Diabetes mellitus · A PDF
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Handbuch der inneren Medizin Begriindet von L. Mohr und R. Staehelin Herausgegeben von H. Schwiegk Siebter Band: Stoffwechselkrankheiten Fiinfte, vollig neu bearbeitete und erweiterte Auflage Teil 2A Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1975 Diabetes mellitus ·A Bearbeitet von E. Cerasi . P. Dieterle . H. Ege . A. Englhardt . H. Frerichs . W. Gepts A. Hasselblatt . H.R. Henrichs· L. Herberg · J.J. Hoet . H. Hungerland K. Jahnke· R.J. Jarrett· G. Jorgensen · K.H. J0rgensen . H. Kasemir H. Keen· L. Kerp . V. Leclercq-Meyer · H. Liebermeister . G. Loffler R. Luft . W.J. Malaisse . J. Markussen . M. Mollering . H. Schadewaldt J. Schlichtkrull . K. Schoffling . U. Schwedes . P.e. Scriba F. Sundby · K.-H. Usadel . L. Weiss· H. Zimmermann Herausgegeben von K.Oberdisse Mit 113 Abbildungen Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1975 Herausgeber Professor Dr. med. KARL OBERDISSE D-4000 Dusseldorf 1, Schlossmannstr. 32 ISBN-l3: 978-3-642-66034-4 e-ISBN-l3: 978-3-642-66033-7 DOl: 10 .1007/978-3-642-66033-7 Library of Congress Cataloging in Publication Data. Diabetes mellitus. (Handbuch der inneren Medizin: Bd.7, StofTwechsel· krankheiten; T.2A) Bibliography: p. Includes index.!. Diabetes. I. Dieterle,P. II. Oberdisse, Karl, 1903- ed. III. Series. [DNLM: 1. Metabolic diseases. WBIOO H237 Bd.7] RC41.H342 Bd.7, T.2A RC660 616'.026'08s [616.4'62] 74-28132 Das Werk ist urheberrecbtlich geschiltzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbesondere die der Obersetzung, des Nachdruckes, der Entnahme von Abbildungen, der Funksendung, der Wiedergabe auf photomechanischem oder ahnlichem Wege und def Speicherung in Datenverarbeltungsanlagen bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Bei Vervlelfiiltigung fUr gewerbliche Zwecke 1St gemaB §54 UrhG eme Vergiltung an den Verlag Zll zahlen, dereo Hbbe mIt dem Verlag zu vereinbaren 1St. © by Spnnger·Verlag Berlin· Heidelberg 1975 Softcover reprint of the hardcover 5th edition 1975 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. 10 dtesem Werk berechugt auch ohne besondere Kennzeichnung mcht zu der Annahme, daB soIche Namen im Sinne der Warenzelchen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften. Gesamtherstellung: Umversitatsdruckerei H. StiirtzAG, Wiirzburg Vorwort Seit der Entdeckung der Inselzellen des Pankreas durch LANGERHANS sind 106 Jahre, seit der experimentellen Erzeugung eines Diabetes durch v. MERING und MINKOWSKI 86 Jahre und seit der Gewinnung des Insulins aus tierischen Pankreata durch BANTING und BEST 54 Jahre vergangen. Trotzdem ist ein giiltiges Gesamtkonzept des Diabetes noch nicht gefunden. Atiologie und viele Fragen der Pathogenese bleiben weiterhin im Dunkeln. Unser Wissen iiber Klinik und Therapie, aber auch urn die einzelnen pathoge- netischen Schritte bei der Entstehung der Krankheit hat sich dennoch auBeror- dentlich vergroBert. Manche Probleme, die in der letzten Auflage nur angedeutet werden konnten, haben sich als weit schwieriger und komplizierter erwiesen, als man damals annehmen konnte. Mit dem schnell en Fortschritt und der An- sammlung von Fakten kam es auch zu