Drug Treatment of Cardiac Arrhythmias

68 Pages·2014·2.43 MB·English

Diplomarbeit

Drug Treatment of Cardiac Arrhythmias

eingereicht von
Qendrim Pllana

zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der gesamten Heilkunde

(Dr. med. univ.)

an der
Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am
Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer

Graz, 05.09.2014
Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe
verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten
Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.

Graz, 05.09.2014 Qendrim Pllana

i
Acknowledgments
First and foremost I would like to thank Univ.-Prof. Dr.med.univ. Josef Donnerer who
mentored and advised me on my thesis. I want to express my gratitude for your kindness
and patience you showed to me during my most stressful moments of my medical studies.
Your sincere support contributed to my emotional stability and encouraged me to work
harder and I was able to overcome many difficulties I was having at the begining of my
medical thesis. Once again I thank you from the bottom of my heart.
Secondly I thank my parents and my siblings for their moral and financial support. A
special thanks goes to my older sister Alba Pllana for supporting me all this time.

Additionally I would like to thank my fianceé Dafine Maliqi for her moral support and
understanding throughout my medical studies.

Finally I would like to thank all my friends especially Dr. Fatos Olluri for being a true
friend during our medicine studies.

ii
Abstract
Unlike other muscles in the body which depend on nerve connections to receive electrical
impulse, the heart has its own electrical generator called ”Sinus Node". The sinus node is
responsible for an impulse generation that spreads in regular way through the heart,
synchronizing the heart rate and cardiac output depending from body requirements. Any
factor that causes dysfunction on the impulse generation or dysfunction on impulse
conduction can lead to arrhythmia. Cardiac arrhythmias can affect any age. Most of the
cardiac arrhythmias are harmless, but some of them can be life threatening such as
ventricular fibrillation, which is the most common cause of cardiac arrest resulting in
sudden cardiac death. Diagnosis of disorders and treatment with antiarrhythmic
medications are essential in order to prevent further complications of cardiac arrhythmia.
The main point of this research is to understand what is the role of antiarrhythmic
medications, how do these medications affect heart rate including their detailed mechanism
of action, potential dangerous side effects, and the potentially dangerous interactions
between antiarrhythmic drugs and other drugs.
This thesis is based on the existing research literature. For this purpose various resources
were used such as pharmacology textbooks, journals, publications, literature-databases
(PubMed) and internet sources.
Antiarrhythmic drugs achieve their effect by blocking receptors or ion channels in the
heart. In 1970 Vaughan Williams classified the antiarrhythmic drugs into four classes:
Class I-Na+ channel blockers; Class II- β blockers; Class III-K+ channel blockers; Class IV-
Ca2+ channel blockers.The class I and III were mainly used as cardioversion agents while
the class II and IV were used to control and maintain the heart rate. The most important
ones are the class III antiarrhythmic drugs because they block many receptors at the same
time, thus terminating many of the arrhythmia disorders. Such interference with receptors
and ion channels may not only terminate cardiac arrhythmias, but it can also provoke them.
