Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen: Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervöser Wirkung PDF
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MONOGRAPHIEN ADS DEM GESAMTGEBIETE DER PSYCHIATRIE MONOGRAPHIEN AUS DEM GESAMTGEBIETE DER PSYCHIATRIE Herausgegeben von H. Hippius, Munchen . H. SaB, Aachen . H. Sauer, Jena Band 84 psychische Storungen bei Krankenhauspatienten Eine epidemiologische Untersuchung zu Diagnostik, PravaIenz und Behandlungsbedarf psychiatrischer Morbiditlit bei intemistischen und chirurgischen Patienten Von V. Arolt (ISBN 3-540-63142-9) Band 85 Subsyndrome der chronischen Schizophrenie Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren zur Heterogenitlit schizophrener Psychosen Von J. SchrOder (ISBN 3-540-63830-X) Band 86 Kosten und Kostenwirksamkeit der gemeindepsychiatrischen Versorgung von Patienten mit Schizophrenie Von H. J. SaIize und W. Rossler (ISBN 3-540-64540-3) Band 87 Psychosen des schizophrenen Spektrums bei Zwillingen Ein Beitrag zur Frage von Umwelt und Anlage in der Atiologie "endogener" Psychosen Von E. Franzek und H. Beckmann (ISBN 3-540-64786-4) Band 88 Arbeitsrehabilitation in der Psychiatrie Prospektive Untersuchungen zu Indikationen. Verlaufen und zur Effizienz arbeitsrehabilitativer MaBnahmen Von T. Reker (ISBN 3-7985-1141-1) Band 89 Borna Disease Virus Mogliche Ursache neurologischer und psychiatrischer Storungen des Menschen Von K. Bechter (ISBN 3-7985-1140-3) Band 90 Psychiatrische Komorbiditiit bei Alkoholismus und Verlauf der Ahhiingigkeit Von M. Driessen (ISBN 3-7985-1169-1) Band 91 Psychopatbologische und SPECT-Befunde bei der produktiven Schizophrenie Von R.D. Erkwoh (ISBN 3-7985-1I87-X) Band 92 Soziokulturelle Faktoren und die Psychopatbologie der Depression Empirische Untersuchungen zum pathoplastischen EinfluB soziokultureller Lebensformen bei der Melancholie Von D. Ebert (ISBN 3-7985-1185-3) Band 93 Selbstbild und Objektbeziehungen bei Depressionen Untersuchungen mit der Repertory Grid-Technik und dem GieBen-Test an 139 Patientinnen mit depressiven Erkrankungen Von H. Boker (ISBN 3-7985-1202-7) Band 94 Elektrokrampftherapie Untersuchungen zum Monitoring. zur Effektivitlit und zum pathischen Aspekt Von H. W. Folkerts (ISBN 3-7985-1204-3) Band 95 Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentraInervoser Wrrkung Von R. Hellweg (ISBN 3-7985-1205-1) Rainer Hellweg Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervoser Wirkung PD DR. RAINER HELLWEG Freie UniversiHit Berlin Psychiatrische Klinik und Poliklinik Eschenallee 3 14050 Berlin Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Hellweg, Rainer: Der nerve growth factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen: ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervoser Wirkung / Rainer Hellweg. - Darmstadt: Steinkopff, 2000 (Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie; Bd. 95) ISBN-13: 978-3-642-96007-9 e-ISBN-13: 978-3-642-96006-2 001: 10.1007/978-3-642-96006-2 Dieses Werk ist urheberrechtlich geschiitzt. Die dadurch begriindeten Rechte, insbesondere die der Oberset zung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielf:i.ltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungs anlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine VervielHiltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestirnmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der Fassung vom 24. Juni 1985 zuliissig. Sie ist grundsiitzlich vergiitungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestim mungen des Urheberrechtsgesetzes. © 2000 by Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, GmbH & Co. KG Darmstadt Softcover reprint of the hardcover 15t edition 2000 Verlagsredaktion: Sabine Ibkendanz - Herstellung: Renate Miinzenmayer UmschlaggestaJtung: Erich Kirchner, Heidelberg Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Veroffentlichung berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daB so\che Namen im Sinne der Wa renzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jederrnann benutzt werden diirften. SPIN 10729127 85/7231-5 4 3 2 I 0 - Gedruckt auf siiurefreiem Papier Inhaltsverzeichnis Seite 1 Einleitung: nerve growth factor (NGF) -Beispiel eines fUr neuropsyehiatrlsche Erkrankungen bedeutsamen Neuro-und Immunomodulators? 