El Ensayo Clinico En Urologia

149 Pages·1.214 MB·Spanish

by  Carballido Joaquin

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E
L ENSAYO CLINICO EN
UROLOGIA
Coordinador:
Joaquín A. Carballido Rodríguez
Farma
Madrid, 1997
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©1997 EDICIONES ERGON, S.A.
Antonio López, 236 - 28026 Madrid
ISBN: 84-89834-10-5
Depósito Legal: M-17895-1997
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AUTORES
C. Avendaño Solá L. Resel Estévez
Servicio de Farmacología. Hospital Servicio de Urología. Hospital
Universitario Clínica Puerta de Hierro. Universitario de San Carlos.
Madrid. Madrid.
J. A. Carballido Rodríguez L. A. Rioja Sanz
Servicio de Urología. Hospital Universitario Servicio de Urología. Hospital Miguel
Clínica Puerta de Hierro. Madrid. Servet. Zaragoza.
E. Cuaresma Lasheras L. Rodríguez Vela
Farmacología Clínica. Jefe de Sección de Servicio de Urología. Unidad de
la Subdirección General de Evaluación de Andrología. Hospital Miguel Servet.
Medicamentos. Ministerio de Sanidad y Zaragoza.
Consumo. Madrid.
E. Solsona Narbón
I. Galende Domínguez Servicio de Urología. Instituto Valenciano
Farmacología Clínica. Magister en de Oncología. Valencia.
Bioetica. Servicio Regional de Salud.
Consejería de Sanidad y Servicios A. Torralba Arranz
Sociales de la Comunidad de Madrid. Servicio de Farmacia Hospitalaria.
Hospital Universitario Clínica Puerta de
F. García Alonso Hierro. Madrid.
Farmacología Clínica. Director del Centro
Nacional de Farmacología. Instituto H. Villavicencio Mavrich
Carlos III. Madrid Servicio de Urología. Fundación
Puigvert. Barcelona.
J. F. Jiménez Cruz
Servicio de Urología. Hospital J. Vicente Rodríguez
Universitario La Fe. Valencia. Servicio de Urología. Fundación
Puigvert. Barcelona.
F. Millán Rodríguez
Servicio de Urología. Fundación
Puigvert. Barcelona.
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INTRODUCCIÓN
Joaquín A. Carballido Rodríguez
Jefe Clínico del Servicio de Urología y Presidente del Comite Etico de Investigación Clínica.
Hospital Universitario Clínica Puerta de Hierro.
¿Por qué un libro específico sobre el “Ensayo Clínico en Urología? Porque tradicionalmen-
te el desarrollo de los Ensayos Clínicos en el área de conocimiento de la Urología es limitado
con respecto a otras especialidades médicas y porque, sobre todo, en los últimos años es signi-
ficativamente creciente. Esta sencilla respuesta justifica el desarrollo ilusionado de esta obra
practicamente inédita entre los especialistas en Urología.
El objetivo general planteado con su realización es presentar los aspectos generales de la
metodología del ensayo clínico, su adecuado marco ético-legal y asimismo contribuir a identi-
ficar los aspectos más representativos de la investigación clínica en diversas áreas de la Urología.
De esta manera se pretende alcanzar un contenido global que permita equipararse al desarro-
llo ya logrado en esta temática con otras especialidades como tradicionalmente son Cardiología,
Oncología, Neurología y Enf. Infecciosas. Por otro lado y lejanos a planteamientos teóricos exce-
sivamente exhaustivos o muy particulares de alguna faceta del área de conocimiento de la
Urología, en el terreno de la práctica, se pretende transmitir una información útil y por otro lado
imprescindible que ayude al diseño, desarrollo metodológico y evaluación de los ensayos clí-
nicos no sólo desde la perspectiva del urólogo sino también de todas las personas implicadas
en sus distintas fases de ejecución y desde sus respectivos ámbitos.
Asimismo y conscientes de la situación actual de los Ensayos clínicos en España se ha pro-
curado hacer énfasis en detalles relacionados con el propio papel del investigador en todo el
conjunto del ensayo clínico, ya que tradicionalmente en los distintos Seminarios y Reuniones
sobre Ensayos Clínicos es más común la participación de los miembros de Comités Eticos de
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Joaquín A. Carballido Rodríguez
Investigación Clínica, así como responsables de la Administración Sanitaria y representantes
de la industria farmacéutica.
