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UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENICAS QUÍMICAS Departamento de Química Analítica TESIS DOCTORAL Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la obtención y cuantificación de bioimágenes de platino y determinación de proteínas ligadas a fármacos platinados en estudios de nefrotoxicidad MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR Irene Moraleja San José Directoras Mª Milagros Gómez Gómez Mª Luz Mena Fernández Madrid, 2018 © Irene Moraleja San José, 2017 UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Departamento de Química Analítica TESIS DOCTORAL Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la obtención y cuantificación de bioimágenes de platino y determinación de proteínas ligadas a fármacos platinados en estudios de nefrotoxicidad MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR PRESENTADA POR: Irene Moraleja San José Directoras: Mª Milagros Gómez Gómez Mª Luz Mena Fernández Madrid, 2017 Ciudad Universitaria 28040 Madrid Tfno.: 91.394.43.31 Fax.: 91.394.43.29 E-mail: [email protected] Universidad Complutense de Madrid Facultad de Ciencias Químicas Dpto. Química Analítica Dra. Mª Milagros Gómez Gómez, Catedrática del Departamento de Química Analítica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Complutense de Madrid, Dra. Mª Luz Mena Fernández, Profesora Titular del Departamento de Química Analítica de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Complutense de Madrid, HACEN CONSTAR Que el presente trabajo titulado “Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la obtención y cuantificación de bioimágenes de platino y determinación de proteínas ligadas a fármacos platinados en estudios de nefrotoxicidad” ha sido realizado en este Departamento y bajo nuestra dirección por la Lda. Irene Moraleja San José, constituyendo la Tesis Doctoral de la autora. Y para que conste, firmamos la presente en Madrid a 13 de marzo de 2017. Fdo: Dra. Mª Milagros Gómez Gómez Fdo: Dra. Mª Luz Mena Fernández A mi madre y mi hermana A Manu A la memoria de mi padre y mi abuela “Soy de las que piensan que la ciencia tiene una gran belleza. Un científico en su laboratorio no es sólo un técnico: es también un niño colocado ante fenómenos naturales que le impresionan como un cuento de hadas” Marie Curie Índice y Glosario de Términos Í NDICE RESUMEN ............................................................................................................................ 3 ABSTRACT ........................................................................................................................... 7 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 13 Capítulo 1. Los complejos de Pt como fármacos antitumorales ............................................ 13 1.1. Cisplatino .......................................................................................................................... 15 1.2. Fármacos de Pt de segunda y tercera generación ........................................................... 17 1.2.1. Carboplatino .............................................................................................................. 19 1.2.2. Oxaliplatino ............................................................................................................... 19 1.2.3. Nedaplatino ............................................................................................................... 20 1.2.4. Lobaplatino ................................................................................................................ 21 1.2.5. Heptaplatino .............................................................................................................. 21 1.2.6. Fármacos con base de Pt en desarrollo preclínico y bajo evaluación clínica: ........... 22 1.3. Administración y farmacocinética de los fármacos con base de Pt ................................. 25 1.3.1. Nuevas estrategias para la administración de fármacos platinados ......................... 30 1.4. Mecanismos de acción ..................................................................................................... 34 1.4.1. Internalización y extrusión celular ............................................................................ 34 1.4.2. Interacción con su diana farmacológica: el ADN ....................................................... 39 1.4.3. Respuesta celular ...................................................................................................... 42 1.4.4. Interacción con otras biomoléculas .......................................................................... 44 1.5. Resistencia al tratamiento con fármacos antitumorales de Pt ........................................ 49 1.6. Toxicidad debida al tratamiento con cisplatino: Nefrotoxicidad ..................................... 52 1.6.1. Estrategias nefroprotectoras .................................................................................... 55 Capítulo 2. Metodologías analíticas en metalómica ............................................................. 57 2.1. Preparación de la muestra para estudios metalómicos ................................................... 59
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