8 2 NGF: Klassischer Vertreter der Genfamilie der Neurotrophine 11 2.1 Anfange 11 2.2 Genfamilie der Neurotrophine 12 2.3 Physiologische Chemie von NGF und seinen Rezeptoren 12 2.4 Biologische Wirkung von NGF insbesondere wiihrend der neuronalen Entwicklung 17 3 Die Entwieklung von spezifisehen und sensitiven Naehweisverfahren von endogenem NGF 23 3.1 Bioassays und Radioimmunoassays 23 3.2 Enzymimmunoassays (ELISA) 24 3.2.1 Statistische Analyse der mit dem optimierten NGF-ELISA erhobenen Daten 26 3.2.2 Kreuzreaktivitat von Human-NGF versus Maus-NGF 27 4 Physiologisehe und patbophysiologisehe RoUe von NGF und NGF-Rezeptoren im peripheren Nervensystem (PNS) 29 4.1 Physiologische Rolle von NGF im adulten PNS 29 4.2 Pathophysiologische Rolle von NGF bei Erkrankungen des PNS 30 4.2.1 NGF bei der Regeneration peripherer Nerven 31 4.2.2 NGF bei der diabetischen Neuropathie 34 S NGF und NGF-Rezeptoren im zentralen Nervensystem -Klassisehe RoUe des "target-tierived neurotrophic factor" NGF fUr ehoHnerge Neurone des basBlen Vorderhirns 40 5.1 Organisation und Rolle des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 40 5.1.1 Autbau und priisynaptische Regulation des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 41 5.1.2 Physiologische Funktion des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 44 2 5.1.3 ErMhte Vulnerabilitat des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn wiihrend des Alterns -"cholinerge Hypothese" kognitiver SWrungen 47 5.2 Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren (NGFR) im postnatalen und adulten zentralen Nervensystem CZNS) 50 5.2.1 Expression von NGF und NGFR im ZNS 50 5.2.1.1 NGF-und NGFR-Expression im cholinergen System des basalen Vorderhirns und Striatum 51 5.2.1.2 NGF-und NGFR-Expression im Thalamus, Hirnstamm und Cerebellum 53 5.2.2 Biologische Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns 54 5.2.2.1 Rolle von NGF wiihrend der postnatalen Entwicklung des ZNS 54 5.2.2.2 Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns der adulten Ratte 58 6 Altersabhiingige und liisionsbedingte Anderungen der Expression von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS der Ratte 61 6.1 Altersabhilngige Regulation von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS -mogliche Bedeutung fUr cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns 61 6.1.1 ErMhter cerebraler NGF -Gehalt -Ausdruck einer verminderten Verfiigbarkeit von NGF im alternden ZNS durch Storung des NGF-Transportes? 64 6.1.2 ErMhter NGF-Gehalt im altemden ZNS -Ausdruck kompensatorischer Mechanismen? 67 6.1.3 Korrelation von ChAT -Aktivitat und NGF-Gehalt im altemden ZNS? 68 6.1.4 Korrelation der Verhaltensparameter mit den NGF-und ChAT-Daten im altemden ZNS? 69 6.1.5 Zusammenfassung aus den Untersuchungen zum NGF-Gehalt im seneszenten ZNS derRatte 71 6.2 Anderungen der Expression von NGF und seinen Rezeptoren nach verschiedenen zentra1nervosen Lasionen -Ausdruck eines intrinsischen Kompensationsversuches? 72 6.2.1 NGF-Verii.nderungen im cholinergen System des basalen Vorderhims nach SWrung des cerebralen Glukose-und Energiestoffwechsels 75 6.2.2 Stereotaktische Liision des Nucleus basalis magnocellularis mit Quisqualat bei jungen und alten Ratten: Altersabhilngig unterschiedliche NGF-Regulation nach akuter Schlidigung? 76 3 6.2.3 Kompensatorisch gesteigerte NGF-Expression nach akuter, aber inkompletter Liision des cholinergen septo-hippocampalen Systems 80 6.2.4 Alkoholintoxikation als chronisches Liisionsmodell zentraler cholinerger Neuronen: ErhOhte endogene NGF-Konzentrationen als vergeblicher Kompensations- mechanismus eines neurodegenerativen Prozesses 85 7 Demenz yom Alzheimer-Typ (DAT) und das NGF-sensitive cholinerge System des basalen Vorderhirns 91 7.1 Gegenwiirtiger Kenntnisstand zur Rolle von NGF bei der DAT 93 7.2 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation mit moglicherweise gegenteiligem Effekt durch Potenzierung der Amyloidtoxizitat 95 7.2.1 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation? 98 7.2.2 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Potenzierung der Amyloidtoxizitat? 