Desarrollo de modelos celulares para estudios terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer

201 Pages·2016·4.5 MB·Spanish

Desarrollo de modelos celulares para estudios
terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer

Patricia Molina Martínez

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Tesis Doctoral

UNIVERSITAT DE BARCELONA

FACULTAT DE FARMACIA

Desarrollo de modelos celulares
para estudios terapéuticos en la
enfermedad de Alzheimer

Patricia Molina Martínez

2015

UNIVERSITAT DE BARCELONA

FACULTAT DE FARMÀCIA

PROGRAMA DE DOCTORADO EN BIOMEDICINA

Desarrollo de modelos celulares para estudios
terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer

Memoria presentada por Patricia Molina Martínez para optar al título de doctor por la
Universitat de Barcelona

DIRECTORES:

Albert Lladó Plarrumaní Coral Sanfeliu Pujol
Codirector Codirector y Tutor

AUTOR:

Patricia Molina Martínez

BARCELONA, 2015
El proyecto de tesis de Patricia Molina Martínez:

Desarrollo de modelos celulares para estudios terapéuticos en la enfermedad de
Alzheimer,

ha sido realizado en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB),
CSIC,

dirigido por:

Dr. Albert Lladó
Investigador de la Unidad de Azlheimer y otros Trastornos Cognitivos,
Hospital Clínico de Barcelona
IDIBAPS

Dra. Coral Sanfeliu
Investigadora del IIBB-CSIC
IDIBAPS

FINANCIACIÓN

Esta tesis ha sido financiada por los proyectos SAF2009-13093-C02-02, CSD2010-
00045 y SAF2012-39852-C02-02 del Ministerio de Economía y Competitividad
(MINECO) y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).
PUBLICACIONES

Los resultados de esta tesis han dado lugar a las siguientes publicaciones:

In vitro caloric restriction induces protective genes and functional rejuvenation in
senescent SAMP8 astrocytes.
García-Matas S*, Paul RK*, Molina-Martínez P*, Palacios H, Gutierrez VM, Corpas
R, Pallàs M, Cristòfol R, de Cabo R, Sanfeliu C.
Aging Cell. 2015;14(3):334-44.

Rcor2 underexpression in senescent mice: a target for inflammaging?
Alvarez-López MJ, Molina-Martínez P, Castro-Freire M, Cosín-Tomás M, Cristòfol
R, Párrizas M, Escorihuela RM, Pallàs M, Sanfeliu C, Kaliman P.
J Neuroinflammation. 2014;11:126.

En preparación:

In vitro functional characterization of Presenilin-1 mutations K239N and E120G.
Sarroca S*, Molina-Martínez P*, Aresté C, Etzrodt M, García de Frutos P, Gasa R,
Antonell A, Molinuevo JL, Sánchez-Valle R, Saura CA, Lladó A, Sanfeliu C.

Neuroinflammaging impairs the mechanisms of response against an acute inflammatory
injury: a lipopolysaccharide study in the mouse model of neurodegeneration SAMP8.
Molina-Martínez P*, Corpas R*, Kaliman P, Cosín-Tomás M, Cristòfol R, Solà C,
Pallàs M, Molinuevo JL, Lladó A, Sanfeliu C.
[*igual contribución]

INTRODUCCIÓN

INTRODUCCIÓN

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INTRODUCCIÓN
1.- Enfermedad de Alzheimer

El aumento de la esperanza de vida en el siglo XX ha originado que muchos
individuos lleguen a edades donde es más frecuente la aparición de los síntomas de
las enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad de Alzheimer
(EA).
1.1.- Antecedentes históricos

En 1907, Alois Alzheimer describió el caso de una mujer de 51 años quien
presentaba delirio, pérdida de memoria rápida y progresiva, acompañada de
alucinaciones, trastornos de conducta, desorientación, y afecciones del lenguaje,
fallecida en 1906 después de 5 años de evolución (Alzheimer, 1907).

Gran variedad de condiciones neurológicas y progresivas eran conocidas
para la época, pero la edad temprana de aparición de la sintomatología así como el
hallazgo a nivel cerebral de los ovillos neurofibrilares y las placas seniles, hicieron
de esta condición única.

Emil Kraepelin, psiquiatra compañero de Alzheimer, fue quien identificó los
síntomas de la enfermedad mientras que Alzheimer describió las características
neuropatológicas por primera vez.

A pesar de ser un esfuerzo conjunto, Kraepelin decidió nombrar la
enfermedad con el apellido de su compañero, dada la gran importancia que
implicaba encontrar la base neuropatológica de los desórdenes psiquiátricos.

1.2.-Epidemiología de la enfermedad de Alzheimer

La EA es la causa de demencia neurodegenerativa más frecuente en países
desarrollados y su prevalencia incrementa con la edad (Berrios, 1990). De forma
arbitraria la EA se clasifica de inicio precoz si los síntomas aparecen antes de los 65

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INTRODUCCIÓN
años o de inicio tardío si lo hacen a edades superiores. Aproximadamente un 10%
de los casos diagnosticados de EA se inician antes de los 65 años (Alves et al.,
2012), y aproximadamente el 90% de los pacientes con EA inicia los síntomas
después de los 65 años (Bertram & Tanzi, 2004).

Al parecer, la edad o el envejecimiento es el principal factor de riesgo para
padecer la EA.

1.2.1- Prevalencia e incidencia

Un estudio reportó que para el año 2005, 24.2 millones de personas a nivel
mundial tenían demencia y al menos 4.6 millones de nuevos casos son reportados
al año (Tabla 1). (Ferri et al., 2010). Aproximadamente el 70% de estos casos
fueron atribuidos a la EA. Entre poblaciones regionales de individuos con edades
≥60 años, los norteamericanos y europeos del oeste presentan los mayores índices
de prevalencia de demencia (6,4% y 12,1%, respectivamente), seguidos por los
latinoamericanos (4.9%) y asiáticos de China y Pacífico oeste (4.0%). Mientras que
la tasa regional de incidencia anual fueron estimadas en 10.5 por cada 1000
individuos para los norteamericanos, 24,6 para los Europeos, 9.2 para
latinoamericanos, y 8.0 para China y el pacífico occidental (Reitz et al., 2011).

La prevalencia de la enfermedad aumenta con la edad, así se considera que
se dobla cada 5 años y puede superar el 30-40 % en individuos con más de 80 años
(Alves et al., 2012).

1.3 Definición y diagnóstico

La etiología de la EA no es bien conocida, siendo probablemente una
enfermedad de causa multifactorial, donde existiría un desequilibrio crónico entre
la producción y la eliminación del péptido β-amiloide y su acumulación iniciaría
una compleja cascada que finalizaría con la muerte neuronal.

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