Développement de thérapeutiques combinées ciblant des altérations épigénétiques de la voie des ...

308 Pages·2017·25.95 MB·French

by  Melodie Grandin

Développement de thérapeutiques combinées ciblant des
altérations épigénétiques de la voie des récepteurs à
dépendance
Melodie Grandin
To cite this version:
Melodie Grandin. Développement de thérapeutiques combinées ciblant des altérations épigénétiques
de la voie des récepteurs à dépendance. Cancer. Université Claude Bernard - Lyon I, 2015. Français.
￿NNT: 2015LYO10274￿. ￿tel-01407348￿
HAL Id: tel-01407348
https://theses.hal.science/tel-01407348
Submitted on 5 Jan 2017
HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents
entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de
teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires
abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
N° Ordre (cid:1)(cid:74)(cid:79)(cid:76)(cid:1)(cid:64)(cid:1)(cid:74)(cid:72)(cid:73)(cid:77) Année 2015

THÈSE DE L‘UNIVERSITÉ DE LYON

Délivrée par
L’UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1

ÉCOLE DOCTORALE Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire

DIPLOME DE DOCTORAT

soutenue publiquement le 1er décembre 2015

par

Mélodie Grandin

Développement de thérapeutiques combinées ciblant des
altérations épigénétiques de la voie des récepteurs à
dépendance

Directeur de thèse: Robert Dante
Directeur de l’équipe : Patrick Mehlen

Directeur du CRCL: Alain Puisieux

JURY:

M. Alain PUISIEUX Président

Monsieur Giacomo Cavalli Rapporteur

Monsieur Philippe Juin Rapporteur

Monsieur Hugues de thé Examinateur

Monsieur Alain Puisieux, Examinateur

Monsieur Patrick MEHLEN Examinateur

Monsieur Robert DANTE Directeur de thèse
11
(cid:1)
(cid:1)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

Président de l’Université M. François-Noël GILLY
Vice-président du Conseil d’Administration M. le Professeur Hamda BEN HADID
Vice-président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. le Professeur Philippe LALLE
Vice-président du Conseil Scientifique M. le Professeur Germain GILLET
Directeur Général des Services M. Alain HELLEU

COMPOSANTES SANTE

Faculté de Médecine Lyon Est – Claude Bernard Directeur : M. le Professeur J. ETIENNE
Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud – Charles Mérieux Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON
Faculté d’Odontologie Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques
Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA
Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation
Directeur : M. le Professeur Y. MATILLON
Département de formation et Centre de Recherche en Biologie Humaine Directeur : Mme. la Professeure A-M. SCHOTT

COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE
Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. F. DE MARCHI
Département Biologie Directeur : M. le Professeur F. FLEURY
Département Chimie Biochimie Directeur : Mme Caroline FELIX
Département GEP Directeur : M. Hassan HAMMOURI
Département Informatique Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE
Département Mathématiques Directeur : M. le Professeur Georges TOMANOV
Département Mécanique Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID
Département Physique Directeur : M. Jean-Claude PLENET
UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives Directeur : M. Y.VANPOULLE
Observatoire des Sciences de l’Univers de Lyon Directeur : M. B. GUIDERDONI
Polytech Lyon Directeur : M. P. FOURNIER
Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique Directeur : M. G. PIGNAULT
Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Directeur : M. le Professeur C. VITON
Ecole Supérieure du Professorat et de l’Education Directeur : M. le Professeur A. MOUGNIOTTE
Institut de Science Financière et d'Assurances Directeur : M. N. LEBOISNE