101 8 Entwicklung einer vereinheitlichenden Hypothese zum zeitlichen Verlauf der NGF-Regulation im Rahmen der Degeneration zentraler und peripherer Neurone 104 9 Regulationsmechanismen der NGF-Synthese im Rahmen der neuronalen Plastizitat und der Psychoneuroimmunologie 109 9.1 Mechanismen der NGF-Synthese in peripheren und zentralnervosen Zellen 109 9.2 Auswirkungen von Glukokortikoiden und StreB auf den Hippocampus und dessen NGF-Expression 112 10 NGF und die hypothalamisch-hypophysar-adrenokortikale Achse 115 10.1 Hypothalamus 115 10.2 Lokalisierung von NGF und NGFR im Hypothalamus und in der Hypophyse 117 11 Exkurs: Veranderungen der Cortisolregulation im Alter, bei Aizheimer-Demenz und bei affektiven Erkrankungen 120 12 NGF im Blut? -Yom Neurotrophin zum Zytokin 123 12.1 Enzymimmunoassays (ELISA) fiir NGF im Serum 124 12.1.1 Optimierung hinsichtlich Sensitivitat 124 4 12.1.2 Reliabilitlit des optimierten NGF-ELISA 128 12.2 Humoraler NGF im Rahmen von StreBmodellen bei Miiusen 129 12.3 Humorale Rolle von NGF beim Menschen 131 12.3.1 Humoraler NGF bei psychiatrischen Patienten und StreB 131 12.3.2 Humoraler NGF bei allergischen und Autoimmunerkrankungen 132 12.4 NGF, Zellen des Immunsystems und Zytokine 134 12.4.1 Mastzellen 136 12.4.2 Induktion der NGF-Synthese durch Zytokine in nicht-neuronalen Zellen 139 12.5 Pharmakokinetik von humoral em NGF 140 12.6 Neurotrophine und die Blut-Him-Schranke 140 12.7 Potentielle Quellen und Zielzellen von humoral em NGF 141 12.8 Andere Neurotrophine im Serum? 142 13 Untersuchungen zur Varianz von humanen NGF-Serumkonzentrationen- neuropsychiatrische Implikationen 143 13.1 Probanden 144 13.1.1 Probanden der Berliner Altersstudie 144 13.1.2 Patienten aus der Gediichtnissprechstunde der gerontopsychiatrischen Abteilung der Freien Universitlit Berlin 145 13.1.3 Patienten mit Major Depression und gesunde Kontrollpersonen des Max-Planck-Institutes fUr Psychiatrie in Miinchen 146 13.1.4 Probanden und Aufbau des Versuchs zu akutem psychischen StreB 146 13.2 EinfluB von Geschlecht, Alter und zirkadianer Rhythmik 147 13.3 Hoheres Alter und Demenz; Korrelation mit kognitiven und immunologischen Parametem lSI 13.3.1 Korrelation mit kognitiven Parametem? ISS 13.3.2 Korrelation mit immunologischen Parametem? 156 13.4 Major Depression 157 5 13.5 Akuter psychischer StreB wiihrend eines Vortrages 160 13.6 Zusammenfassung unserer Untersuchungen zur humoralen Rolle von NGF 162 14 Auto-, para-und endokrine Pluripotenz von NGF -Synoptischer Ausblick und weiterfiihrende Hypothesen zur RoUe von NGF bei neuropsychiatrischen Erkrankungen 165 15 Therapeutische Implikationen fUr das Neurotrophin NGF 175 15.1 Potentieller Nutzen einer NGF-Behandlung 175 15.2 Potentielle Risiken einer NGF-Behandlung 180 15.3 Synopsis zum therapeutischen Einsatz von NGF und hypothetischer Ausblick 181 16 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse 187 17 Literatur 192 18 Danksagung 252 6 Abkiirzungen ACh Acetylcholin ACTH Corticotropin AF64A Athylcholin-Aziridinium AMPA a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsaure APP Amyloid precursor protein AVP Arginin-Vasopressin f3-A4 I3-Amyloid-Peptid BASE Berliner Altersstudie BBB Blood-Brain-Barrier; Blut-Hirn-Schranke BDNF Brain-derived neurotrophic factor bFGF basic Fibroblast growth factor BSA bovines Serumalbumin CES-D Center for Epidemilogic Studies-Depression Scale ChAT Cholinacetyltransferase CNTF Ciliary neurotrophic factor CRH Corticotropine-releasing hormone Da Dalton, atomare Masseneinheit DAT Demenz vom Alzheirner-Typ DNA Deoxyribonucleic acid ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay, Enzymimmunoassay GABA y-Aminobuttersiiure GHRH Growth hormone-releasing hormone HAM-D Hamilton Depression Scale HPAA hypothalamisch-hypophysiir-adrenocorticale Achse icv intracerebroventrikuliir Ig Immunoglobulin IL Interleukin KD Affinitiitskonstante, entspricht KD,ssoZlllbon : KAssoziation M Konzentrationseinheit, molare Losung MMSE Mini Mental State Examination mRNA messenger Ribonucleic acid NBM Nucleus basalis magnocellularis NF-KB Transkriptionsfaktor nuclear factor kappa B NGF Nerve growth factor NGFR Nerve growthfactor receptor NT Neurotrophin p75 niedrig-affmer Neurotrophin-Rezeptor-p75 PM! Post-mortem-Intervall PNS peripheres Nervensystem RA Rheumatoide Arthritis RIA Radioimmunoassay S Sedimentationskoefftzient (Svedberg), Man zur Bestimmung des Molekulargewichtes SHT Schiidel-Hirn-Trauma SLE systemischer Lupus erythematosus SMMCO Short Mini Mental Cut-Off(Kurzform der MMSE) STZ Streptozotocin TGF Transforming growth factor TNF Tumomekrosefaktor trk Tyrosinkinase-gekoppelter Rezeptor U Einheit der Enzymaktivitiit (~ol Produktlmin) ZNS zentrales Nervensystem
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