capables de prévenir le vieillissement cérébral et

292 Pages·2013·14.99 MB·French

AVERTISSEMENT

Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de
soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la
communauté universitaire élargie.

Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci
implique une obligation de citation et de référencement lors de
l’utilisation de ce document.

D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite
encourt une poursuite pénale.

Contact : [email protected]

LIENS

Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4
Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10
http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm
UNIVERSITÉ DE LORRAINE
ÉCOLE NATIONALE SUPÉRIEURE D’AGRONOMIE
ET D’INDUSTRIES ALIMENTAIRES
École doctorale « Ressources, Procédés, Produits, Environnement »

Thèse

préparée par

M. Ahmad ALLOUCHE
Laboratoire Lipidomix (EA4422), ENSAIA

sur le sujet

VALIDATION FONCTIONNELLE D’APPROCHES NUTRITIONNELLES
À ALLÉGATION « BIEN VIEILLIR »,
CAPABLES DE PRÉVENIR LE VIEILLISSEMENT CÉRÉBRAL
ET LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

pour l’obtention du titre de Docteur en Sciences
Spécialité « Procédés Biotechnologiques et Alimentaires »

Thèse soutenue publiquement à Nancy, Université de Lorraine, le 13 décembre 2012,
devant le jury composé de :

Rapporteurs
. Mme Bernadette ALLINQUANT, Directrice de recherche à l’INSERM, Paris
. M. Mustapha CHERKAOUI-MALKI, Professeur à l’Université de Bourgogne, Dijon
Membres du jury
. M. Paul HEUSCHLING, Professeur à l’Université de Luxembourg (L)
. M. Michel FICK, Professeur à l’Université de Lorraine, Vandoeuvre-lès-Nancy
. Mme Amélie DHAUSSY, Ingénieure Agronome, Société Lesieur SAS, Asnières-sur-Seine
. M. Thierry OSTER, Maître de conférences HDR à l’Université de Lorraine
2
À mon espoir Imane,

Un rayon de soleil qui illumine ma vie un peu plus chaque jour !

À mon petit prince … Omar !

À toute ma famille et mes amis !

3
4
REMERCIEMENTS

Ces quelques pages introduisent ce manuscrit, bien qu’elles signent pour moi la fin de sa rédaction. Ce
mémoire met fin à l’aventure que j’ai débutée il y a quatre ans, mais ce n'est que le début d’un long chemin
scientifique à parcourir avant d'atteindre un niveau satisfaisant.

Et c’est avec beaucoup d’émotion que je tiens à présenter ma profonde gratitude à mon directeur de
thèse, Dr Thierry OSTER, maître de conférences HDR à l’Université de Lorraine, qui m’a apporté
énormément sur le plan scientifique et sur le plan humain. Les mots me manquent vraiment pour t’exprimer
mon immense reconnaissance et il est irréaliste de penser que quelques lignes suffiront ! Merci Thierry de
m’avoir encadré, accordé tant de temps et donné des idées constructives et si précieux conseils. Tu as
toujours été juste et encourageant, et si je sors aujourd’hui grandi de cette expérience, c’est principalement
grâce à toi.

J’aimerais remercier aussi les Dr Frances YEN-POTIN et Thierry PILLOT, directeurs du laboratoire
LIPIDOMIX (Lipides et Neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer, EA 4422), qui m’ont ouvert les
portes de leur laboratoire pour m’initier au monde merveilleux de la recherche, un univers complexe mais
très passionnant. Ils m’ont permis de vivre une expérience très enrichissante, même si tout n’a pas toujours
été facile. Je voudrais leur adresser ma plus profonde reconnaissance et leur dire toute mon admiration pour
leurs valeurs tant humaines que professionnelles.

J’adresse mes vifs remerciements au Dr Bernadette ALLINQUANT et au Pr. Mustapha CHERKAOUI
MALKI pour avoir accepté d’être rapporteurs de cette thèse. Je les remercie pour le temps qu’ils ont
consacré pour juger ce travail et pour l’honneur qu’ils me font d’évaluer ce travail. Je remercie aussi le Pr.
Paul HEUSCHLING et Mme Amélie DHAUSSY pour avoir accepté de juger ce travail en tant
qu’examinateur. Je tiens à vous exprimer ma respectueuse considération et ma sincère gratitude. Votre
examen de cette thèse et des travaux qui y sont présentés sera un privilège.

Je souhaite également remercier sincèrement le Pr. Michel FICK, le directeur de l’ENSAIA, pour deux
raisons essentielles : m’avoir fait l’honneur d’accepter de participer au jury de ma thèse, et surtout pour son
aide précieuse. C’est grâce à lui et au Pr. François LAURENT, le président de l’INPL, que j’ai pu poursuivre
mes études supérieures en France et découvrir la culture française.
5
Je souhaite adresser un chaleureux remerciement au Ministère de l’Enseignement Supérieur de la
République Arabe Syrienne et à l’Université de Damas pour leur soutien financier. Je tiens également à
remercier tous les membres du département de biologie animale à l’Université de Damas, tout
particulièrement les Dr Moustapha BASSAL et Georges DIB pour leur soutien indéfectible et leurs conseils
et encouragements tout au long de ma thèse.