ganz neuen Problemstellungen. Nach einer Stagnation wahrend des zweiten Weltkrieges hat sich die Grund- lagenforschung in den fiinfziger Jahren, angeregt durch die Moglichkeit des Nach- weises extrem kleiner Insulinmengen im Blut, durch die Strukturanalyse des Insulinmolekiils und seine spatere Synthese und durch die Entdeckung der ora- len Antidiabetika auBerordentlich entwickelt. Dies schlieBt eine genauere Kennt- nis der B-Zelle, besonders durch elektronenmikroskopische Forschung, der Immunpathologie des Insulins, der Einwirkungsmoglichkeit des Insulins am Erfolgsorgan und des Sekretionsmodus des Insulins ein, weiterhin die Kenntnis anderer hormoneller Faktoren, den Ausbau un serer genetischen und epidernio- logischen Vorstellungen sowie die Verbesserung der Methoden zur Erzeugung eines experimentellen Diabetes im Tierversuch. Neu hinzu kam auch die Arbeit mit spontan-diabetischen Tieren, die in mancher Hinsicht ein brauchbares Modell fiir den menschlichen Diabetes darstellen. Aber auch die klinisch-experimentelle Forschung hat seit der letzten Auflage des Handbuches, die nunmehr iiber 20 Jahre zuriickliegt, auBerordentliche Fort- schritte erbracht. Hier sind vor allem die fruchtbaren Untersuchungen iiber die Vorstadien des Diabetes, die Beziehungen zu Fettsucht und Hyperlipoprotein- arnie, die Probleme der Graviditat und der perinatalen Gefahrdung des Kindes und die Aufgaben bei der Behandlung des kindlichen und juvenilen Diabetes zu nennen. Die so bedeutsame Einfiihrung der oralen Antidiabetika in Form der Sulfonylhamstoff- und Biguanidderivate bereicherte nicht nur die Therapie, sondem hat ihrerseits die F orschung angeregt und AniaB zu intensiven Diskussio- nen gegeben. Vor 20 Jahren, iiber 30 Jahre nach der Einfiihrung des Insulins, die erst die Ausbildung der GefaBspatschaden in ihrem ganzen Umfang sichtbar machte, war die Diskussion urn ihre Pathogenese und die Moglichkeiten ihrer Verhiitung bereits in vollem Gange. Die Zusammenarbeit mit Forschem auf dem Gebiet der Arteriosklerose und des Fettstoffwechsels hat sich seitdem als fruchtbar erwiesen. Das weitere Ansteigen der Lebenserwartung riickt sozialmedi- zinische und Begutachtungsprobleme, das steigende Ubergewicht der Gesamtbe- VI Vorwort volkerung Emahrungsfragen in den Vordergrund. Sie sind in der letzten Auflage einsehlieBlieh der Fragen des intermediaren Stoffweehsels von KUHNAU und GRAFE in bewundemswerter Weise dargestellt worden. Dieser immensen VergroBerung des Wissens und der Tatsaehe, daB die Diabe- tesforsehung kein Reservat der inneren Medizin ist und daB sieh an der Erfor- sehung dieser Krankheit zahlreiehe Disziplinen wie die Endokrinologie, die Histo- logie, die pathologisehe Anatomie, die Physiologie und Bioehemie, die Ophthal- mologie und Nephrologie beteiligen, entsprieht es, daB dieses Handbueh nieht mehr von zwei, sondem von insgesamt 54 Autoren bearbeitet wurde. Fiir einige wenige Autoren ware es hoffnungslos gewesen, das Gesamtgebiet zu iiberblieken und saehgemaB darzustellen. Der Vorteil dieses Konzepts, demgegeniiber alle anderen Bedenken zuriiekstehen miissen, ist die Saehkenntnis des Einzelautors. GewiB hat es aueh Naehteile, die nieht zu iibersehen sind: Dem Werk kann