Co-infecção pelo papilomavírus humano e Chlamydia trachomatis em adolescentes e jovens em ...

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
TROPICAL
E SAÚDE PÚBLICA

DEJAN RODRIGUES NONATO

Coinfecção pelo Papilomavírus humano e Chlamydia trachomatis em
adolescentes e jovens em Goiás.

Goiânia
2016
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DEJAN RODRIGUES NONATO

Coinfecção pelo Papilomavirus humano e Chlamydia trachomatis em
adolescentes e jovens em Goiás.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa
de Pós-Graduação em Medicina Tropical e
Saúde Pública da Universidade Federal de
Goiás para obtenção do Título de Doutor
em Medicina Tropical e Saúde Pública.

Orientadora: Professora Dra. Silvia Helena
Rabelo dos Santos
Co-orientadora: Professora Dra. Rosane
Ribeiro Figueiredo Alves

Goiânia
2016

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AGRADECIMENTOS
Aos meus pais – João Rodrigues da Silva e Derci Nonato Rodrigues - que
mesmo sem serem letrados, na década de 60, no interior de Goiás, região de escassos
recursos e estimulante da letargia, romperam a tradição, garimparam oportunidades, e
me permitiu trilhar na busca do conhecimento. Conhecimento que constituiu em uma
ferramenta para uma trajetória de superação e melhora das baixas condições sócio
econômicas.
Ao Nephtali Rodrigues Canedo que no início de nossos estudos deu suporte
financeiro, mesmo na escassez, para que a família tivesse condições de fazer a
caminhada rumo a capital, e ao Ivon Rodrigues Canedo, o intelectual, filósofo e poeta
que foi o professor de todos os membros da pobre família de Uruaçu que optaram por
fazer curso superior.
À minha esposa Ângela M. Lima Rodrigues, filhos Diogo L. Rodrigues R3 de
psiquiatria, Gabriel L. Rodrigues R3 de Ortopedia, por me incentivarem neste desafio.
Por me apoiarem todos os momentos que interpretei como pressão mas com emoção.
Quero deixar registrado minha admiração, carinho e amor. Sentimentos extensivos aos
irmãos, neta e todos os outros parentes e futuras noras.
À Profa. Dra. Silvia Helena Rabelo dos Santos que tem uma maneira especial
de professora e orientadora, consegue exigir produção sem agredir, se é habilidade nata
ou aprendida, não sei, mas que é inspiradora eu sei. Assim vou submergir dessa
experiência com satisfação o que nem sempre é a sensação dos que encerram uma pós-
graduação.
À Profa. Dra. Rosane Ribeiro dos Santos, que conseguiu me transmitir
conhecimentos de forma direta e objetiva, a quem desejo merecer a amizade, além de
sermos colegas de departamentos.
À Profa. Dra. Megmar A. S. Carneiro que participou da minha qualificação e de
uma maneira simples e gentil acrescentou-me conhecimento com considerações técnicas
científicas de valor inestimável.
Três destaques des pessoas que foram importantes na minha trajetória:
Lindolfo Canedo Machado meu protetor no período de estudos secundarista, Argeu
Clóvis de Castro meu chefe da Residência no HGG, Professor Nilzio Antonio que me
iniciou na pós-graduação.
À Faculdade de Medicina onde formei, ao IPTSP e ao Departamento de
Ginecologia e Obstetrícia em especial às lideranças, professores Waldemar Naves do
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Amaral, Rui Gilberto Ferreira, Washington Rios, Rosane Ribeiro F. Alves, José Miguel
de Deus, que estimulam os projetos científicos e a submissão à pós-graduação.
À Goiânia, cidade acolhedora, pelas instituições e pelas pessoas, (não rejeita os
retirantes que aqui chegam), me permitiu concluir curso superior. Espero que exercer
medicina e docência superior em Goiânia possa ter devolvido um pouco do muito que
me foi dado.
Aos estudantes da Faculdade de Medicina da UFG que foram meus
incentivadores virtuais, pois como professor me sentia na obrigação de dedicar tempo
de minha vida a pesquisa e publicação, que considero inerente a quem deseja ter o título
de professor de faculdade.
Aos colegas que me auxiliaram nas análises moleculares, e ou nas revisões dos
manuscritos, à Dra Kelly Deyse Segati, à Dra Andrea Alves Ribeiro, à Dra Keila
Patrícia Almeida, muito especialmente ao Dr. Walmirton Bezerra D’Alessandro e à
colega farmacêutica Jordana Maria Azevedo Martins.
E a Deus por tudo que me permitiu ser e ter, e principalmente a felicidade de
ser brasileiro.
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SUMÁRIO

