enflamatuar sitokin gen polimorfizmlerinin tip 2 diyabet ve komplikasyonları üzerine olan etkilerinin PDF
Preview enflamatuar sitokin gen polimorfizmlerinin tip 2 diyabet ve komplikasyonları üzerine olan etkilerinin
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ENFLAMATUAR SİTOKİN GEN POLİMORFİZMLERİNİN TİP 2 DİYABET VE KOMPLİKASYONLARI ÜZERİNE OLAN ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ayşegül GÜVENÇ FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Asuman KARAKAYA 2014- ANKARA TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ENFLAMATUAR SİTOKİN GEN POLİMORFİZMLERİNİN TİP 2 DİYABET VE KOMPLİKASYONLARI ÜZERİNE OLAN ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI Ayşegül GÜVENÇ FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Asuman KARAKAYA 2014- ANKARA III Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Farmasötik Toksikoloji Yüksek Lisans Programı çerçevesinde yürütülmüş olan bu çalışma, aşağıdaki jüri tarafından Yüksek Lisans tezi olarak kabul edilmiştir. Tez Savunma Tarihi:03/09/2014 Prof. Dr. Asuman Karakaya Ankara Üniversitesi Danışman Prof. Dr. Benay Can EKE Prof. Dr. Sinan SÜZEN Ankara Üniversitesi Ankara Üniversitesi Prof. Dr. Bensu KARAHALİL Doç. Dr. İlker ATEŞ Gazi Üniversitesi Ankara Üniversitesi IV İÇİNDEKİLER Kabul ve Onay iii İçindekiler iv Önsöz vi Simgeler ve Kısaltmalar vii Şekiller x Çizelgeler xi 1. GİRİŞ 1 1.1.Diabetes Mellitus 1 1.1.1. Tanımı 1 1.1.2. Sınıflandırılması 2 1.1.2.1. Tip 1 diyabet 4 1.1.2.2. Tip 2 diyabet 4 1.1.2.3. Gestasyonel diyabet 5 1.1.2.4. Öteki diyabet tipleri 6 1.1.3. Diyabetin patofizyolojisi 6 1.1.4. Diyabetin komplikasyonları 9 1.1.4.1. Diyabetin akut komplikasyonları 9 1.1.4.1.1.Hiperglisemik koma 9 1.1.4.1.2. Diyabetik ketoasidoz 10 1.1.4.1.3. Hipoglisemi 11 1.1.4.2. Diyabetin kronik komplikasyonları 12 1.1.4.2.1. Mikrovasküler hastalıklar 12 1.1.4.2.1.1. Diyabetik retinopati 12 1.1.4.2.1.2. Diyabetik nöropati 15 1.1.4.2.1.2.1. Periferal nöropati 16 1.1.4.2.1.2.1.1. Mononöropati 16 1.1.4.2.1.2.1.2. Simetrik periferal nöropati 16 1.1.4.2.1.2.2. Otonom nöropati 16 1.1.4.2.1.3. Diyabetik nefropati 17 1.1.4.2.1.4. Diyabetik kardiyomiyopati 17 1.1.4.2.2. Makrovasküler hastalıklar 18 1.1.4.2.2.1. Koroner arter hastalığı 18 1.1.4.2.2.2. İnme 18 1.1.4.2.2.3. Periferik damar hastalığı 19 1.1.4.2.2.4. Diyabetik miyonekroz 19 1.1.4.2.2.5. Diyabetik ensefalopati 19 1.2. Sitokinler 20 1.2.1. Sitokinlerin tanımı 20 1.2.2. Sitokinlerin tarihçesi 21 1.2.3. Sitokinlerin önemi ve özellikleri 22 V 1.2.4. Sitokinlerin sınıflandırılması 25 1.2.5. Sitokinlerin hastalıklardaki etkisi 31 1.2.5.1. Sitokinler ve Otoimmün hastalıklar 31 1.2.5.2. Sitokinler ve Diğer hastalıklar 33 1.2.5.3. Diabetes mellitus ve sitokinler 40 1.2.6. Polimorfizm 46 1.2.7. Sitokin polimorfizmi 47 1.2.8. Sitokin polimorfizminin diyabet komplikasyonları üzerindeki etkisi 49 2. GEREÇ ve YÖNTEM 52 2.1. Kullanılan Gereçler 52 2.1.1. Kullanılan Kimyasallar Ve Malzemeler 52 2.1.2. Kullanılan Cihazlar 53 2.2. Kullanılan Yöntemler 53 2.2.1. Deney Kurgusu 53 2.2.2. Genotiplerin Belirlenmesi 54 2.2.2.1. TNF-α (-308) Polimorfizminin Belirlenmesi 