recherche.........................................................................................................................40
3.2.2.2.3.1 - Les équipes de recherche labellisées.................................................................................41
3.2.2.2.3.1.1 - Les équipes INSERM.....................................................................................................41
3.2.2.2.3.1.2 - Les équipes d’accueil reconnues par le ministère de la recherche.................................41
3.2.2.2.3.2 - Analyse des laboratoires labellisés....................................................................................42
3.2.2.2.3.2.1. Effectif des équipes labellisées........................................................................................42
3.2.2.2.3.2.2 -. Thématiques développées dans les équipes labellisées.................................................43
3.2.2.2.3.2.3 - Production scientifique...................................................................................................44
3.2.2.2.3.2.4 - Réseaux de recherche en odontologie............................................................................44
3.2.2.2.3.3 - La recherche clinique........................................................................................................44
3.2.2.2.3.3.1 - Les différents domaines d’activité de recherche clinique en odontologie.....................44
3.2.2.2.3.3.2 - La place de l’odontologie dans la recherche clinique....................................................46
3.2.2.2.3.3.3 - Recensement des projets de recherche clinique de 2000 à 2005...................................47
3.2.2.2.3.3.4 - Evolution de la recherche dans le système hospitalo-universitaire................................47
5
3.3 - LA LOI ET LA RECHERCHE CLINIQUE.........................................................................................49
3.3.1 - FAUT-IL LÉGIFÉRER LA RECHERCHE CLINIQUE ?........................................................................49
3.3.2 - HISTORIQUE DE LA RÉGULATION DE LA RECHERCHE CLINIQUE.................................................51
3.3.3 - LA LOI HURIET-SÉRUSCLAT.......................................................................................................54
3.3.4 - LA LOI DU 9 AOÛT 2004 N°2004-806. (ANNEXE N°8).................................................................56
3.3.5 - LA LOI ET LA RECHERCHE CLINIQUE EN ODONTOLOGIE.............................................................57
4 – PROBLÉMATIQUE ET OBJECTIF..........................................................................................59
4.1 - PROBLÉMATIQUE.........................................................................................................................60
4.2 - OBJECTIFS....................................................................................................................................61
4.2.1 - OBJECTIF DU 1ER PROTOCOLE EXPÉRIMENTAL..........................................................................61
4.2.2 - OBJECTIF DU 2ÈME PROTOCOLE EXPÉRIMENTAL..........................................................................61
5 – PARTIE EXPÉRIMENTALE (DEUX PROTOCOLES SONT PROPOSÉS)........................62
5.1 - EVALUATION DE LA RECHERCHE CLINIQUE EN ODONTOLOGIE FRANÇAISE : ANALYSE
SYSTÉMATIQUE DE LA LITTÉRATURE SCIENTIFIQUE SUR 5 ANS.......................................................64
5.1.1 - INTRODUCTION...........................................................................................................................64
5.1.2 LA MÉDECINE FACTUELLE............................................................................................................65
5.1.2.1 Historique..................................................................................................................................65
5.1.2.2 - Définition................................................................................................................................66
5.1.2.3 La lecture critique......................................................................................................................67
5.1.2.2.1 - Qualité de la recherche médicale.........................................................................................69
5.1.2.2.1.1 - La validité interne.............................................................................................................69
5.1.2.2.1.2 - La validité externe.............................................................................................................70
5.1.2.2.1.3 - La validité éthique.............................................................................................................70
5.1.2.2.2 - Outils d’évaluation de la qualité des articles........................................................................72
5.1.2.2.3 Le niveau de preuves des études............................................................................................74
5.1.3 - OBJECTIF.....................................................................................................................................76
5.1.4 - MATÉRIEL ET MÉTHODE.............................................................................................................76
5.1.4.1 - Constitution de la base de données bibliographiques..............................................................77
5.1.4.1.1 - Sélection des bases de données............................................................................................77
5.1.4.1.2 - Critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non-inclusion des articles.........................78
5.1.4.1.2.1 - Critères d’inclusion..........................................................................................................78
5.1.4.1.2.2 - Critères de non inclusion...................................................................................................79
5.1.4.1.2.3 - Critères d’exclusion..........................................................................................................79
5.1.4.1.3 - Descripteurs des critères d’éligibilité...................................................................................79
5.1.4.1.3.1 - Descripteurs du domaine « Odontologie » :......................................................................79
5.1.4.1.3.2 - Descripteurs de la recherche clinique :.............................................................................80
5.1.4.1.3.3 - Indicateurs de la participation française :..........................................................................80
5.1.4.1.3.4 - Limiteurs de recherche :....................................................................................................80
5.1.4.1.4 - Sélection manuelle des articles............................................................................................80
5.1.4.2 - Les grilles d’évaluation...........................................................................................................81
5.1.4.2.1 - Recherche empirique des grilles..........................................................................................81
5.1.4.2.3 - Construction de grilles originales.........................................................................................83
5.1.4.2.3.1 - Validité de contenu : sélection des items..........................................................................83
5.1.4.2.3.2 - Les domaines de qualité dans chaque grille......................................................................83
5.1.4.2.3.3 - Validité de construction ou validité convergente..............................................................84
5.1.4.3 - L’analyse des articles..............................................................................................................86
5.1.4.3.1 - Procédure de l’analyse.........................................................................................................86
5.1.4.3.1.1 - Etude-pilote.......................................................................................................................86
5.1.4.3.1.2 - Analyse des articles en aveugle........................................................................................86
6
5.1.4.3.1.3 - Les cotateurs.....................................................................................................................87
5.1.4.3.1.4 - Le déroulement d’analyse : reproductibilité d’évaluation.................................................87
5.1.4.3.2 - Classement des articles........................................................................................................87
5.1.4.4 - Analyse des données...............................................................................................................89
5.1.5 – RÉSULTATS................................................................................................................................90
5.1.5.1 - Résultats quantitatifs...............................................................................................................90
5.1.5.2 - Résultats qualitatifs.................................................................................................................91
5.1.5.2.1 - Analyse des études de question thérapeutique.....................................................................91
5.1.5.2.1.1- Analyse descriptive............................................................................................................91
5.1.5.2.1.2 - Analyse qualitative globale...............................................................................................93
5.1.5.2.1.3 - La reproductibilité de classement......................................................................................94
5.1.5.2.2 - Analyse des études de question diagnostique......................................................................94
5.1.5.2.2.1 - Analyse descriptive...........................................................................................................95
5.1.5.2.2.2 - Analyse qualitative globale...............................................................................................96
5.1.5.2.2.3 - La reproductibilité de classement......................................................................................96
5.1.5.2.3 - Analyse des questions étiologiques......................................................................................97
5.1.5.2.3.1 - Analyse descriptive...........................................................................................................97
5.1.5.2.3.2- Analyse qualitative globale...............................................................................................99
5.1.5.2.3.3 - La reproductibilité de classement......................................................................................99
5.1.5.2.4 - Analyse des études de question pronostique......................................................................100