TABELAS, FIGURAS E ANEXOS................................................................... ix
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.................................................... xii
RESUMO............................................................................................................. xvii
ABSTRACT......................................................................................................... xviii
1. INTRODUÇÃO/ REVISÃO DA LITERATURA....................................... 19
1.1. A COINFECÇÃO E OS AGENTES INFECCIOSOS....................... 19
1.2. EPIDEMIOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HPV............................. 20
1.3. HPV: ESTRUTURA VIRAL, PATOGENIA E
CARCINOGÊNESE.................................................................................... 33
1.4. EPIDEMIOLOGIA DA INFECÇÃO PELA CT................................... 45
1.5.CT:ESTRUTURA BACTERIANA, PATOGENIA E
CARCINOGÊNESE.................................................................................... 51
1.6. COINFECÇÃO HPV E CT, EPIDEMIOLOGIA E
IMPORTÂNCIA......................................................................................... 58
1.7. ALTERAÇÕES CITOLÓGICAS......................................................... 64
1.8. DIAGNÓSTICO DO HPV PELO ESTUDO DE DNA....................... 70
1.9- DIAGNOSTICO DAS INFECÇÕES PELA CT POR DNA................. 80
1.10. MEDIDAS DE PREVENÇÃO E CONTROLE DO HPV................. 86
1.11. MEDIDAS DE PREVENÇÃO E CONTROLE DA CT.................... 92
2. JUSTIFICATIVA............................................................................................. 99
3. OBJETIVOS..................................................................................................... 100
3.1. OBJETIVO GERAL............................................................................ 100
3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS............................................................... 100
4. METODOLOGIA............................................................................................. 101
4.1. NATUREZA, LOCAL DO ESTUDO E POPULAÇÃO....................... 101
4.2. DESENHO DO ESTUDO E TAMANHO AMOSTRAL.................... 101
4.3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO.............................................................. 102
4.4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO............................................................. 102
4.5. RECRUTAMENTO E ENTREVISTA................................................ 102
4.6. COLETA DAS AMOSTRAS.............................................................. 103
vii

