Der IL-1-Rezeptor-Antagonist im Zytokin-Netzwerk: Funktion und Stellenwert PDF
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G.-R. BURMESTER • J. R. KALDEN . (Hrsg.) Der IL-' -Rezeptor-Antagonist im Zytokin-Netzwerk G.-R. J. R. BURMESTER KALDEN (Hrsg.) Der IL-1-Rezeptor-Antagonist im Zytokin-Netzwerk Funktion und Stel en ert MIT 26 ABBILDUNGEN und 19 TABELLEN Prof. Dr. med. GERD-RÜDIGER BURMESTER Klinikdirektor, Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie Universitätsklinikum Charite Humboldt-Universität zu Berlin Schumannstr. 20-21, 10117 Berlin Prof. Dr. med. Dr. h.c. JOACHIM ROBERT KALDEN Direktor der Medizinischen Klinik III mit Poliklinik Institut für Klinische Immunologie Friedrich -Alexander-Universität Erlangen -Nürnberg Krankenhausstr. 12, 91054 Erlangen ISBN 978-3-642-53781-3 ISBN 978-3-642-53780-6 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-53780-6 Die Deutsche Bibliothek - elP-Einheitsaufnahme Ein Titeldatensatz für diese Publikation ist bei Der Deutschen Bibliothek erhältlich Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbeson dere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildun gen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der VervieWiltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Be stimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. Septem ber 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungs pflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsge setzes. Steinkopff Verlag Darmstadt, ein Unternehmen der BertelsmannSpringer Science+Business Media GmbH http://www.steinkopff.springer.de © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002 Ursprünglich erschienen bei SteinkopffVerlag Darmstadt 2002 Softcover reprint oE the hardcover 1st edition 2002 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in die sem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Redaktion: Sabine lbkendanz Herstellung: Klemens Schwind Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Satz: K+ V Fotosatz, Beerfelden SPIN 10850619 85/7231-5 4 3 2 1 0 - Gedruckt auf säurefreiem Papier Vorwort Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemisch entzünd liche Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie. Studien zur Ätiopathogenese innerhalb der letzten Jahre haben vor allem Mechanismen, die im Gelenk zu einer perpetuierenden Entzündungsreaktion mit einer Zerstörung von Knorpel und Knochenzellen führen, definieren lassen. Besonders konnte die zentrale Rolle verschiedener Zytokine in der Un terhaltung der intraartikulären Entzündung und Gelenkde struktion nachgewiesen werden. So beeinflusst das Zytokin Netzwerk Frühreaktionen in der Synovialmembran mit der Entwicklung einer Synovitis sowie im Rahmen einer chroni schen Entzündung destruktive Gelenkprozesse. Das Gleich gewicht zwischen induktiven proinflammatorischen und ent zündungshemmenden antagonistischen Aktivitäten ist ent scheidend für die Entstehung und den Verlauf der Erkran kung. Insbesondere die proinflammatorischen Zytokine Interleu kin-1 (lL-1) und Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) agieren be reits am Anfang einer im Gelenk induzierten Zytokinkaska de und sind somit verantwortlich für die sich entwickelnden Entzündungsvorgänge wie auch für die Aktivierung von Fi broblasten und Osteoklasten, die letztlich zur Knorpel- und Knochenzerstörung führen. Die Blockade TNF-a-vermittelter Entzündungsprozesse findet als Therapiekonzept in der An wendung eines monoklonalen Antikörpers (Infliximab) bzw. eines Rezeptorfusionsproteins (Etanercept) bereits klinische Verwendung. Mit dem rekombinanten, humanen Interleukin- 1-Rezeptor-Antagonisten (lL-l ra) Anakinra wird erstmals die Möglichkeit eröffnet, auch die destruktiven Effekte von IL-1 unmittelbar zu inhibieren. Im Rahmen eines interaktiven Symposiums mit führenden deutschen Rheumatologen wurde im