Their pharmacokinetics as well as their pharmacodynamics must be taken into
consideration, especially in co-morbid patients, because the risk of interactions between
these drugs is very high. The use of the antiarrhythmic drugs was limited due to their
cardiac and system toxicity; only some of them were continuously used for more than 20
years. The novel antiarrhythmic drugs are more specific than the older ones, although they
have much of the same efficacy as the old ones. A new generation of antiarrhythmic drugs
promises more specificity and efficiency as well as less adverse effects.
iii
Zusammenfassung
Im Gegensatz zu anderen Muskeln im Körper, die in ihrer Aktivität von
Nervenverbindungen abhängig sind um elektronische Impulse zu empfangen, besitzt das
Herz seinen eigenen elektrischen Generator, den Sinusknoten. Der Sinusknoten ist
verantwortlich für die spontane Impulsbildung, er ist ein Impulsgenerator. Die Impulse
werden über das Herzreizleitungssystem über das ganze Herz verteilt, dabei
synchronisieren sich die Herzrate und die Herzleistung abhängig von körperlichen
Anstrengungen. Jeder Faktor, der Funktionsstörungen auf der Ebene der Impulserzeugung
oder auf der Ebene der Impulsleitung hervorruft, kann zu Herzrhythmusstörungen führen.
Herzrhythmusstörungen können jede Alterklasse betreffen. Die meisten
Herzrhythmusstörungen sind anfangs harmlos, jedoch können sie zu lebensbedrohlichem
Kammerflimmern führen. Dies ist die häufigste Ursache eines Herzstillstands, der zum
plötzlichen Herztod führen kann. Die Diagnose der Störungen und die Behandlung mit
antiarrhythmischen Medikamenten ist notwendig, um weitere Komplikationen von
Herzrhythmusstörungen zu verhindern.
Der Schwerpunkt dieser Forschung besteht darin herauszufinden, welche Rolle
antiarrhythmische Medikamente spielen und wie diese das Herz beeinflussen. Die
detailierten Wirkungsmechanismen der Antiarrhythmikasowie ihre potentiellen
gefährlichen Nebenwirkungen und Wechselwirkungen im Bezug auf andere Medikamente
sollen dargestellt werden.
Diese Diplomarbeit basiert auf der vorhandenen Forschnungsliteratur. Zu diesem Zweck
wurden diverse Quellen verwendet, wie pharmakologische Lehrbücher, Fachzeitschriften,
Publikationen, Literatur-Datenbanken ( PubMed ) und Internetquellen.
Die Wirkung von Antiarrhythmika wird durch die Blockierung von Rezeptoren oder
Ionenkanälen im Herzen erzielt. Im Jahre 1970 klassifizierte Vaugh Williams
Antiarrhythmika in vier Klassen:Klasse I-Na+ Kanal-Blocker,Klasse II- β Blocker,Klasse
III-K+ Kanal-Blocker sowieKlasse IV-Ca2+ Kanal-Blocker.Die Klasse I und III werden
hauptsächlich als Mittel zur Kardioversion verwendet, während die Klasse II und Klasse
IV zur Kontrolle und Aufrechterhaltung der Herzfrequenz dienen. Die wichtigste Klasse
sind die Klasse III Antiarrhythmika, da diese Substanzen viele Rezeptoren gleichzeitig
blockieren und dadurch die Herzrhythmusstörungen beenden. Solche Effektekönnen nicht
nur die Herzrhythmusstörungen beenden, sondern auch auslösen. Sowohl Pharmakokinetik
iv
als auch Pharmadynamik der Antiarrhythmikamüssen in Betracht gezogen werden,
besonders bei komorbiden Patienten, da das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen
Medikamenten sehr hoch ist. Die Anwendung von Antiarrhythmika wird aufgrund ihrer
kardialen und extrakardialen Toxizität eingeschränkt; nur wenige von ihnen wurden
kontinuierlich über 20 Jahre eingesetzt.Die neuen Antiarrhythmika sind im Gegensatz zu
den alten Antiarrhythmika spezifischer, jedoch in Bezug auf die Wirksamkeit sind sie wie
die alten Antiarrhythmika einzuschätzen. Eine neue Generation von Antiarrhythmika
verspricht sowohl mehr Spezifität und Effizienz als auch weniger Nebenwirkungen.