22
(cid:1)
(cid:1)
RESUME – ABSTRACT

Développement de thérapeutiques combinées ciblant des altérations épigénétiques de la voie des
récepteurs à dépendance: Dans certains cancers, le ligand nétrine-1 (NTN1) est surexprimé, induisant
alors une inhibition de l’apoptose induite par ses récepteurs à dépendance DCC et UNC5H, et promouvant
ainsi la progression tumorale. Néanmoins, dans d’autres cancers, l’inhibition sélective de l’apoptose
induite par cette voie de signalisation est liée à la perte d’expression de protéines pro-apoptotiques
effectrices. Dans cette étude, nous avons montré chez l’homme qu’une forte proportion de cancers
mammaires et pulmonaires subit des pertes d’expression de DAPK1 et NTN1 liées à l’hyperméthylation de
leur promoteur. DAPK1 est une protéine kinase notamment responsable de la transmission du signal pro-
apoptotique des récepteurs à dépendance en absence de leur ligand nétrine-1. L’inhibition de la
méthylation de l’ADN à l’aide d’épidrogues telles que la décitabine dans les cancers exprimant faiblement
NTN1 restaure l’expression à la fois de DAPK1 et NTN1. Ainsi, la combinaison de traitements décitabine
avec des stratégies induisant le silence transcriptionnel de NTN1, ou des anticorps bloquant l’interaction
entre le ligand (NTN1) et son récepteur (UNC5B dans le cas présent), induit la potentialisation de la mort
cellulaire des tumeurs, et bloque efficacement la croissance tumorale dans différents modèles animaux.
Ainsi, combiner l’utilisation d’inhibiteurs de la méthylation de l’ADN avec des agents neutralisant la
nétrine-1 pourrait représenter une stratégie pertinente pour combattre ces cancers.
Mots clés : cancer, épigénétique, récepteurs à dépendance, nétrine-1, méthylation de l’ADN, décitabine,
thérapies, apoptose.