5.1.5.2.4.1 - Analyse descriptive.........................................................................................................100
5.1.5.2.4.2 - Analyse qualitative globale.............................................................................................101
5.1.5.2.4.3 - La reproductibilité de classement....................................................................................102
5.1.6 - DISCUSSION..........................................................................................................................104
5.1.6.1 - La production scientifique....................................................................................................104
5.1.6.2 - L’analyse descriptive............................................................................................................104
5.1.6.2.1 - Les items communs dans les quatre grilles........................................................................104
5.1.6.2.1.1 - L’objectif.........................................................................................................................104
5.1.6.2.1.2 - La population d’étude.....................................................................................................105
5.1.6.2.1.3 - Le critère de jugement....................................................................................................106
5.1.6.2.1.4 - L’analyse statistique........................................................................................................106
5.1.6.2.1.5 - L’éthique.........................................................................................................................106
5.1.6.2.2 - Les items spécifiques à chaque grille.................................................................................108
5.1.6.2.2.1 - Les études de question thérapeutique..............................................................................108
5.1.6.2.2.2 - Les études de question diagnostique...............................................................................109
5.1.6.2.2.3 - Les études de question étiologique.................................................................................111
5.1.6.2.2.3 - Les études de question pronostique.................................................................................112
5.1.6.3 - Analyse qualitative................................................................................................................113
5.1.6.3.1 - Validité interne...................................................................................................................113
5.1.6.3.2 - Validité externe..................................................................................................................113
5.1.6.3.3 - Validité éthique..................................................................................................................114
5.1.6.3.4 - La qualité globale...............................................................................................................114
5.1.6.4 - La méthodologie suivie et ces limites...................................................................................115
5.1.6.4.1 - Une recherche bibliographique en binôme........................................................................115
5.1.6.4.2 - Le coefficient de corrélation Alpha de Cronbach.............................................................115
5.1.6.4.3 - La reproductibilité de classement.......................................................................................115
5.1.7 - CONCLUSION............................................................................................................................116
5.2 - ENQUÊTE SUR L’INFLUENCE DE LA LOI DU 9 AOÛT 2004 SUR LES PRINCIPAUX ACTEURS DE LA
RECHERCHE CLINIQUE EN ODONTOLOGIE.......................................................................................119
5.2.1 - INTRODUCTION.........................................................................................................................119
5.2.1.1 - La loi du 9 août 2004 relative à la politique de santé publique. (Annexe n°8)....................119
5.2.1.2 - Les acteurs de la recherche clinique sous la loi du 9 août 2004............................................121
5.2.1.2 1 - Le promoteur......................................................................................................................121
5.2.1.2 .2 - L’investigateur..................................................................................................................123
5.2.1.2.3 - L’Assistant de Recherche Clinique (ARC)........................................................................126
7
5.2.1.2.4 - Le Comité de Protection des Personnes (CPP)..................................................................126
5.2.1.2.5 - Les autorités compétentes..................................................................................................127
5.2.1.2.5.1 - L’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSaPS)................128
5.2.1.2 5.2 - La Direction Générale de la Santé (DGS).......................................................................129
5.2.1.2.6 - L’agence Européenne de Médicaments (EMeA)...............................................................130
5.2.1.2.7 - La CNIL.............................................................................................................................131
5.2.2 - L’ OBJECTIF..............................................................................................................................131
5.2.3 - MATÉRIEL ET MÉTHODE...........................................................................................................132
5.2.3.1 - L’enquête : population étudiée..............................................................................................132
5.2.3.2 - Le questionnaire....................................................................................................................132
5.2.3 - RÉSULTATS...............................................................................................................................133
5.2.4.1 - Aspect quantitatif..................................................................................................................133
5.2.4.2 - Aspect qualitatif....................................................................................................................133
5.2.4.2.1 - Question 1..........................................................................................................................133
5.2.4.2.2 - Question 2..........................................................................................................................133
5.2.4.2.3 - Question 3..........................................................................................................................134
5.2.4.2.4 - Question 4..........................................................................................................................134
5.2.4.2.5 - Question 5..........................................................................................................................134
5.2.4.2.6 - Question 6..........................................................................................................................135
5.2.4.2.7 - Question 7..........................................................................................................................135
5.2.4.2.8 - Question 8..........................................................................................................................136
5.2.5 - DISCUSSION..............................................................................................................................137
5.2.5.1 - Question 1.............................................................................................................................137
5.2.5.2 - Question 2.............................................................................................................................138
5.2.5.3 - Question 3.............................................................................................................................139
5.2.5.4 - Question 4.............................................................................................................................140
3.2.5.5 - Question 5.............................................................................................................................141
5.2.5.6 - Question 6.............................................................................................................................142
5.2.5.7 - Question 7.............................................................................................................................143
5.2.5.8 - Question 8.............................................................................................................................144
5.2.6 - CONCLUSION............................................................................................................................147
6 - CONCLUSION............................................................................................................................150
7 – BIBLIOGRAPHIE......................................................................................................................151
8 – ANNEXES....................................................................................................................................160
ANNEXE N°1........................................................................................................................................161
ANNEXE N°2........................................................................................................................................163
ANNEXE N°3........................................................................................................................................165
ANNEXE N°4........................................................................................................................................167
ANNEXE N°5........................................................................................................................................169
ANNEXE N°6........................................................................................................................................183
ANNEXE N°7........................................................................................................................................185
ANNEXE N°8........................................................................................................................................187
ANNEXE N° 9.......................................................................................................................................234
8

