UNIVERSITÉ DE STRASBOURG ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC) THÈSE présentée par : Caroline RAMSPACHER soutenue le : 05 septembre 2014 Docteur de l’université de Strasbourg pour obtenir le grade de : : Sciences de la Vie et de la Santé Discipline/ Spécialité Développement de modèles animaux de maladies génétiques des systèmes cardiovasculaire et musculaire chez le poisson-zèbre Developing new models of cardiovascular and muscular genetic diseases in zebrafish THÈSE dirigée par : Docteur VERMOT Julien CR1, Université de Strasbourg RAPPORTEURS : Professeur PAULIN Denise Professeur émérite, UPMC - Paris 6 Docteur JUST Steffen Assistent Professor, University Hospital Ulm AUTRES MEMBRES DU JURY : Professeur MANDEL Jean-Louis Professeur au Collège de France-PH, Université de Strasbourg (cid:1) (cid:1) 2 Aknowledgments/Remerciements First, I would like to thank the members of my jury, Professor Denise Paulin, Doctor Steffen Just and Professor Jean-Louis Mandel for accepting to evaluate my PhD work. En particulier, je voudrais remercier Denise Paulin qui a fait le déplacement jusqu’à Strasbourg déjà à l’occasion de ma mi-thèse et avec qui j’ai eu le plaisir d’échanger plusieurs fois au courant de ma thèse. Il n'est scientifiquement pas prouvé que le poisson développe l'intelligence mais il stimule incontestablement l'imagination du pêcheur. (Anonyme) Je voudrais ensuite remercier Julien, mon directeur de thèse, pour m’avoir permis de réaliser ma thèse dans son équipe, sur un sujet, certes aux limites des problématiques du labo, mais pour moi passionnant. Merci Julien pour ta confiance et pour l’indépendance que tu m’as laissée au cours de ces quatre années. J’ai énormément appris, changé, murit peut-être, grâce à ce projet et à ta supervision. Merci enfin d’avoir accepté d’emmené mon manuscrit de thèse jusqu’en Grèce, je crois que ça lui a fait du bien de voir du pays ! ;) Je dois un des plus gros MERCI de ces pages à mon collaborateur Karim. Tout d’abord pour les innombrables et passionnantes discussions scientifiques « musculaires » et « desmin…iennes ? », idées échangées, théorie (plus ou moins folles) imaginées. Mais surtout pour avoir toujours été là pour moi, pour avoir été une oreille attentive et un point de repère au cours de ces quatre années. Merci aussi d’avoir partagé tes talents de graphistes ! Je voudrais ensuite remercier mes autres collaborateurs. Pour le projet desmine : Jocelyn Laporte qui a suivi le projet desmin depuis le début et avec qui j’ai pu échanger de manière constructive sur cette problématique, les autres membres de l’équipe Laporte « composante poisson », Ursula, Lavanya, Catherine, pour leur aide technique et nos échanges de bons protocoles. Merci également à Alain Lilienbaum et Patrick Vicart, pour les idées échangées sur le projet et ses perspectives. Pour le projet GCN2, je tiens à remercier Florent Soubrier et son équipe pour leur aide dans la conception du projet et pour certains de ses aspects techniques, en particulier merci à Virginie et Caroline, avec qui nous avons encore un peu de travail ! I would like to thank also my international collaboratorsas well, in particular Le for sharing the Flip-Trap lines with us and for her constructive feed-back on the project and on the manuscript. Thanks to Mickael Liebling, Dave Wu and Scott Fraser for sharing analysis tools. Je voudrais ensuite remercier les plateformes de l’IGBMC avec qui j’ai eu le plaisir de travailler. Merci à Anne, Benoit et Laurent de la plateforme de criblage, les tests sur les « petits poissons » resteront des moments mémorables de ma thèse ! Merci à Claire et Céline de la plateforme de séquençage et à Betty et Leslie de la plateforme de culture cellulaire pour l’entretien des PAC2, ainsi qu’à l’ensemble des services communs, Maité, Evelyne, Sylviane, Elisabeth