La investigación basada en el ensayo clínico en lo que se refiere a sus aspectos metodológi-
cos es parcialmente desconocida por muchos clínicos y por este motivo es imprescindible, en
esta introducción, aconsejar la lectura de textos y revisiones básicas que quedan reflejadas en
la correspondiente bibliografía de los capítulos así como la recomendación del contacto man-
tenido con otros especialistas complementarios en el adecuado desarrollo de la investigación
a saber, epidemiologos, farmacologos clínicos, estadísticos, etc... En el momento de desarrollo
de esta obra y en concreto en el área de conocimiento de la Urología no sería posible abarcar
todos los principios básicos de la investigación clínica, en la que el trabajo en equipos multi-
disciplinarios es imperativo.
El ensayo clínico controlado es piedra angular en el desarrollo del ejercicio de la práctica clí-
nica ya que de su correcta evaluación metodologica se extrapolan muchas de las decisiones rela-
tivas a la eventual utilidad de nuevas intervenciones con carácter diagnóstico o terapéutico. Su
proceso de desarrollo se imbrica en los propios de la investigación biomédica y exige la utili-
zación de una metodología exacta y precisa que dimana de la compleja variabilidad de la pro-
pia Biológia. Su realización exige por tanto una regulación sustanciada en el momento actual
en España por el Real Decreto 566/1993 de 16 de Abril, el cual responde al desarrollo de prin-
cipios establecidos en la Ley del Medicamento (Ley 25/1990 de 20 de Diciembre) y de la propia
Ley General de Sanidad (Ley 14/86 de 25 de Abril).
La realización de ensayos clínicos con medicamentos es por tanto una actividad tradicio-
nalmente regulada y que por perseguir como finalidad la protección de la salud y el respeto al
derecho de los pacientes se contempla exigir su realización para la ulterior autorización de los
medicamentos.
La justificación para su realización es total y de sus resultados cabe esperar unos benefi-
cios que podrán expresarse de muy diversas maneras pero que indudablemente, en condicio-
nes idoneas, contemplan la posibilidad de dar respuesta con una adecuada metodología a inte-
rrogantes concretas de la práctica clínica, la obtención de resultados fiables y reproducibles y la
garantía del respeto de los derechos y bienestar de los pacientes.
Es obligado efectuar una llamada de atención sobre dos aspectos, no relacionados entre sí
pero en mi opinión relevantes, en torno a los ensayos clínicos y que en esta oportunidad me per-
mito seleccionar entre otros muchos. Me refiero por un lado a la trascendencia del ensayo clí-
nico en la dedicación asistencial en términos de recursos humanos y tiempo generado para
ser adecuadamente conducido y por otro la repercusión económica de la investigación referi-
da al ensayo clínico.
En el contexto del objetivo general de esta obra y con la intención de facilitar la iniciación
hacía la investigación en el área de conocimiento de la Urología es preciso remarcar que esta
tarea, en su dimensión del ensayo clínico, exige necesariamente un esfuerzo individual sobre-
añadido en las tareas asistenciales. Esta dedicación específica al ensayo clínico genera una res-
ponsabilidad y compromiso muchas veces ingrato que debe descansar sobre, al menos, dos pila-
res fundamentales, por un lado, la convicción de adoptar una especial metodología (mentali-
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Introducción
dad) de trabajo y por otro la necesaria búsqueda de una labor asistencial en equipo que exige
la identificación no sólo del investigador principal sino también de todos los colaboradores que
en su conjunto constituirán el “Equipo investigador” capaz de dar respuesta en todo momen-
to a todas las situaciones clínicas asistenciales relacionadas con la investigación en curso, ade-
más de las propias de caracter administrativo, metodologico, etc... La comunicación entre los
participantes en las distintas fases del estudio posee un caracter trascendental.
Por otro lado y respecto al costo generado por el ensayo clínico es oportuno y necesario esta-
blecer que su realización comporta una inversión muy relevante estimada en el año 1995 por
encima de 13.000 millones de pesetas. Semajantes transacciones económicas que implican a pro-
motores, centros hospitalarios, investigadores clínicos, compañías de seguros, etc... es funda-
mental que discurran por cauces muy bien establecidos y este debe ser un objetivo prioritario
y permanente de las autoridades gubernamentales. La aparición de alternativas como las
Fundaciones para la investigación y la búsqueda de soluciones para el desarrollo de Ensayos
Clínicos promovidos por facultativos con actividad asistencial son dos ejemplos representati-
vos y actuales.