Juli 2001 die aktuelle VI Vorwort Rolle der Zytokine sowie etablierter und neuer Zytokinanta gonisten in der Pathogenese und Therapie der rheumatoiden Arthritis diskutiert. Das vorliegende Buch enthält die Refera te und die Ergebnisse von drei Workshops. Die in dem Buch zusammengefassten Referate ergeben ei ne Momentaufnahme zum aktuellen Stand der Therapie mit biologischen Präparaten. Die Herausgeber möchten im Sinne einer Weiterbildung die zusammengefassten Informationen Kolleginnen und Kollegen, die Patientinnen und Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis betreuen, vermitteln. Wir danken allen Autoren für das Engagement bei der Erstellung dieses Workshop berichtes. Berlin und Erlangen, G.-R. BURMEsTER im Dezember 2001 J.R. KALDEN Inhaltsverzeichnis KAPITEL 1 Zytokine in der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis ..... ... .. ... G.-R. BURMESTER KAPITEL 2 Rolle der Zytokine bei der Progredienz der rheumatoiden Arthritis ..... ..... ... 11 S. GAY, M. NEIDHART, T. PAP, U. MÜLLER-LADNER, R. E. GAY KAPITEL 3 Zytokinantagonisten in der Therapie der rheumatoiden Arthritis ... .... .... .. 19 J.R. KALDEN KAPITEL 4 Mechanismen der Entstehung unerwünschter Wirkungen unter der Therapie mit Biologicals 27 H.-M. LORENZ KAPITEL 5 Wirksamkeit und Sicherheit von rekombina- tem IL-l-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ..... .... ... .. 37 J. P. KALTWASSER KAPITEL 6 Beeinflussung der radiologischen Progression der rheumatoiden Arthritis durch Behandlung mit einem rekombinanten humanen IL-l-Rezeptor-Antagonisten (lL-l ra) ... .... 51 R. RAU KAPITEL 7 Wirksamkeit und Erfolgskriterien von Anakinra .... ... .. ... .... .... .... 71 H. NÜSSLEIN KAPITEL 8 Abgrenzung der Biologicals zu den herkömmlichen DMARDs ...... .... 81 M. SCHNEIDER Autorenverzeichnis Prof. Dr. med. Priv.-Doz. Dr. med. GERD-RüDIGER BURMESTER HANNs-MARTIN LORENZ Medizinische Klinik Institut für Klinische Immunologie mit Schwerpunkt Rheumatologie Medizinische Klinik III und Klinische Immunologie mit Poliklinik UniversitätsklinikumCharite Friedrich -Alexander -Universi tät Humboldt-Universität zu Berlin Erlangen -N ürnberg Schumannstr.20-21 Krankenhausstr. 12 10117 Berlin 91054 Erlangen E-Mail: [email protected] E-Mail: [email protected]. uni-erlangen.de Prof. Dr. med. STEHEN GAY WHO Collaborating Center Prof. Dr. med. HUBERT NÜSSLEIN for Molecular Biology Städtisches Klinikum and Novel Therapeutic Strategies I. Medizinische Klinik for Rheumatic Diseases Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt Dept. Rheumatism Friedrichstr. 41 University Hospital 01067 Dresden Gloriastr. 25 E-Mail: [email protected] 8091 Zürich, Switzerland E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. ROLF RAU Rheumaklinik Prof. Dr. med. Dr. h.c. Rosenstr. 2 jOACHIM ROBERT KALDEN 40882 Ratingen Medizinische Klinik III mit Poliklinik E-Mail: [email protected] Institut für Klinische Immunologie Friedrich-Alexander-Universität Prof. Dr. med. Erlangen-Nürnberg MATTHIAS SCHNEIDER Krankenhausstr. 12 Klinik für Nephrologie 91054 Erlangen und Rheumatologie E-Mail: [email protected]. Heinrich -Heine-Universität uni -erlangen.de Düsseldorf Moorenstr. 5 Prof. Dr. med. 40225 Düsseldorf jOACHIM PETER KALTWASSER E-Mail: [email protected] Zentrum der Inneren Medizin Medizinische Klinik III/ Bereich Rheumatologie johann Wolfgang Goethe-Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt/Main E-Mail: [email protected] Zytokine in der Pathogenese KAPITEL der rheumatoiden Arthritis G.