et toutes celles et ceux qui rendent la vie de chercheur bien plus facile à l’IGBMC. Un merci tout particulier aux membres de la plateforme d’imagerie, en particulier Coralie et Nadia, pour avoir bien galéré avec moi surtout sur « les cœurs », Didier pour m’avoir installé des systèmes d’imagerie des fois exotiques mais surtout Marc et Pascal, pour votre aide plus que précieuse au quotidien, votre réactivité et votre patience, mais surtout pour les franches rigolades lors des longues après-midi d’Imaris. Je sais, vous allez tout de même dire que je suis mauvaise langue… ;) Et bien sur un grand coup de chapeau à Sandrine et Sylvie, qui font tourner l’animalerie poisson comme des chefs ! Vous faites un boulot super et je suis extrêmement reconnaissante pour toute l’aide et les services que vous nous rendez en prenant soin de nos petits protégés. (cid:1) (cid:1) 3 Des poissons qui sont dans une même marmite, on ne peut tirer qu'un même bouillon. (Proverbe malgache) Coming to my friends, I would like to thank warmly all the members of the labo Vermot! You are fantastic people, we had so much fun (and cakes) and you made my days in the lab just HAPPY!! Merci d’abord à Stéphane, pour m’avoir appris énormément depuis l’été 2009, pour m’avoir aidée avec de nombreux problèmes techniques et tout simplement pour être pour nous tous le petit papa de ce labo. Familie Roth, c’est vraiment nous !! Merci Emilie, de m’avoir montré la voie dans cette thèse et partagé un peu de ta combativité légendaire ! Emily, thanks for being such an adorable, sweet and caring lab mate! I am and will stay extremely proud to be called your lab sister!! Thanks as well for all the fabulous cakes, of course! Rita, I miss you so much! Thanks for all the fun we had together playing at night in the lab, and thanks for bringing Maurice into our lives!! And don’t forget: Wake me up when it’s all over!! Once, in Milan, in Illkirch, I met this guy and… he had a suit!!! Thanks Mister (sorry Doctor) Francesco Boselli for bringing so much fun in the lab! And I definitively just love your stories!!! Finally thank you Pedro, for all the crazy talks at lunch time and I hope Marylène will be as cool as you are! Je voudrais également remercier les anciens membres du labo, Jacky, avec qui j’ai adoré jouer à la poufi de labo et Halina pour sa bonne humeur et son sourire même dans les spirales de la loose. Merci également aux étudiants qui sont passés par là, en particulier Fleur et Jacub pour avoir supporté ma supervision. A particular thank to Charlie, who helped me to analyze the last GCN2 results and for your careful proofreading of this manuscript. Quand les gros poissons se battent, les crevettes doivent se tenir tranquilles. (Proverbe créole) Parce qu’ici les crevettes c’est nous!! Merci mes IGBMC’girls! Laure, Sylvia, Charlène, Camille, Gabi, Miriam, Aurore, Morgane ! Chacune à votre façon, vous avez rendu ces quatre années plus rythmées, gourmandes, rigolotes, faites de confidences, de coups de gueules, de pleurs, de rire, de jolis évènements et de potins !! Juste plus cools quoi !! Spéciale casse-dé-dit à Sylvia pour avoir partagé cette période extraordinaire de l’écriture avec moi, de la bibliothèque au Do-Mac, des recettes de cuisine alsaciennes à ces fameux petits emballés violets !! Merci aux autres personnes de l’IGBMC avec qui j’ai partagé des moments supers, les membres du SPB de manière général, les warriors de la bibliothèque et toute l’équipe Téléthon. Un merci tout spécial à Ziad et Samia, qui ont subi ma crise de « mi-thèse » un fameux vendredi aprem, à cause d’un Western-Blot. Un homard, c'est autre chose qu'un poisson ! Vivre dans une carapace, autrement dit avoir ses os autour de soi, quel changement radical cela doit être dans la façon de comprendre la vie. (Raymond Queneau) Mes