En el obligado, y no por ello menos importante, capítulo de agradecimientos comienzo
por expresárselo a los autores de los diferentes capítulos no sólo por su respuesta en el rigor
científico de sus manuscritos sino también por el esfuerzo e ilusión ante la iniciativa planteada.
Asimismo a Ediciones Ergón por el trabajo en todo el proceso editorial.
Este libro se integra por su contenido y objetivos en una serie promovida por Zeneca Farma
y desde estas letras es oportuno reconocer su valiosa contribución con este tipo de publicacio-
nes científicas la cual se concreta en la persona de su Director Médico, el Dr. Manuel Martín,
comprometido por el apoyo y sensibilidad mostrada,con la investigación Biomédica.
Finalmente sólo cabe manifestar que el adecuado desarrollo de la metodología del ensayo
clínico y el logro de sus objetivos repercutirá favorablemente en la obtención de una mejor cali-
dad asistencial a los pacientes con patología genitourinaria así como el logro de una mayor efi-
cacia de nuestro sistema sanitario.
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II
EL ENSAYO CLÍNICO EN UROLOGÍA.
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DE
CARÁCTER GENERAL
J. Carballido Rodríguez1, A. Torralba 2, L. Resel Estévez3
1Jefe de Sección. Servicio de Urología. Hospital Universitario “Clínica Puerta de Hierro”. Madrid.
2Jefe de Sección. Servicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario “Clínica Puerta de Hierro”. Madrid.
3Catedrático de Urología. Jefe de Servicio. Hospital Clinico Universitario de San Carlos. Madrid.
El desarrollo permanente de múltiples y variados programas de investigación basados en
las Ciencias Biomédicas y en la Estadística, han posibilitado, en los últimos años, alcanzar cura-
ciones, mejorar la calidad de vida y prolongar significativamente la supervivencia en múltiples
enfermedades.
Lograr los objetivos mencionados responde a la introducción de múltiples factores en el
ámbito medicocientífico y, sobre todo, de una peculiar metodología de trabajo que posibilite
la rigurosa y formal obtención de datos experimentales con los que finalmente y adoptando los
procedimeintos adecuados se pueda construir la formación del conocimiento científico. En este
contexto y entre otras muchas de las fases del conocimiento científico se integra el Ensayo Clínico
como una parte instrumental más en la construcción de la Ciencia.
Se entiende por Ensayo Clínico el experimento planificado en seres humanos cuyo objetivo
es dilucidar la eficacia de intervenciones medicas o quirúrgicas en una determinada condición
clínica. Generalizando, el Ensayo Clínico puede ser entendido como una investigación progra-
mada con fines terapéuticos y como cuerpo doctrinal su desarrollo más sólido corresponde a los
ensayos clínicos efectuados con medicamentos en contraposición a otros procedimientos tera-
péuticos que incluyen técnicas quirúrgicas o utilización de biomateriales, prótesis, etc... En este
sentido, cabe destacar que en los últimos años se observa un incremento considerable del nuevo
rigor y metodología en ensayos clínicos que incorporan técnicas quirúrgicas y modernas tecno-
logías, ejemplos representativos recientes en el área de la Urología son los ensayos diseñados
para evaluar la contribución de la neoadyuvancia hormonal a la técnica quirúrgica de la de pros-
tatectomía radical y las técnicas de laserterapia en la hiperplasia prostática benigna.
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J. Carballido, A. Torralba Arranz, L. Resel
El ensayo clínico implica la utilización, por parte del investigador, de algún tipo de “inter-
vención terapéutica” en contraposición a otro tipo de estudios donde no interfiere con el desa-
rrollo de los acontecimientos (estudios postcomercialización u observacionales); esta circuns-
tancia implica que en este tipo de investigación, de obligado carácter prospectivo, no siempre
existe un beneficio para el sujeto de investigación y en este sentido debe establecerse que en
todos los casos sus aspectos metodológicos, éticos y legales deben ser muy rigurosos ya que
toda investigación tiene su fundamento más próximo en el bien común y en el interés general
pero, en contraposición, encuentra sus límites en el respeto a los derechos fundamentales del
individuo que ha de situarse en un plano de supremacía absoluta cualesquiera que sean los
beneficios que pudieran derivarse de la experimentación.