Development of combined therapy targeting epigenetic disruption of dependence receptors
apoptosis pathway: In a substantial part of human cancers, netrin-1 (NTN1) is up-regulated and this up-
regulation is inhibiting apoptosis induced by its so-called dependence receptors DCC and UNC5H and
thus promotes tumor progression. However, in other cancers, the selective inhibition of this dependence
receptor death pathway relies on the silencing of pro-apoptotic effector proteins. We show here that a
large fraction of human breast and lung tumors exhibits simultaneous DNA methylation-dependent loss of
expression of NTN1 and of DAPK1, a serine threonine kinase known to transduce the netrin-1 dependence
receptor pro-apoptotic pathway. The inhibition of DNA methylation by drugs such as decitabine in netrin-
1-low cancer cells restores the expression of both NTN1 and DAPK1. Consequently, the combination of
decitabine with NTN1 silencing strategies or with an anti-netrin-1 neutralizing antibody potentiates tumor
cell death and efficiently blocks tumor growth in different animal models. Thus, combining DNA
methylation inhibitors with netrin-1 neutralizing agents may be a valuable strategy for combating cancer.
Keywords: cancer, epigenetics, dependence receptors, netrin-1, DNA methylation, decitabine, therapy,
apoptosis.
33
(cid:1)
(cid:1)
Remerciements
Je tiens tout d’abord à remercier les membres prestigieux de mon jury Alain Puisieux, Hugues de Thé,
Philippe Juin et Giacomo Cavalli de me faire l’honneur d’évaluer ces travaux de thèse. Je remercie plus
particulièrement les docteurs Philippe Juin et Giacomo Cavalli d’avoir accepté de prendre le temps de lire
et d’évaluer mon manuscrit.
Je tiens également à remercier chaleureusement Robert Dante, qui m’a accueilli dans son groupe, m’a
appris, m’a fait confiance; il est probablement la personne avec laquelle j’ai passé le plus de temps ces 5
dernières années et je peux le dire sans hésiter : c’est sans regret. Vous avez été pour moi un véritable
papa de la science, mais également un chef et un ami. Merci de m’avoir transmis cette passion qui vous
anime pour l’épigénétique et la biologie en général. Serge Lebecque m’a dit que la science qui passionne
avait un gout de café ; vous en êtes un merveilleux exemple (avec la cigarette en plus).
Un immense merci également à Patrick Mehlen, qui m’a accueilli chaleureusement au sein de son
équipe, et m’a fait confiance durant ces cinq dernières années. Je ne serais pas présente ici sans son
soutien et ce depuis le tout début. L’énergie et le dynamisme de cette figure emblématique de la recherche
française nous a permis d’aboutir un certain nombre de nos travaux, dans la sueur et dans la joie.
Je tiens également à remercier les personnes avec lesquelles j’ai eu la chance de travailler dans le cadre de
collaborations, en particulier Akram Ghantous, Nicolas Gadot, Julie Valantin et Armelle, Yannick
Bidet et Sandrine Viala.
Merci à toutes les personnes avec lesquelles j’ai eu l’honneur de travailler durant ces dernières années,
particulièrement Guillaume Devailly, qui fut pour moi un collègue rempli d’éloquence. Je te souhaite
énormément de jolies choses cher docteur ! Je tiens également à remercier l’ensemble des personnes de
l’équipe avec lesquelles j’ai eu la chance d’échanger durant ces années, notamment mes charmantes et
brillantes collègues Pauline, Ana et Duygu.
Je souhaiterais également remercier sincèrement l’ensemble de mes proches, qui ont su m’écouter durant
ces incontournables monologues de thésards racontant les affres de cette aventure. Tout d’abord ma
famille, qui a toujours été présente pour moi. Le test est réussi, même une décennie loin de vous ne suffit
pas à dissoudre ne serait-ce qu’un peu de l’amour que je vous porte.
Un grand Merci à mon papa et ma maman, pour tout le soutien qu’ils m’ont apporté durant ces années,
leur confiance absolue en mes capacités. Sans votre aide, je n’aurai jamais pu continuer mes études, merci
d’avoir toujours cru en moi, de vous être montrés si compréhensifs, et de m’aimer si fort.
Merci à ma sœur et mon beau-frère, qui représentent tant mes yeux. Vous êtes mes amis, mes alliés et mes
confidents, les meilleurs qu’il puisse exister. Un grand merci également à mon frère et ma belle-soeur,
protecteurs et bienveillants, pour tous les moments de partage que l’on a eu l’occasion d’échanger ces
dernières années. Enfin, de très jolies pensées à mes neveux et nièces, que je n’ai pas vu grandir…
Un merci rempli de jolies pensées pour mon compagnon, qui m’a toujours soutenu même lorsque je ne le
voyais que trop peu, dans la fatigue et le stress, dans les larmes et dans la joie. C’est à tes côtés que se
trouve ma place.
44
(cid:1)
(cid:1)
Un grand merci à mes amis, notamment Clément, Azza, Gab et Adeline, Pierre, Missa, Le Yan, Yann
le tailleur de cathédrales, David, Will et Nath et j’en oublie… Vous faites partie des gens que j’aime,
merci pour tous ces moments de partage merveilleux, je sais qu’il y en aura beaucoup d’autres. Je ne peux
remercier mes amis sans évoquer Florent (dit Isaïa le barbu) et Ophélie, qui en plus d’être des membres
de ma famille mais sont également mes meilleurs et plus précieux amis.
Ces dernières années ont été pour moi sous le signe de grands changements, sauf pour la présence des
inconditionnels, ces gens que j’aime, que je porte et qui me portent. Léo Ferré n’a pas dit toute la vérité,
avec le temps tout ne s’en va pas, le meilleur reste aussi parfois.