trotz aller Koordinierungsversuehe nieht die Gesehlossenheit der Darstellung der letzten Auflage eignen. Aueh sind gewisse Ubersehneidungen, die der Heraus- geber in mogliehst engen Grenzen zu halten versuehte, nieht immer zu vermeiden. Es ist aueh nieht zu iibersehen, daB die subjektive Einstellung des Einzelautors ein wenig mehr zum Ausdruek kommt. Zahlreiehe Symposien und Kolloquien auf nationaler und intemationaler Ebene haben jedoeh in manehen Fragen zu einem allgemeinen Konsensus gefUhrt. Ein weiterer Naehteil ist darin zu erblieken, daB infolge der zunehmenden Arbeitsbelastung der Autoren die Manuskripte zu versehiedenen Zeitpunkten eingehen. So erwies es sieh als notwendig, einige der friihest eingegangenen Manu- skripte neu zu bearbeiten bzw. sie sogar ganz neu zu sehreiben. So darf der Herausgeber hoffen, daB trotz maneher Verzogerungen das Werk auf den neuesten Stand der Erkenntnis gebraeht wurde, wenn er sieh aueh dariiber im klaren ist, daB einige, vielIeieht sogar sehr aktuelle Fragen, keine Aufnahme mehr finden konnten. Aber dies ist wohl das Sehieksal eines jeden groBeren Werkes. Aeht Kapitel wurden von Autoren verfaBt, die nieht dem deutsehen Spraeh- raum angehoren. Da es sieh somit urn eine Minderzahl handelte, wurden ihre Arbeiten ins Deutsche iibertragen. An dieser Ubertragung haben sieh auBer dem Herausgeber in dankenswerter Weise die Herren Prof. LIEBERMEISTER, Neunkir- chen, und Priv.-Doz. WILLMS, Bad Lauterberg, beteiligt. Ein Problem besonderer Art ist die Darstellung der Laboratoriumsmethodik, da sieh das Werk ja nieht nur an den Diabetologen, sondem aueh an den diabetolo- giseh interessierten Intemisten und praktisehen Arzt wendet. In diesem Bereich muBte wiehtigen Untersuehungsmethoden ein etwas breiterer Raum eingeraumt werden. Die Literaturverzeiehnisse sind umfassend, notwendigerweise aber nieht volI- standig. Sie diirften, soweit es sieh urn aktuelle Fragen handelt, aber doeh komplett sein, sofem es die Literatur der letzten 20 Jahre angeht. Die altere Literatur wurde in der letzten Auflage ausfUhrlieh aufgefUhrt, so daB man sie dort finden kann. Infolge des stets ansehwellenden Stoffes war es leider nieht moglieh, alle Beitrage in einem Band zu vereinigen. Eine Aufteilung in zwei Bande erwies sieh vielmehr als notwendig; dabei war zunaehst beabsiehtigt, die theoretiseh ausgeriehteten Kapitel im ersten und die mehr kliniseh ausgeriehteten Kapitel im zweiten Band zu vereinen. Die jetzt vorgenommene Einteilung erfolgte mehr aus praktisehen denn aus saehliehen Grunden. Da der zweite Band zu umfangreieh geworden ware, muBte ein Teil der klinisehen Kapitel in den ersten Band iibemom- men werden. Die so wiehtige Indizierung erfolgt fUr den ersten Band getrennt. Vorwort VII 1m zweiten Band solI ein weiterer gemeinsamer Index aufgefiihrt werden. AuBer den Kapiteln "Klassifizierung und Klinik des Erwachsenen-Diabetes" und "Der kindliehe Diabetes" sowie dem Kapitel "Graviditat und Diabetes", die schon in den ersten Band aufgenommen sind, solI die gesamte Klinik im zweiten Band behandelt werden. Dem Herausgeber gereicht es zur besonderen Freude, daB erstmals in einem Handbuch iiber den Diabetes mellitus im deutschen Sprachgebiet auch die