Estas premisas exigen contemplar para la ejecución de los ensayos clínicos la existencia de
obligados mecanismos de regulación establecidos por la Administración y las correspondien-
tes autoridades sanitarias. Anivel hospitalario existen los actualmente denominados Comités
Éticos de Investigación Clínica (CEIC) cuya estructura, composición y funciones están muy bien
definidos. En nuestro ámbito, los ensayos clínicos en España están regulados por el Real Decreto
561/1993 de 16 de abril de 1993 que emana de la Ley 14/1986 General de Sanidad y de la Ley
25/1990 del Medicamento; asimismo, y de acuerdo con sendas directivas de la Comunidad
Europea se establece que los Ensayos Clínicos se efecuaran según las normas de Buena Práctica
Clínica.
Atendiendo a estas circunstancias de caracter ético y legal se considera ensayo clínico toda
evaluación experimental de una sustancia o medicamento a través de su administración o apli-
cación a seres humanos, orientada hacia alguno de los siguientes fines:
a) Poner de manifiesto sus efectos fármacodinámicos o recoger datos referentes a su absor-
ción, distribución, metabolismo y excreción en el organismo humano.
b) Establecer su eficacia para una indicación terapéutica profiláctica o diagnóstica deter-
minada.
c) Conocer el perfil de sus reacciones adversas y establecer su seguridad.
El ámbito de realización de los ensayos clínicos incluye tanto el medio hospitalario como
el extrahospitalario y en todas sus áreas terapéuticas; en la práctica, como ya quedó estableci-
do, la normativa que rige su realización es estricta y concreta ante la inspección de la Autoridad
Sanitaria. La responsabilidad se extiende a los promotores, a los diferentes Comités Éticos de
Investigación Clínica y a los investigadores que son el objetivo primordial de esta revisión. Por
otro lado, es razonable aceptar que estos conceptos, como consecuencia del propio desarrollo
científico, es preciso adaptarlos de forma permanente a las circunstancias socioculturales del
medio en el que se desarrollan.
FASES, TIPOS Y ELEMENTOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Los ensayos clínicos admiten múltiples y variadas modificaciones terminológicas en rela-
ción a sus objetivos, tipos de diseño, ámbito de realización, etc...
En una primera aproximación resulta trascendental señalar las distintas fases de los ensa-
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El Ensayo Clínico en Urología. Consideraciones Prácticas de Carácter General
yos clínicos atendiendo a su “finalidad”; estas fases en la experimentación ayudan a establecer
diferencias sustanciales al menos entre algunas de ellas, si bien en la práctica en no pocas cir-
cunstancias resulta difícil definir con claridad la fase de investigación de un determinado estu-
dio y es común recurrir a diseños variados en todas las fases.
Inicialmente, las distintas fases responden a las del desarrollo clínico de un determinado fár-
maco y son consecutivas:
Ensayos en Fase I: Constituyen el primer paso en la investigación de un nuevo fármaco en
humanos y por tanto están relacionados con la seguridad del fármaco. Son estudios de farma-
cocinética y farmacodinamia que, generalmente, se realizan en grupos reducidos de volunta-
rios sanos. En circunstancias especiales como por ejemplo es el caso de desarrollo de fármacos
potencialmente muy tóxicos para ser utilizados en Oncología, se realiza directamente en pacien-
tes, y superados los problemas éticos, con diseños muy problemáticos en lo que se refiere a la
definición de las dosis de inicio y el modo de escalonamiento de las mismas.
Ensayos en Fase II: Son ensayos que se realizan sobre un número limitado de pacientes y con
objetivos muy concretos definiendo datos de eficacia, indicaciones clínicas, búsqueda de dosis,
mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética. Se realizan sobre poblaciones de pacientes
que oscilan entre 100-400 pacientes y en ellos dominan la utilización de criterios de inclusión y
exclusión muy estrictos buscando el potencial terapéutico y extendiendo la experiencia a las
siguientes fases de la investigación. En la fase II se aceptan subdivisiones como fase IIa y IIb.
Ensayos en Fase III: Son ensayos caracterizados por su realización en un número amplio
de pacientes buscando la confirmación de eficacia del nuevo tratamiento en diseños compa-
rativos frente a tratamientos habituales para la misma indicación médica. También se con-
templa como objetivos determinadas indicaciones y pautas de tratamiento. Son estudios que
preceden al registro del fármaco y en los que se establecen las características de su formula-
ción definitiva. Se reconocen también dentro de esta categoría las subfases IIIa con los que se
prepara la documentación técnica del fármaco que acompaña a su evaluación para registro y
la subfase IIIb que engloba otros estudios adicionales que se desarrollan durante la fase de eva-
luación de su registro.