55
(cid:1)
(cid:1)
Sommaire
Sommaire(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:78)(cid:1)
(cid:13)(cid:38)(cid:48)(cid:49)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:35)(cid:38)(cid:36)(cid:50)(cid:47)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:33)(cid:49)(cid:1)(cid:49)(cid:28)(cid:30)(cid:41)(cid:33)(cid:28)(cid:50)(cid:53)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:81)(cid:1)
(cid:13)(cid:38)(cid:48)(cid:49)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:28)(cid:30)(cid:47)(cid:34)(cid:51)(cid:38)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:74)(cid:1)
1(cid:1) INTRODUCTION ........................................................................................... 15(cid:1)
1.1(cid:1) (cid:4)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:34)(cid:47)(cid:44)(cid:41)(cid:44)(cid:36)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:77)(cid:1)
1.1.1(cid:1) (cid:10)(cid:43)(cid:49)(cid:47)(cid:44)(cid:32)(cid:50)(cid:31)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:77)(cid:1)
1.1.2(cid:1) (cid:8)(cid:47)(cid:28)(cid:43)(cid:32)(cid:48)(cid:1)(cid:45)(cid:47)(cid:38)(cid:43)(cid:31)(cid:38)(cid:45)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:34)(cid:47)(cid:44)(cid:41)(cid:44)(cid:36)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:78)(cid:1)
1.1.3(cid:1) Mutations, instabilité chromosomique(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:72)(cid:1)
1.1.4(cid:1) Modélisation « drivers » et « passengers »(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:79)(cid:1)
1.1.5(cid:1) Cancer et thérapeutique : exemples du sein et du poumon.(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:80)(cid:1)
1.1.6(cid:1) (cid:13)(cid:62)(cid:33)(cid:53)(cid:45)(cid:41)(cid:44)(cid:48)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:49)(cid:33)(cid:31)(cid:37)(cid:43)(cid:44)(cid:41)(cid:44)(cid:36)(cid:38)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:37)(cid:28)(cid:50)(cid:49)(cid:64)(cid:32)(cid:34)(cid:30)(cid:38)(cid:49)(cid:59)(cid:1)(cid:50)(cid:43)(cid:1)(cid:45)(cid:33)(cid:49)(cid:38)(cid:49)(cid:1)(cid:45)(cid:28)(cid:48)(cid:1)(cid:45)(cid:44)(cid:50)(cid:47)(cid:1)(cid:41)(cid:62)(cid:37)(cid:44)(cid:42)(cid:42)(cid:33)(cid:59)(cid:1)(cid:50)(cid:43)(cid:1)(cid:36)(cid:47)(cid:28)(cid:43)(cid:32)(cid:1)(cid:45)(cid:28)(cid:48)(cid:1)(cid:45)(cid:44)(cid:50)(cid:47)(cid:1)(cid:41)(cid:28)(cid:1)
(cid:47)(cid:33)(cid:31)(cid:37)(cid:33)(cid:47)(cid:31)(cid:37)(cid:33)(cid:1)(cid:33)(cid:43)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:34)(cid:47)(cid:44)(cid:41)(cid:44)(cid:36)(cid:38)(cid:33)(cid:61)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:73)(cid:1)
1.2(cid:1) . Epigénétique, régulation des transcriptomes et dérégulations dans les cancers(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:74)(cid:1)
1.2.1(cid:1) Introduction(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:74)(cid:1)
1.2.2(cid:1) Organisation de la chromatine et régulation transcriptionnelle(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:74)(cid:1)
1.2.3(cid:1) Les ARN non codants(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:80)(cid:1)
1.2.4(cid:1) (cid:13)(cid:28)(cid:1)(cid:42)(cid:34)(cid:49)(cid:37)(cid:54)(cid:41)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:1)(cid:41)(cid:62)(cid:2)(cid:5)(cid:15)(cid:61)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:76)(cid:81)(cid:1)
1.2.5(cid:1) (cid:2)(cid:41)(cid:49)(cid:34)(cid:47)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:34)(cid:45)(cid:38)(cid:36)(cid:34)(cid:43)(cid:34)(cid:49)(cid:38)(cid:46)(cid:50)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:47)(cid:48)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:78)(cid:75)(cid:1)
1.3(cid:1) (cid:13)(cid:28)(cid:1)(cid:51)(cid:44)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:43)(cid:34)(cid:36)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:51)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:50)(cid:1)(cid:47)(cid:34)(cid:31)(cid:33)(cid:45)(cid:49)(cid:33)(cid:50)(cid:47)(cid:1)(cid:29)(cid:1)(cid:32)(cid:34)(cid:45)(cid:33)(cid:43)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:1)(cid:22)(cid:15)(cid:4)(cid:77)(cid:3)(cid:59)(cid:1)(cid:50)(cid:43)(cid:33)(cid:1)(cid:51)(cid:44)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:62)(cid:28)(cid:45)(cid:44)(cid:45)(cid:49)(cid:44)(cid:48)(cid:33)(cid:1)(cid:28)(cid:41)(cid:49)(cid:34)(cid:47)(cid:34)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:48)(cid:1)
(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:47)(cid:48)(cid:61)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:79)(cid:76)(cid:1)
1.3.1(cid:1) (cid:2)(cid:45)(cid:44)(cid:45)(cid:49)(cid:44)(cid:48)(cid:33)(cid:1)(cid:33)(cid:49)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:47)(cid:48)(cid:61)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:79)(cid:76)(cid:1)