G-stars, Laurent, Pauline et Caroline, le temps des homards est loin derrière nous maintenant ! Même si nos thèses respectives nous ont un peu éloignés, vous restez dans mon cœur et dans mes meilleurs souvenirs de labo. Je suis super contente d’être la première d’entre nous à finir cette étape et j’ai hâte de venir voir vos thèses aux quatre coins de la France et de l’Europe. Si les poissons sont muets, les poissonnières sont bavardes pour eux. (Georg Christoph Lichtenberg) Ma chère meute, Clara, Morgane, Amélie, Aurore, Anaïs, Manue, Claire, Héloïse, vous m’avez énormément apporté ces dernières années. Vous êtes des amies exemplaires et nos week-ends ont été un immense bol d’air frais pour moi à chaque fois. Un grand merci également à Cha, que j’ai retrouvé ces dernières années, qui a souvent attendu des nouvelles, parce que j’étais overbookée au labo. Merci pour ta patience, pour ton sourire, ta sincérité et pour tous ces bons moments ! (cid:1) (cid:1) 4 Finalement, mes vieilles Tepus, Betty, Caro, Julie et Véra, depuis 15 ans maintenant on partage tous les moments de nos vies, des plus difficiles aux plus heureux, des plus futiles aux plus sérieux. Cette thèse n’est qu’une page de plus à cette longue histoire. Merci d’avoir toujours été là, vous êtes ma deuxième famille ! Le paysan entre deux avocats est comme le poisson entre deux chats. (Proverbe espagnol) Parce que ces dernière années, c’est moi qui me suit souvent retrouvée entre les avocats. Merci à vous ainsi qu’au Kettelser et Cie, Alex, Célia, etc. de m’avoir acceptée avec mes histoires bizarres de poissons à nourrir le dimanche matin et les jours fériés quand vous faisiez encore la fête. Et pour tous les barbec loupés de cet été, ne vous inquiétez pas ce n’est que partie remise. Je voudrais en profiter aussi pour remercier les Graptons et Cie, alsaciens et berrichons, qui m’ont accueillie à bras ouverts et qui ont toujours montré beaucoup d’intérêt à propos de ma thèse et de mes petits poissons malades. Poisson rouge : animal de compagnie qui, par rapport au chat, présente l’avantage de moins s’acharner sur les rideaux du salon. (Marc Escayrol) Mon petit Kiwi, tu as été un de mes plus gros réconforts cette dernière année. Merci pour ta douceur, tes bêtises, qui me font toujours rire et tes bisous. Petit poisson deviendra grand. (Jean de La Fontaine) Un merci tout particulier à toute ma famille, qui m’a soutenue tout au long de ces années. Merci de m’avoir fait travailler mon « résumé de thèse grand publique » en écoutant avec beaucoup d’intérêt l’avancement de mes travaux lors des multiples repas de familles. Merci à mes parents bien sûr, à Céline et à Olivier, qui ont respecté mes choix, même si le « retour sur investissement » n’est pas prévu pour tout de suite. Merci pour votre soutien inconditionnel, pour tous vos conseils et pour le modèle que vous êtes pour moi. Docteur Ramspacher ou pas, je serai toujours votre Cajoline ! Mamama, j’ai commencé ma thèse tu étais là, et puis tu es partie et finalement, les mois puis les années passent et je me rends compte que tu n’es jamais loin… Et puis, c’est toi qui l’as dit : « Docteur, ça, ça reste ! ». Qui l’eut cru que ça serait moi, finalement ! « L'amour est un poisson d'avril. » (Joseph-Guillaume Barthe) Pour moi effectivement, c’est un poisson d’avril ! Merci, mon cœur, d’avoir été là pour moi ces dernières années. Même si tu m’as traitée de cloporte et de cheval de traie ces derniers temps, je te suis extrêmement reconnaissante de tout ce que tu as fait pour moi, des bons petits plats, aux sacrifices de vacances etc. Deux concours et une thèse plus tard, on est et on restera la meilleure des équipes ! <3 Les larmes sont pour le coeur ce que l'eau est pour les poissons. (Gustave Flaubert)… (cid:1) (cid:1) 5
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