54 2.2.2.2. IL-1β (+3953) Polimorfizminin Belirlenmesi 55 2.2.2.3. IL-6 (-174) Polimorfizminin Belirlenmesi 56 2.2.3. Kullanılan İstatistiksel Yöntemler 57 3.BULGULAR 58 3.1. Çalışma Grubu Özellikleri 58 3.2. Biyokimyasal Parametreler 59 3.3.Genotip Bulguları 61 3.3.1. TNF-α (-308) genotip bulguları 61 3.3.2. IL-1β (+3953) genotip bulgular 63 3.3.3. IL-6 (-174) genotip bulguları 64 4.TARTIŞMA 66 5.SONUÇ VE ÖNERİLER 72 ÖZET 74 SUMMARY 75 KAYNAKLAR 76 ÖZGEÇMİŞ 92 VI ÖNSÖZ Bireysel, çevresel ve etnik farklılıkların hastalıkların gelişimi ve dünya üzerinde dağılımına etkili olduğu düşünüldüğünde Türk toplumunda sitokin gen polimorfizmlerinin diyabet gelişimi ve komplikasyon oluşumundaki etkileri üzerine yapılmış olan bu çalışma önem ve orjinallik kazanmaktadır. Yapılan bu çalışmayla birlikte çeşitli enflamatuarsitokinlerin gen polimorfizmlerinin diyabet komplikasyonlarının oluşumuna olan etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu çalışmada kontrol grubu ile karşılaştırmalı olarak komplikasyonlu Tip 2 diyabetli hastalarda TNF-α, IL-1β, IL-6 sitokin genlerindeki polimorfizmlerin analizi yapılarak bireysel duyarlılıktaki genotipik farklılıklar ortaya konulmuş ve diyabet komplikasyonları oluşumuna etkisi açısından yüksek ve düşük risk grupları belirlenmiştir. Bu çalışmam süresince her türlü yardım ve fedakârlığı sağlayan, bilgi, tecrübe ve güler yüzü ile çalışmama ışık tutan, ayrıca bana bu çalışmayı vererek kendimi geliştirmeye yönelik de birkaç adım ileride olmamı sağlayan Sayın Prof. Dr. Asuman KARAKAYA’ ya, Uzmanlık öğrenimim boyunca ilminden faydalandığım, beraber çalışmaktan onur duyduğum ve ayrıca tecrübelerinden yararlanırken göstermiş olduğu hoşgörü ve sabırdan dolayı değerli hocamSayın Doç. Dr. İlker ATEŞ’ e, Yaptığı çalışmanın sonucunu benden esirgemeyerek, deney çalışmalarıma katkıda bulunan Sayın Dr. Durdu ALTUNER’ e, Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan, çalışmam boyunca her türlü desteği bana sağlayan değerli aileme, eşime ve ailesine sonsuz teşekkürlerim ile saygı ve sevgilerimi sunarım. VII SİMGELER VE KISALTMALAR BAL Bronkoalveoler Lavaj Ca2+ Kalsiyum CI Confidence Interval (Güven Aralığı) DKA Diyabetik Ketoasidoz DM Diabetes Mellitus ERK-1/2 Extracellular Signal-Regulated Kinases-1/2 GLUT4 Glucose Transporter Type 4 IBD Enflamatuar Bowel Hastalığı (Inflammatory Bowel Disease) IDDM İnsüline Bağımlı Diabetes Mellitus (Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) IDF,EUROPE International Diabetes Federation IFN-γ İnterferon-γ Ig İmmunoglobulin IGF1 İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 1 (Insulin-like Growth Factor 1) IGF2 İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü 2 (Insulin-Like Growth Factor 2) IKK-β Kappa B Kinaz İnhibitörü IL İnterlökin (Interleukin) IL-1ra IL-1 Reseptör Antagonisti IR İnsülin Rezistansı (Insulin Resistance) IRa İnsülin Reseptör a İzoformu IRb İnsülin Reseptör b izoformu IRS-1 İnsülin Reseptör Substratı-1 ISPAD International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes JNK-1 c-Jun N-Terminal Kinaz-1 KAH Koroner Arter Hastalığı KATP ATP-Duyarlı Potasyum Kanalları KMP