1.3.2(cid:1) (cid:13)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:47)(cid:34)(cid:31)(cid:33)(cid:45)(cid:49)(cid:33)(cid:50)(cid:47)(cid:48)(cid:1)(cid:29)(cid:1)(cid:32)(cid:34)(cid:45)(cid:33)(cid:43)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:59)(cid:1)(cid:50)(cid:43)(cid:33)(cid:1)(cid:35)(cid:28)(cid:42)(cid:38)(cid:41)(cid:41)(cid:33)(cid:1)(cid:35)(cid:44)(cid:43)(cid:31)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:43)(cid:33)(cid:41)(cid:41)(cid:33)(cid:1)(cid:38)(cid:42)(cid:45)(cid:41)(cid:38)(cid:46)(cid:50)(cid:34)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:41)(cid:28)(cid:1)(cid:42)(cid:44)(cid:47)(cid:49)(cid:1)(cid:31)(cid:33)(cid:41)(cid:41)(cid:50)(cid:41)(cid:28)(cid:38)(cid:47)(cid:33)(cid:61)
(cid:1) (cid:80)(cid:79)(cid:1)
1.3.3(cid:1) (cid:13)(cid:28)(cid:1)(cid:43)(cid:34)(cid:49)(cid:47)(cid:38)(cid:43)(cid:33)(cid:64)(cid:73)(cid:1)(cid:33)(cid:49)(cid:1)(cid:48)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:47)(cid:34)(cid:31)(cid:33)(cid:45)(cid:49)(cid:33)(cid:50)(cid:47)(cid:48)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:81)(cid:74)(cid:1)
1.3.4(cid:1) (cid:23)(cid:44)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:15)(cid:34)(cid:49)(cid:47)(cid:38)(cid:43)(cid:33)(cid:64)(cid:73)(cid:63)(cid:1)(cid:22)(cid:15)(cid:4)(cid:77)(cid:3)(cid:59)(cid:1)(cid:47)(cid:34)(cid:36)(cid:50)(cid:41)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:1)(cid:33)(cid:49)(cid:1)(cid:32)(cid:34)(cid:47)(cid:34)(cid:36)(cid:50)(cid:41)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:47)(cid:48)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:72)(cid:75)(cid:1)
1.3.5(cid:1) (cid:4)(cid:44)(cid:43)(cid:31)(cid:41)(cid:50)(cid:48)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:60)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:1)(cid:31)(cid:38)(cid:30)(cid:41)(cid:28)(cid:36)(cid:33)(cid:1)(cid:32)(cid:33)(cid:1)(cid:41)(cid:28)(cid:1)(cid:43)(cid:34)(cid:49)(cid:47)(cid:38)(cid:43)(cid:33)(cid:64)(cid:73)(cid:1)(cid:32)(cid:28)(cid:43)(cid:48)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:31)(cid:28)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:47)(cid:48)(cid:59)(cid:1)(cid:50)(cid:43)(cid:33)(cid:1)(cid:48)(cid:49)(cid:47)(cid:28)(cid:49)(cid:34)(cid:36)(cid:38)(cid:33)(cid:1)(cid:49)(cid:37)(cid:34)(cid:47)(cid:28)(cid:45)(cid:33)(cid:50)(cid:49)(cid:38)(cid:46)(cid:50)(cid:33)(cid:1)
(cid:48)(cid:50)(cid:35)(cid:35)(cid:38)(cid:48)(cid:28)(cid:43)(cid:49)(cid:33)(cid:58)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:72)(cid:78)(cid:1)
2(cid:1) RESULTATS .................................................................................................. 109(cid:1)
66
(cid:1)
(cid:1)
2.1(cid:1) Papier N°1 : Décodage structurel de l’intéraction nétrine-1/ UNC5B et implications
thérapeutiques dans les cancers.(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:1)
Summary ..................................................................................................................................................... 113
Significance ................................................................................................................................................ 113
Results ........................................................................................................................................................ 116
Netrin-1 interacts with UNC5H2 via its laminin V-2 sub-domain ............................................................. 116
Identification of an anti-netrin-1 antibody blocking netrin-1/UNC5H2 interaction .................................. 118
The NET1-H-mAb efficiently inhibits netrin-1 expressing tumor growth ................................................ 119
Non-GMP Safety analysis of the NET1-H-mAb ........................................................................................ 122
Discussion ................................................................................................................................................... 123
Methods ...................................................................................................................................................... 124
Acknowledgements .................................................................................................................................... 130
Author contribution .................................................................................................................................... 130
Author information ..................................................................................................................................... 130
References .................................................................................................................................................. 131