4.6.1. COLETA DE MATERIAL....................................................... 103
4.6.2. Realização de exame citológico................................................ 104
4.6.3. Extração do DNA de HPV......................................................... 104
4.6.4. Teste molecular para a detecção do HPV................................. 105
4.7. Diagnóstico molecular de CT.............................................................. 107
4.7.1. Coleta da amostra..................................................................... 107
4.7.2. Extração de DNA...................................................................... 107
4.7.3. Amplificação do DNA alvo da CT........................................... 108
4.8. VARIÁVEIS....................................................................................... 108
4.8.1. VARIÁVEL DEPENDENTE................................................... 108
4.8.2. VARIÁVEIS INDEPENDENTES............................................ 108
4.9.ASPECTOS ÉTICOS........................................................................... 110
4.10. ANÁLISES ESTATÍSTICAS........................................................... 110
5. RESULTADOS.............................................................................................. 112
5.1. Manuscrito 1- Prevalência e fatores associados à coinfecção pelo
Papilomavírus humano e Chlamydia trachomatis em adolescentes e
113
mulheres jovens..........................................................................................
5.2. Manuscrito 2- Revisão Sistemática: Prevalência da coinfecção entre
HPV e Chlamydia trachomatis em mulheres com e sem lesão citológica e
139
histológica do colo uterino.....................................................................
6. DISCUSSÃO.................................................................................................. 159
7. CONCLUSÕES.............................................................................................. 164
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................... 165
9. ANEXOS......................................................................................................... 187
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FIGURAS E ANEXOS
Figura 1 – Prevalência mundial do HPV-DNA estratificada por idade em mulheres da 26
população geral. Adapatado de BOSCH et al., 2007..............................................
Figura 2 – Prevalência de tipos específicos de HPV e proporção relativa dos cinco tipos
mais comuns entre as mulheres HPV positivas com citologia normal. Adaptada 27
de BOSCH et al., 2007............................................................................................
Figura 3 – Representação gráfica da associação entre diversos tipos de HPV e o risco
estimado para câncer cervical. O maior risco para câncer cervical o HPV 16 é
mostrado no topo do gráfico, e os valores inferiores do intervalo de confiança
do HPV 6 e 11 sobrepondo ao valor 1, é interpretado como resultado sem
significância estatísitica para aumento de chance de causar a doença. Dados da 31
pesquisa de Munoz et al., 2003 adaptado por BOSCH et al., 2007........................
Figura 4 - A figura ilustra como a duração de uma hipotética infecção pelo HPV 16
categorizada com base na análise da perspectiva (A) de infecção ou (B) de
infecção e doença. Na evolução temporal são mostrados a incidência, a duração
e o reaparecimento da infecção pelo HPV. Para ambas as perspectivas, a
infecção inicia-se no ponto médio entre o teste de DNA negativo e o primeiro
resultado de teste positivo do HPV 16. Adaptado de INSINGA et al. 2010.
Figura 5 - Representação da organização do genoma de HPV16, é típico dos
Alphapapillomavirus de alto risco (incluindo HPV 18), onde se vê uma região
LCR e oito genes, na região ORF, que são necessárias para as diferentes fases
do ciclo de vida do vírus. Estes genes codificam um maior número de produtos
de genes como resultado de splicing de ARNm. Adaptado de DOORBAR et al.
2012.
Figura 6 - Representação da evolução temporal e na camada tecidual da expressão de
proteínas virais e o desenvolvimento até o queratinócito. Adaptada de
STANLEY MA, 2012.
Figura 7 – Representação da ruptura do genoma do HPV 16 e sua integração ao genoma da 39
célula infectada. Adaptado de Xu et al., 2013........................................................
Figura 8 – Representação da frequência de integração HPV em diferentes loci
cromossômica. O sítio de integração foi determinado por ensaio de APOT em
48 casos positivos para HPV16, HPV18 ou ambos. O evento de integração foi
mais comum em 1p e 3q. Cada barra representa diferente locus cromossômico. 40
Adaptado de DAS et al., 2012................................................................................
Figura 9 – Representação da ação da proteína E6 do HPV de alto risco que impede a
inibição da proliferação celular dependente de p53 e a apoptose, resultando na
indução da instabilidade genômica e no acúmulo de mutações celulares. A
representação mostra ainda a ação multifatorial da proteína com diferentes vias
possíveis de atuar na indução de lesão neoplásica. Adaptado de MOODY et al., 41
2010. ......................................................................................................................
Figura 10 – Representação do ciclo células em infecções por HPV de baixo risco e alguns
casos de alto risco que guarda semelhança com desenvolvimento epitelial
normal. (DOOBAR, et al., 42
2012).................................................................................
Figura 12 – Representação do comportamento da incidência da CT na população feminina 46
jovem, nos últimos 20 anos em países desenvolvidos (HOCKING et al., 2013)...
Figura 13 – Figura com o resultado de efeito global da metanálise de estudos sobre a 49
prevalência da CT. LEWIS et al., 2012..................................................................
Figura 14 – Representação da distribuição da prevalência da CT de acordo com a idade em
mulheres, resultado de estudo de revisão sistemática. Adaptado de ADAMS EJ, 50
et al. 2004................................................................................................................
Figura 15 – Representação esquemática das variantes da CT de acordo com o tropismo 51
tecidual. Adaptado de ABDELSAMED et al., 2013..............................................
Figura 16 – Representação de uma CT com os ácidos nucleicos e dos antígenos de 53
superfície, importantes no estudo para identificação, classificação e diagnóstico.