Ensayos en Fase IV: Son estudios que deben integrarse ya en la fase de post-comercializa-
ción del fármaco; sus objetivos son muy amplios y variados y se plantean en condiciones que
responden a la práctica clínica habitual. Son estudios realizados a gran escala donde se presta
especial atención a los eventuales acontecimientos adversos, búsqueda de nuevas indicaciones,
posología o vías de administración. En esta fase se incluyen los estudios de farmacoepidemio-
logía con todas sus vertientes y es preciso destacar, en este contexto, los estudios de farmaco-
vigilancia diseñados para evaluar la seguridad de los medicamentos y los farmacoeconómi-
cos cuyo objetivo es el estudio de la utilidad social de los tratamientos. En esta fase de la inves-
tigación se mezclan con excesiva frecuencia objetivos técnicos y comerciales con límites difíci-
les de establecer que en muchos casos limitan su valor científico y suscitan controversias.
El proceso final de aceptación de un determinado fármaco en el tratamiento de una enfer-
medad supone la consideración del ensayo clínico como herramienta principal y su realización
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J. Carballido, A. Torralba Arranz, L. Resel
supone un complejo proceso presidido por una correcta planificación. Por esta circunstancia,
es preciso conocer los distintos tipos de ensayos clínicos, para elegir en cada caso el diseño y
metodología más ajustados a los objetivos planteados.
Cuando en un estudio la intervención del investigador no se compara con otras y se limi-
ta a describir el curso de una enfermedad en un solo grupo de pacientes se dice que se trata de
un estudio no controladoy cuando, por el contrario, existe un grupo de referencia o control
se denomina estudio controlado. En estos estudios experimentales los sujetos participantes
son seleccionados a partir de una determinada población y su asignación a un tratameinto
experimental o control se realiza al azar de forma que ni el paciente ni el investigador influ-
yen en su asignación. En esta mencionada asignación, generalmente, se forman dos grupos, el
tratado con el fármaco objeto en investigación y otro control que recibe el tratamiento habitual
o un placebo.
Es preciso enfatizar que en esta asignación aleatoria, cuando el tamaño de los grupos es
adecuado, radica la importancia y relevancia del ensayo clínico entre los métodos epidemio-
lógicos ya que asegura que las diferencias observadas se deban a las diferentes modalidades de
tratamiento (“intervención”) recibidas por un grupo u otro. Es fácil comprender que con estas
acepciones nos referimos en todos los casos a ensayos clínicos comparativos.
En los ensayos clínicos controlados y aleatorizados se utilizan distintas modalidades de
enmascaramientocuyo objetivo es minimizar la subjetividad del ensayo. Según el nivel de
enmascaramiento adoptado se reconocen los estudios simple ciego, doble ciego o ciego a ter-
ceros. En los ensayos simple ciegohabitualmente los participantes desconocen el tratamiento
asignado y en los ensayos doble ciegolos pacientes y los investigadores de un determinado
ensayo desconocen la asignación a los grupos de tratamiento; desde el punto de vista meto-
dológico estos representan un tipo de ensayo muy recomendado ya que previene los eventua-
les sesgos introducidos por los pacientes por el equipo investigador y por el estadístico.
En muchas circunstancias mantener el carácter doble ciego de un determinado estudio resul-
ta difícil pero es importante enfatizar la importancia del esfuerzo colectivo de todos los parti-
cipantes para mantenerlo hasta su evaluación final. La alternativa de los estudios con evalua-
ción ciega por tercerosse reserva a aquellas circunstancias en las que el enmascaramiento es
difícil de asegurar y entonces la evaluación de la respuesta a un determinado tratamiento la
efectuará un tercer investigador que no está involucrado en el desarrollo del ensayo y tampo-
co conoce la medicación administrada. Los aspectos prácticos por los que se rigen las distintas
técnicas del enmascaramiento sobrepasan el objetivo de este artículo pero su factor común es
proporcionar distribuciones equilibradas en la asignación aleatoria sobre la base de conseguir
similares características organolépticas en los preparados, así como de identificación y envasa-
do. La importancia que desde el punto de vista metodológico poseen los estudios doble ciego
han posibilitado diseños de enmascaramiento con doble simulación(“double dummy”), en
ocasiones muy complejos, imprescindibles cuando los medicamentos que se comparan se emple-
an con vías diferentes de administración o pautas horarias muy dispares.
En el capítulo de los ensayos clínicos controlados es preciso referirse a los ensayos contro-
lados con placebo. El placebo se define como una sustancia sin actividad farmacológica pero
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