Ge- schichte des Diabetes von einem Medizinhistoriker dargestellt wird. Die Berechti- gung, den Gesamtstoff durch dieses Kapitel zu erweitern, leitet sich vor allem aus der Tatsache her, daB der Diabetes mellitus, wie schon erwahnt, kein enges Spezialfach darstellt, sondern fast das Gesamtgebiet der inneren Medizin umfaBt. Leider konnte dieser Artikel aus auBeren Griinden nieht komplett aufgenommen werden. Ein Hinweis am Ende des Artikels laBt erkennen, wo er (einschlieBlich der Literatur) vollstandig zu finden ist. GroBen Dank schuldet der Herausgeber den so zahlreiehen Autoren. Er ist sieh, zusammen mit dem Verlag, der aufopfernden Arbeit bewuBt, deren es bei der groBen Arbeitsbelastung und der stets wechselnden "Forderung des Tages" bedarf, urn heute ein Kapitel angesichts des sieh immer weiter ausdehnenden Stoffes zu bearbeiten. Ferner ist es ihm ein herzliches Bediirfnis, dem Herausgeber des gesamten Handbuches der Inneren Medizin, Herrn Prof. SCHWIEGK, und yom Verlage den Herren Dr. GOTZE und BERGSTEDT fUr ihr stets reges Interesse zu danken. Ihre Geduld muBte oft auf eine harte Probe gestellt werden. Zugleich dankt er ihnen auch fUr die hervorragende Ausstattung der beiden Bande. Sein be sonde- rer Dank gilt auch den Sekretarinnen Frau CHRISTA BANKS und Frau URSULA VOSS, die ihn bei dem vielfaJtigen Schriftwechsel, aber auch bei der Abfassung seines eigenen Beitrages tatkrliftig unterstiitzten. Diisseldorf, Juli 1975 K. OBERDISSE ~tarbeiterverzeic~s CERASI, E., Assistant Professor, Department of Endocrinology, Karolinska Hospital, S-10401 Stock- holm DIETERLE, P., Privatdozent Dr., 3. Medizinische AbteiJung, Krankenhaus Neuperlach, D-8000 Miin- chen 83, Oskar-Maria-Graf-Ring 51 EGE, H., Dipl.-Ing., Novo Research Institute, Kopenhagen, Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd ENGLHARDT, ANNELIESE, Professor Dr., D-IOOO Berlin 65, Rudolf-Virchow-Krankenhaus, Augusten- berger Platz I FRERICHS, H., Professor Dr. med. D-3400 Giittingen, Medizinische Universitatsklinik, Humboldt- allee I GEPTS, W., Professor Dr., Universite Libre de Bruxelles, Faculte de Medicine, Hopital Universitaire Brugman, 4, Place Van Gehuchten, B-I020 Bruxelles 2 HASSELBLATT, A., Professor Dr. med., Institut fiir Pharmakologie und Toxikologie, Lehrstuhl Pharma- kologie und Toxikologie I, D-3400 Giittingen, GeiststraBe 9 HENRICHS, H.R.,Dr. med., Abteilung fiir klinische Endokrinologie der Medizinischen Universitatskli- nik, D-7800 Freiburg, Hugstetter StraBe 55 HERBERG, LIESELOTTE, Dr. med. vet. et med., D-4000 Diisseldorf I, Diabetes-Forschungsinstitut an der Universitat, Aufm Hennekamp 65 HOET, J.J., Professor Dr., Universite Catholique de Louvain Laboratoire de Recherches de la Clinique Medicale, Nutrition et Endocrinologie, Hopital St-Pierre, B-3000 Louvain HUNGERLAND, H., Professor (em.) Dr. med., D-5470 Andernach, Roonstr. II JAHNKE, K., Professor Dr. med., Direktor der Medizinischen Klinik, Klinikum Elberfeld, Kliniken der Stadt Wuppertal, D-5600 Wuppertal I, Arrenberger StraBe JARRETT, R.J., Professor Dr., Department of Community Medicine, Guy's Hospital Medical School, London, SEI9RT, Great Britain JORGENSEN, G., Professor Dr., Institut fiir Humangenetik der Universitat, D-3400 Giittingen, Niko- lausberger Weg 5a JC»RGENSEN, K.H., Dipl.