-R. BURMESTER Pathogenese der rheumatoiden Arthritis Trotz intensiver Forschungen sind die Ätiologie und die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis nach wie vor unklar. Eindeutig spielt eine genetische Grundlage eine wichtige Rolle. Hier sind bestimmte HLA Assoziationen zu nennen, insbesondere mit HLA-DR4 und -DRl, die so genannten "shared epitops", die bestimmten HLA-Klasse-I1-Allelen ge meinsam sind und möglicherweise für die Bindung eines arthritogenen Peptids in der Initialphase der Erkrankung verantwortlich sind. Ein weiterer wichtiger Faktor ist das weibliche Geschlecht, da die rheuma toide Arthritis insbesondere in ihrer schweren Ausprägung in einem Verhältnis von etwa 70:30 eher bei Frauen als bei Männern auftritt. Auch ethnische Faktoren spielen eine Rolle, da in bestimmten Bevölke rungsgruppen, insbesondere in Zentralafrika, die rheumatoide Arthritis noch nicht beobachtet werden konnte. Trotz dieser genetischen Fak toren ist klar, dass die Vererbung allein einen maximalen Anteil von 30-50% an der Entstehung der rheumatoiden Arthritis ausmachen kann, da selbst eineiige Zwillinge nur zu etwa 20% konkordant an einer rheumatoiden Erkrankung leiden. Daher müssen Umweltfaktoren eine wichtige Rolle spielen; hier werden in erster Linie Infektionen vermutet, wenngleich definierte Erreger, wie z. B. bei der Lyme-Arthritis oder bei reaktiven Arthritiden, nicht gefunden werden konnten. Vermutlich spielt auch nicht ein einziger Erreger die entscheidende Rolle, sondern eine unglückliche Kaskade von für sich genommen harmlosen Infektio nen, die jedoch im Zusammenspiel mit Autoimmunreaktionen schließ lich den Durchbruch zu einer Autoimmunerkrankung ermöglichen. Ist die Erkrankung einmal eingetreten, wird sie im Verlauf durch weitere Faktoren modifiziert, hier insbesondere Zytokingene bzw. solche Gene, die für eine stärkere Expression von Entzündungszytokinen verantwort lich sind. Selbstverständlich ist auch eine aktive Therapie in der Lage, die Erkrankung zu beeinflussen (Abb. 1). 2 G.-R. Burmester Gene Umwelt -HLA Infektionen -Geschlecht -ethnische Faktoren J + I I Erkrankung + I Zytoki ngene-l genetische Modifizierer l- Behandlung I I klinisches .Outcome" Abb. 1. Pathogenese der rheumatoiden Arthritis. Die Auslösung der Erkrankung wird so wohl durch das genetische Repertoire als auch durch Umweltfaktoren, vermutlich in erster Linie infektiöse Erreger, bestimmt. Krankkheitsmodifizierende Faktoren sind Zytokingene und die Therapie Pathophysiologisch ist ein hervorstechendes Merkmal der rheumatoi den Arthritis die Verbreiterung der Deckzellschicht, der normalerweise 1- bis 2-zelligen Synovialmembran mit einer starken Infiltration von Makrophagen. Unterhalb der Deckzellschicht kommt es zu einer Invasi on durch T- Lymphozyten, B-Lymphozyten, Plasmazellen sowie Makro phagen (Abb. 2, 3). Ein weiteres wichtiges Charakteristikum ist die ver mehrte Vaskularisation der Synovialis. Ein hervorstechendes Merkmal ist die Anwesenheit von zahlreichen aktivierten Fibroblasten, die entwe der orts ständig proliferieren - wenngleich nur eine geringe mitotische Aktivität nachgewiesen werden kann -, oder vermindert dem apoptoti schen Zell tod anheim fallen bzw. über mesenchymale Vorläuferzellen in das Gelenk hineinwandern. Aus diesen Fibroblasten bildet sich schließ lich das Pannusgewebe, das infiltrierend in Knorpel und Knochen hi neinwächst und die Gelenkstrukturen gewissermaßen in einem 2-Zan gen-Angriff zerstört. Ein weiterer wichtiger Zelltyp bei den Destrukti onsvorgängen ist der Osteoklast, der stark aktiviert wird und parallel zu den destruktiven Fibroblasten den Knochen zerstören kann. An all diesen Vorgängen sind Zytokine, insbesondere IL-l und TNF-a maß geblich beteiligt. Abbildung 4 beschreibt den vermuteten Ablauf der Synovitis. Durch ein noch unbekanntes Antigen bzw. Antigene werden T-Zellen aktiviert, die ihrerseits Makrophagen aktivieren, was sich in einer starken Sekre tion von IL-l und TNF-a manifestiert (Abb.3). Beide Zytokine setzen Entzündungsvorgänge in Gang, die zu einer Aktivierung der Fibroblas ten führen. Diese bilden große Mengen von destruktiven Proteasen, die eine Zerstörung des Knorpels bewirken.
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