Diyabetik Kardiyomiyopati VIII KOAH,COPD Kronik Engelleyici (Obstruktif) Akciğer Hastalığı (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) MAPK Mitojen-Aktive Protein Kinaz MBP Myelin Basic Protein (Myelin Temel Proteini) MCP-1 Monosit Chemoattractant Protein-1 MODY Gençlerde Görülen Erişkin Tip Diyabet (Maturity Onset Diabetes of Young) MS Multiple Skleroz NADP Nikotinamid Adenin Dinükleotid Fosfat (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) NDDG,USA Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Diyabet Veri Grubu (National Diabetes Data Group, United States of America) NIDDM İnsüline Bağımlı Olmayan Diabetes Mellitus (Non Insulin- Dependent Diabetes Mellitus) NIDDY Non Insulin-Dependent Diabetes Young NK hücreleri Doğal Öldürücü hücreler (Natural Killer Cells) OIC Oksidatif-enflamasyon Olayı (Oxidative İnflammation Cascade) PAI-1 Plazminojen Aktive Edici İnhibitör-1 (Plasminogen-Activating İnhibitor-1) PCR Polymerase Chain Reaction PKC Protein Kinaz C PLP Proteolipid Protein RAGE The Receptor for Advanced Glycation End Products RDS Respiratuvar Distres Sendromu (Respiratory Distress Syndrome) RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism ROS Reaktif Oksijen Türleri (Reactive Oxygen Species) SH Standart Hata SLE Sistemik Lupus Eritematozus SNPs Tek Nükleotid Polimorfizmleri (Single Nucleotid Polymorphisms) SOCS-3 Sitokin Sinyal Supresörü-3 (Suppressors of Cytokıne Sıgnaling-3) TGF-β Tumor Growth Factor-β TNF-α Tissue Necros Factor-α IX ŞEKİLLER Şekil 1.1. Pankreastan insülin salgılanmasının mekanizması Şekil 1.2. Diyabetik retinopatinin gelişim şeması Şekil 1.3. Normal insan görüşü ile diyabetik retinopatisi olan bir hastanın olası görüşü Şekil 1.4. Sitokin ağı Şekil 1.5. Prekürsör T hücrelerinden Th 1 ve Th 2 hücrelerinin oluşumu ve sitokin salınımı Şekil 1.6. Akciğer fibrozunun şematik görüntüsü Şekil 1.7. Oksidatif Stress İle Tip 2 Diabet Oluşumu Arasindaki Pozitif Feed-Back Döngüsü Şekil 1.8. Sitokin genindeki SNP’ler ve olası sonuçları Şekil 3.1. PCR-RFLP yöntemi ile TNF-α (-308) polimorfizminin görünümü Şekil 3.2. PCR-RFLP yöntemi ile IL-1β (+3953) polimorfizminin görünümü Şekil 3.3. PCR-RFLP yöntemi ile IL-6 (-174) polimorfizminin görünümü X ÇİZELGELER Çizelge 1.1. Çocuk ve erişkinlerde diyabetin sınıflaması Çizelge 1.2. DM’de albuminürinin sınıflandırılması Çizelge 1.3. Hormon ve sitokin arasındaki farklılıklar Çizelge 1.4. Sitokinlerin başlıca fonksiyonlarına göre gruplandırılması Çizelge 1.5. Bazı sitokinler ve oluşabilecek SNP’lerin bu sitokinler üzerindeki polimorfik lokusları Çizelge 3.1. Deney gruplarının yaş ve cinsiyet dağılımı Çizelge 3.2. Deney gruplarının sigara içme özellikleri Çizelge 3.3. Hasta gruplarda diyabet süresi ve kronik hastalık görülme oranı Çizelge 3.4. Biyokimyasal parametre ölçümlerinin deney grupları arasında karşılaştırılması Çizelge 3.5. Tip 2 Diyabet hastalığının olası risk faktörlerinin çoklu regresyon analizi Çizelge 3.6. TNF-α sitokininin genotipik dağılımı Çizelge 3.7. IL-1β sitokininin genotipik dağılımı Çizelge 3.8. IL-6 sitokininin genotipik dağılımı
Description:The list of books you might like