Figures and legends(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:75)(cid:77)(cid:1)
(cid:20)(cid:50)(cid:45)(cid:45)(cid:41)(cid:33)(cid:42)(cid:33)(cid:43)(cid:49)(cid:28)(cid:41)(cid:1)(cid:38)(cid:43)(cid:35)(cid:44)(cid:47)(cid:42)(cid:28)(cid:49)(cid:38)(cid:44)(cid:43)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:76)(cid:75)(cid:1)
(cid:20)(cid:50)(cid:45)(cid:45)(cid:41)(cid:33)(cid:42)(cid:33)(cid:43)(cid:49)(cid:28)(cid:41)(cid:1)(cid:19)(cid:33)(cid:35)(cid:33)(cid:47)(cid:33)(cid:43)(cid:31)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:77)(cid:79)(cid:1)
2.2(cid:1) Papier n°2 :(cid:1)L’inhibition de la méthylation de l’ADN favorise la sensibilité des tumeurs
mammaires à l’interférence à la nétrine-1.(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:77)(cid:80)(cid:1)
2.2.1(cid:1) Préambule(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:77)(cid:81)(cid:1)
2.2.2(cid:1) Abstract(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:78)(cid:72)(cid:1)
2.2.3(cid:1) Introduction(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:78)(cid:72)(cid:1)
2.2.4(cid:1) Results(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:78)(cid:74)(cid:1)
2.2.5(cid:1) Discussion(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:78)(cid:81)(cid:1)
2.2.6(cid:1) Acknowledgements(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:79)(cid:73)(cid:1)
2.2.7(cid:1) Materials and methods(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:79)(cid:74)(cid:1)
2.2.8(cid:1) Figures and legends(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:79)(cid:81)(cid:1)
2.2.9(cid:1) Supplemental data(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:80)(cid:77)(cid:1)
2.2.10(cid:1) Bibliography(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:73)(cid:81)(cid:78)(cid:1)
2.3(cid:1) Travaux complémentaires non publiés(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:72)(cid:72)(cid:1)
2.3.1(cid:1) (cid:5)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:32)(cid:44)(cid:43)(cid:43)(cid:34)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:48)(cid:50)(cid:45)(cid:45)(cid:41)(cid:34)(cid:42)(cid:33)(cid:43)(cid:49)(cid:28)(cid:38)(cid:47)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:45)(cid:44)(cid:50)(cid:47)(cid:1)(cid:41)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:31)(cid:44)(cid:37)(cid:44)(cid:47)(cid:49)(cid:33)(cid:48)(cid:1)(cid:21)(cid:4)(cid:8)(cid:2)(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:72)(cid:72)(cid:1)
2.3.2(cid:1) Les autres partenaires de la voie apoptotique d’UNC5B, étude in vitro.(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:1)
77
(cid:1)
(cid:1)
3(cid:1) DISCUSSION ................................................................................................. 210(cid:1)
3.1(cid:1) Introduction et résumé des travaux(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:73)(cid:72)(cid:1)
3.2(cid:1) La voie pro-apoptotique des récepteurs à dépendance, mécanismes et altérations dans les cancers
(cid:1) (cid:74)(cid:73)(cid:76)(cid:1)
3.2.1(cid:1) La mort cellulaire induite par les récepteurs à dépendance : questions générales inhérentes
au concept.(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:73)(cid:76)(cid:1)
3.2.2(cid:1) Les différents acteurs de la voie pro-apoptotique d’UNC5B, expression et altérations dans
les tumeurs(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:74)(cid:72)(cid:1)
3.3(cid:1) Altérations épigénétiques de cette voie dans les cancers(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:74)(cid:80)(cid:1)
3.3.1(cid:1) La méthylation de l’ADN(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:74)(cid:81)(cid:1)
3.3.2(cid:1) Rôle potentiel des MBP(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:75)(cid:80)(cid:1)
3.3.3(cid:1) Rôle potentiel des modifications d’histones(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:75)(cid:80)(cid:1)
4(cid:1) CONCLUSIONS ............................................................................................ 245(cid:1)
5(cid:1) ANNEXES ...................................................................................................... 246(cid:1)
5.1(cid:1) Participation à d’autres travaux : Dynamique de la fixation de MBD2 sur les régions méthylées
de l’ADN lors de la transformation maligne de cellules épithéliales mammaires humaines(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:76)(cid:78)(cid:1)
5.1.1(cid:1) Préambule(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:76)(cid:78)(cid:1)
5.1.2(cid:1) Publication(cid:1)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:61)(cid:1)(cid:74)(cid:76)(cid:79)(cid:1)
6(cid:1) BIBLIOGRAPHIE ......................................................................................... 290(cid:1)
(cid:1)