-Ing., Novo Research Institute, Kopenhagen, Novo Alle, DK-2880 Bagsvaerd KASEMIR, H., Privatdozent Dr. med., Medizinische Universitatsklinik D-7800 Freiburg, Hugstetter StraBe 55 KEEN, H., Dr., Unit for Metabolic Medicine, Guy's Hospital, London, SEI 9RT, Great Britain KERP, L., Professor Dr. med., AbteiJung fiir Klinische Endokrinologie der Medizinischen Universitats- klinik, D-7800 Freiburg, Hugstetter StraBe 55 LECLERCQ-MEYER, VIVIANE, PH.D., Senior Assistant, Laboratoire de Medicine Experimentale Faculte de Medicine, Universite Libre de Bruxelles, 115 Boulevard de Waterloo, B-I000 Bruxelles LIEBERMmSTER, H., Professor Dr. med., Arztlicher Direktor des Evang. Fliedner-Krankenhauses, D-6680 Neunkirchen (Saar) LOFFLER, G., Privatdozent Dr. med., Institut fiir Diabetesforschung, D-8000 Miinchen 40, Kiilner Platz I Mitarbeiterverzeichnis IX LUFT, R., Professor Dr., Department of Endocrinology, Karolinska Hospital, S-104 01 Stockholm MALAISSE, W.J., M.D., Agrege, Charge de cours en Chimie Pathologique, Directeur du Laboratoire de Medecine Experimentale, Faculte de Medecine, Universite Libre de Bruxelles, B-IOOO Bruxelles MARKUSSEN, J., Dip!'-Ing. Novo Research Institute, Kopenhagen, Novo Aile, DK-2880 Bagsvaerd MOLLERING, MARGARETE, DR., Kinderklinik und Poliklinik der Universitat, D-5300 Bonn I, Adenauerallee 119 SCHADEWALDT, H., Professor Dr. med., Direktor des Instituts fUr Geschichte der Medizin der Universi- tat Diisseldorf, D-4000 Diisseldorf, Moorenstr. 5 SCHLICHTKRULL,J., Dr. scient., Novo Research Institute, Kopenhagen, Novo Aile, DK-2880 Bagsvaerd SCHOFFLING, K., Professor Dr. med., Zentrum der Inneren Medizin der Johann Wolfgang Goethe- Universitat, Abteilung fUr Endokrinologie, D-6000 Frankfurt/Main, Theodor Stern-Kai 7 SCHWEDES, U., Dr. med., Zentrum der Inneren Medizin der Johann Wolfgang Goethe-Universitat, Abteilung fUr Endokrinologie, D-6000 Frankfurt/Main, Theodor Stern-Kai 7 SCRIBA, P.c., Professor Dr. med., Leitender Oberarzt, II. Medizinische Klinik der Universitat, D-8000 Miinchen 2, Ziemssenstr. I SUNDBY, F., Dip!. Ing., Novo Research Institute, Kopenhagen, Novo Aile, DK-2880 Bagsvaerd USADEL, K.-H., Privatdozent Dr. med., Zentrum der Inneren Medizin der Johann Wolfgang Goethe- Universitat, Abteilung fiir Endokrinologie, D-6000 Frankfurt/Main, Theodor Stern-Kai 7 WEISS, L., Dr. med., Oberarzt, Institut fUr klinische Chemie, Schwabinger Krankenhaus, D-8000 Miinchen 40, K61ner Platz I ZIMMERMANN, H., Professor Dr. med., Direktor an der 2. Medizin. Klinik der Universitat, D-4000 Diisseldorf I, Moorenstr. 5 Inhaltsverzeichnis Die Geschichte des Diabetes mellitus. Von H. SCHADEWALDT . Einleitung . . . . . . I Terminologie 2 Klinische Symptomatik 4 Anatomische und pathologische Befunde 10 Biochemische Erkenntnisse 17 Die Entdeckung des Insulins 20 Diiitetische Therapie 32 Die oralen Antidiabetika 34 Ausblick 39 Literatur . . 40 Die normale und pathologische Morphologie des Inselsystems. Von W. GEPTS. Mit 11 Abbildungen .... 45 Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . 45 1. Normale Morphologie des Inselapparates 45 I. Allgemeine Eigenschaften der Langerhansschen Inseln 45 2. Zahl und GroBe der Langerhansschen Inseln. Gesamtmasse des Inselgewebes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 3. Beziehungen zwischen endokrinem und exokrinem Gewebe des Pankreas 47 4. Zytologische Zusammensetzung der Langerhansschen Inseln . 47 a) Zelltypen im Lichtmikroskop . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 b) Zelltypen im Elektronenmikroskop . . . . . . . . . . . . . 49 c) Beziehungen zwischen den verschiedenen Zelltypen im Lichtmikroskop und im Elektronenmikroskop . . . . . . . . 52 5. Histochemie der Langerhansschen Inseln . 53 II. Pathologische Morphologie des Inselapparates 54 I. Qualitative Liisionen des Inselgewebes . . 55 a) Hydropische Umwandlung der B-Zellen 55 b) Kornchen . . . . . . . . . . . 56 c) Atrophie der Inseln und Inselzellen 56 d) Kernveriinderungen 56 e) Inselfibrose. . . 58 f) Inselhyalinose. . . 59 g) Inselentzundung. . 60 2. Quantitative Veriinderungen . 62 3. Elektronenmikroskopische Untersuchungen 64 4. Histochemische Untersuchungen 65 5. Extrainsuliire Pankreasliisionen im Veri auf des Diabetes 65 6. Sekundiirer Diabetes ......... . 66 7. Diabetogene Inseltumoren 66 III. Histopathologie und Pathogenese des Diabetes 67 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 XII Inhaltsverzeichnis Die Chemie des Insulins. Von J. SCHLICHTKRULL, H. EGE, K.H. J(ZIRGENSEN, J. MARKUSSEN und F. SUNDBY. Mit 6 Abbildungen . 77 I. Biosynthese . . 77 II. Primiirstruktur . 79 1. Insulin . . . 79 2. Proinsulin. . 80 III. Insulinsynthese . 85 1. Synthese des Insulins durch Kombination seiner A- und B-Ketten . 85 2. TotaIsynthese . . . . . . . . . . . . . . 86 IV. Derivate 86 1. Reaktionen an Carboxylgruppen des Insulins 88 2. Reaktionen an Aminogruppen des Insulins 89 3. Reaktionen an den lmidazolresten des Insulins 90 4. Reaktionen an den aliphatischen Hydroxylgruppen des Insulins . 91 5. Reaktionen an den Phenolgruppen des Insulins . 91 V. Herstellung von Insulin . . . 94 1. Allgemeines . . . . . . . 94 2. KristaIlisation von Insulin . 95 VI. Komponenten im kristaIlinen Insulin 97 VII. Insulinzubereitungen . 100 1. Einleitung. . . . . 100 2. Biologische Aktivitiit 100 3. HaItbarkeit . . . . 101 4. Alt-Insulin-Priiparate 102 5. Verziigerungsinsuline 103 6. Warnungen .... 104 VIII. Abbau des Insulins und des Proinsulins 104 1. Nicht-enzymatischer Abbau . . . . 104 2. Enzymatischer Abbau ..... . 106 IX. Molekulargewicht und Aggregationsverhiiltnisse 108 1. Insulin .. 108 2. Proinsulin . 109 X. KristaIle. . . 110 2. Insulin .. 110 2. Proinsulin . 111 XI. Ionisierbare Gruppen 111 XII. Liislichkeit von Insulin 112 XIII. Optische Methoden. . 113 1. Das ultraviolette Spektrum 113 2. Optische Rotationsdispersion (ORD) 113 3. Zirkulardichroismus (ZD) 115 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Die Sekretion des Insulins. Stimuliemng und Hemmung. Von H. FRERICHS. Mit 10 Abbildungen 129 I. Biologische und immunchemische Bestimmung des Insulins im Blut . 129 1. Biologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . 129 2. Radioimmunchemische Methoden . . . . . . . . . . 132 3. Insulinbestimmung in Urin und Liquor. Insulinclearance 135
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