v
Table of contents
1 Introduction .................................................................................................................... 1
1.1 Anatomy of the Heart ............................................................................................. 1
1.2 Physiology of the Heart .......................................................................................... 2
1.2.1 Cardiac Muscle Physiology ............................................................................. 2
1.2.2 Conducting System of the Heart ...................................................................... 4
1.2.3 Cardiac Cycle .................................................................................................. 5
1.2.3.1 Atria as a Primer Pump ................................................................................ 6
1.2.3.2 The Ventricle as a Pump .............................................................................. 6
1.2.3.3 Heart Rate and Cardiac Output .................................................................... 7
1.2.3.4 Heart Sounds ................................................................................................ 7
1.2.4 Blood Pressure ................................................................................................. 8
1.2.5 Regulation of Heart’s Function ....................................................................... 8
1.2.5.1 Intrinsic Regulation “Frank-Starling-Mechanism” ...................................... 9
1.2.5.2 Control of the Heart by the Autonomic Nervous System- Extrinsic
Regulation ................................................................................................................... 9
2 Methodology ................................................................................................................ 10
3 Cardiac Arrhythmias .................................................................................................... 11
3.1 Historical Perspective of Cardiac Arrhythmias .................................................... 11
3.2 Etiology and Symptoms of Cardiac Arrhythmias ................................................. 12
3.3 Classifications of Cardiac Arrhythmias ................................................................ 13
3.4 Diagnosis of Cardiac Arrhythmias ....................................................................... 14
3.5 Therapy and Prognosis of Cardiac Arrhythmias ................................................... 14
4 General Principles of Pharmacology ............................................................................ 15
4.1 Pharmacokinetics .................................................................................................. 15
4.2 Pharmacodynamics ............................................................................................... 17
4.2.1 Drugs Specificity ........................................................................................... 18
vi
4.2.2 Dose-Response Relationship ......................................................................... 18
4.2.3 Drug Targets .................................................................................................. 19
4.2.3.1 Receptors ................................................................................................... 20
4.2.3.2 Ion Channels as Target for Antiarrhythmic Drugs .................................... 21
5 Antiarrhythmic Drugs .................................................................................................. 22
5.1 Historical Perspective of Antiarrhythmic Drugs .................................................. 23
5.2 Antiarrhythmic Drugs Classification .................................................................... 24
5.2.1 Class I Antiarrhythmic Drugs – Na+ Channel Blockers ............................... 26
5.2.1.1 Class IA ...................................................................................................... 26
5.2.1.2 Class IB ...................................................................................................... 30
5.2.1.3 Class IC ...................................................................................................... 31
5.2.2 Class II Antiarrhythmic Drugs- Beta Blockers ............................................. 33
5.2.2.1 Selective β blocker .................................................................................... 35
1
5.2.3 Class III- Drugs that Prolong the Action Potential ........................................ 36
5.2.3.1 Amiodarone ............................................................................................... 37
5.2.3.2 Sotalol ........................................................................................................ 39
5.2.4 Class IV Calcium-Channel Blockers ............................................................. 40
5.2.5 Unclassified Antiarrhythmic Drugs ............................................................... 43
6 The New Generation of the Antiarrhythmic Drugs – The Future Targets of
Antiarrhythmic Drugs. ......................................................................................................... 47
7 Discussion .................................................................................................................... 50
8 Bibliography ................................................................................................................. 52

vii
Glossary and abbreviations
ACE-blockers Angiotensin-converting-enzyme blockers
AFib Atrial fibrillation
AFL Atrial flutter
ATPase Adenosine triphosphatase
AV-block Atrioventricular block
AV- Node Atrioventricular node
AV-valves Atrioventricular valve
AVNRT Atrioventricular nodal reentrant tachycardia
AVRT Atrioventricular reentrant tachycardia
Bpm Beats per minute
Ca2+ Calcium
COPD Chronic obstructive pulmonary disease
CHD Congenital heart disease
CYP Cytochrome P
cAMP Cyclic-adenosine monophosphate
CNS Central nervous system
DEA Desethylamiodarone
EA Extent of absorption in %,
ECG Electrocardiogram
ex. Example
g Gram
GABAa Gamma- Aminobutyric acid
GIT Gastro intestinal tract
GTP Guanosinetrisphosphate
h Hour
H O Water
2
ICD Implantable cardiac defibrillator
IP Inositol trisphosphate
3
ISA Intrinsic sympathomimetic activity
K+ Potasium
L Liter
L/min Liter per minute
LS Lipid solubility
m/s Meter per second
MDR Multi drug resistance
mg Milligram
ml Millilitre
mmHg Millimetre of mercury
MSA Membrane stabilizing activity
Na+ Sodium
nAChR Nicotinic acetylcholine receptors
NMDA receptor N-methyl-D-aspartate receptor
NYHA New York heart association
OA Oral availability in %,
PB Protein binding in %
t Half life
1/2
s Second
SA-Block Sinoatrial block
viii
SA- Node Sinoatrial node
SCD Sudden cardiac death
SVT Supraventricular tachycardia
T Triiodothyronine
3
T Thyroxine
4
VCI Vena cava inferior
VCS Vena cava superior
VES Ventricle extrasystole
VT Ventricle tachycardia
WPW Wolf- Parkinson-White
% Percentage

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