88
(cid:1)
(cid:1)
Liste des figures et tableaux
Figure 1: Les caractéristiques acquises par les cellules transformées indispensables au développement du
cancer……………………………………………………………………………………….…… p16
Figure 2 : Les systèmes de réparation de l’ADN. …………………………………………….… p23
Figure 3 : Processus cellulaires impliqués dans la réplication et la ségrégation des chromosomes pendant
la mitose ………………………………………………………………………………………… p25
Figure 4 : Incidence des cancers mammaires dans le monde …………………………..……… p27
Figure 5 : Mortalité des cancers mammaires dans le monde. …………………………..……… p28
Figure 6 : Coupe schématique du sein, de profil. ……………………………………………… p29
Figure 7 : Schéma représentatif du développement de carcinome mammaire. ……………...… p30
Figure 8 : Incidence et mortalité liées au cancer du poumon. ………………………….……… p34
Figure 9 : Structure d’un poumon. …………………………………………………………..… p35
Figure 10 : Etats de compaction de la chromatine. ………………………………………….… p44
Figure 11 : Mécanismes de méthylation de novo et de maintenance par les DNMTs……...….. p50
Figure 12 : phénotypes des souris Dnmt -/-…………………………………………………….. p51
Figure 13 : Principe de la déméthylation passive………………………………………...…….. p52
Figure 14 : Structure des protéines MBP ………………………………………………………. p57
Figure 15 : Organisation des nucléosomes et modifications de la chromatine liées à la méthylation de
l’ADN…………………………………………………………………………………………… p60
Figure 16 : Jeu croisé entre les marques épigénétiques, et conséquences sur la répression
transcriptionnelle dans les cellules normales……………………………………………………. p61
Figure 17 : Description des altérations épigénétiques observables durant l’oncogénèse………. p63
Figure 18 : Altérations des profils de méthylation au cours de la cancérogenèse………………. p63
Figure 19 : Sélection de gènes intervenant dans la régulation épigénétique qui sont fréquemment altérés
dans les cancers. ………………………………………………………………………………… p64
Figure 20 : Drogues épigénétiques développées pour la thérapie anticancer……………….….. p66
Figure 21 : Mécanismes d’activation des pro-médicaments décitabine et azacytidine………… p70
99
(cid:1)
(cid:1)