1 – AVANT-PROPOS

La vie est brève
L’art est long
L’opportunité fugitive
L’expérience incertaine
Le jugement difficile

Hippocrate

Ce dont je suis sûre, c’est que je me suis engagée sur un chemin où tout retour en arrière est
impossible et où le doute m’accompagne toujours au quotidien. Il y a un avant et un après
cette prise de conscience. Le futur est incertain mais il ne m’inquiète plus car, faute de
réponses, il me semble aujourd’hui susciter les bonnes questions.
9

Introduction
10

2 - INTRODUCTION

Médecine et recherche sont deux métiers différents, même s’ils sont accomplis par le même
individu, parfois au même moment. Lorsque le médecin soigne un malade (et non une
maladie, comme disait déjà Aristote en son temps), nous sommes dans le cadre du fameux
colloque singulier entre le malade et son médecin. Ce dialogue établi dans une certaine
confiance et un certain secret n’exclut pas que la loi ait son mot à dire en fixant quelques
limites. Dans le cas de la recherche, la logique n’est plus celle du colloque singulier puisque
la confiance importe moins ici que les garde-fous, le dialogue moins que la loi, le secret
moins que la transparence et la démocratie. Le chercheur a affaire avec un citoyen, les
laboratoires avec la loi, avec le peuple, avec la République. Et sans doute tout patient est
aussi un citoyen, comme tout citoyen peut tomber malade. Mais la médecine ne saurait pour
autant tenir lieu de démocratie, ni la démocratie de médecine. (33)
Dans le cadre de la politique de santé publique, la loi du 9 août 2004 (84) constitue un
nouveau cadre juridique qui encadre la recherche biomédicale française en accord avec la
directive européenne 2001/20/CE (45). Cette nouvelle loi est entrée totalement en application
le 27 août 2006 par la disparition des CCPPRB et la création des CPP. (36)
L’odontologie est une discipline jeune qui a acquis son indépendance au début des années 70.
La recherche clinique odontologique encore balbutiante semble s’être fortement structuré au
cours des cinq dernières années. Les profondes modifications dans le cadre de la gestion de la
recherche clinique peuvent constituer pour l’odontologie une opportunité rare pour évoluer,
s’adapter et rapidement mettre en applications les procédures, recommandations et bonnes
pratiques associées à la nouvelle loi.

La première partie de ce travail définit et décrit les différentes notions et concepts abordés
dans cette étude : recherche clinique, recherche biomédicale, éthique, bioéthique. Elle décrit
le cadre juridique de la recherche clinique française et son histoire. Les relations entre la
recherche biomédicale, la bioéthique et la loi seront développées.

La seconde partie de ce travail est une étude expérimentale originale qui cherche à évaluer
l’état actuel de la recherche clinique odontologique française par l’analyse de la production
scientifique publiée de 2001 à 2005. Cette évaluation quantitative et qualitative, tant sur le