Mes remerciements vont également à l’ensemble des membres du laboratoire LIPIDOMIX que j’ai eu
l’honneur de rencontrer au cours de cette thèse, particulièrement les Dr Catherine MALAPLATE-
ARMAND, Marie-Claire LANHERS et Lynn PAURON, ainsi que les Pr. Jean Luc OLIVIER et Catherine
CORBIER pour leurs encouragements, leurs conseils, et nos échanges scientifiques qui m’ont largement
inspiré et m’inspireront encore.

Un très grand merci à Violette KOZIEL qui m’a enseigné les différentes techniques et m’a donné de
précieux conseils, notamment pour la culture primaire. Je te remercie pour ta gentillesse, ton soutien, ta
bonté, ta patience et ta sincérité. Un grand merci aussi à Marie-Christine ESCANYÉ du service de biochimie
de l’hôpital central (CHRU Nancy), pour la qualité de ses analyses sur les acides gras et le glutathion.

Un merci tout spécial aussi au Dr Ihsen YOUSSEF pour sa précieuse contribution à ce travail en
réalisant les très nombreuses injections intracrâniennes. Il me tient très sincèrement à remercier de tout mon
cœur les anciens et nouveaux membres du laboratoire pour les merveilleux moments passés ensemble, tout
particulièrement Laurent, Nicolas, Dorine, Annabelle, Sophie, Mélanie, Lyse, Julie, Anthony, Hamed,
Samina, Nazir, Cédric, Marine, Christophe, Pierre et Delphine. Merci à tous pour votre bonne humeur, même
dans les moments difficiles. Cette thèse n’aurait pas été une si belle aventure sans vous. Ces quelques années
sont pour moi inoubliables.

Je n’oublie pas de remercier le Dr Sabrina FLORENT-BÉCHARD qui m’a énormément aidé, par son
expérience, sa disponibilité et son enthousiasme, dans les premiers pas de la vie d'un jeune chercheur et
ensuite pendant ma première année de thèse. C’est toujours agréable et un vrai plaisir de travailler avec toi,
Sabrina !

Merci également à Ève CADORET qui m’a beaucoup aidé à maitriser la langue français !

6
Cette thèse n’aurait jamais été la même sans le soutien de ma famille. Je pense très particulièrement à
mes Parents pour leur amour, leur soutien et pour tout ce qu’ils ont fait pour moi. Ce travail représente peu,
comparé aux lourds sacrifices que vous avez consentis pour moi. Je vous en serais éternellement redevable.
Votre absence à ma soutenance me manquera. Je n’oublie pas également mes frères et sœurs.

Je tiens à remercier ma belle famille qui a toujours été présente lorsque j’en ai eu besoin (malgré la
distance). Merci Saïd, Fatinah et Sami pour vos encouragements, votre soutien et votre amour durant tout ce
temps. Vous êtes beaucoup plus qu’une belle famille !

J’adresse mes remerciements à toute la famille un peu plus éloignée, oncles, tantes, cousins et cousines,
avec une dédicace particulière à Nabile, Ayman, Mahmoud, et Osama. Je tiens également à remercier
chaleureusement mes nombreux amis !

Imane, si ces années d’études ont été aussi plaisantes, c’est sans aucun doute grâce à toi. Ton réconfort,
ton soutien et ton amour apaisent tous mes mots. Tu es pour moi une source continuelle d’inspiration, de
sagesse et d’amour. Chaque jour, tu m’aides à être meilleur et je ne serai pas là où j’en suis sans toi…
Merci du fond du cœur d’avoir accepté avec sourire les rentrées tardives ou les passages au labo le
week-end, et merci d’avoir soigneusement relu ce manuscrit. La poursuite de ma carrière nous emmènera
sous d’autres cieux, mais avec toi, seul le bonheur est à attendre.

Aujourd’hui, avec la présence de notre petit prince Omar, nous nous laissons emporter dans une
nouvelle aventure qui sera pleine de joie et d’amour. Je t’aime,

Enfin, merci à tous ceux que je n’ai pas cités et qui pourtant devraient être ici aussi…

7
8
TABLE DES MATIÈRES
Page
REMERCIEMENTS .............................................................................................................................................. 5
TABLE DES MATIÈRES ..................................................................................................................................... 9
LISTE DES ILLUSTRATIONS ........................................................................................................................ 15
ABRÉVIATIONS ................................................................................................................................................ 19
AVANT-PROPOS ............................................................................................................................................... 21
INTRODUCTION GÉNÉRALE ...................................................................................................................... 23
SITUATION DU SUJET .................................................................................................................................... 25
A. Vieillissement cérébral normal ou pathologique ............................................................................... 25
1. Définition et aspects biologiques .......................................................................................................................... 25
a. Les hypothèses génétiques .................................................................................................................................................... 28
i. La théorie génétique..................................................................................................................................................................................28
ii. La théorie de l’horloge biologique ...........................................................................................................................................................29
b. Les hypothèses stochastiques (aléatoires) ............................................................................................................................ 29
i. La théorie des radicaux libres (théorie mitochondriale) .........................................................................................................................29
ii. La théorie de la glycation non enzymatique des protéines (cross-linking) ...........................................................................................30
iii.La théorie de la restriction énergétique (restriction diététique) .............................................................................................................31
2. Maladies liées au vieillissement ............................................................................................................................ 31
a. Le diabète insulinorésistant ................................................................................................................................................... 31
b. Les cancers ............................................................................................................................................................................. 32
c. Les maladies cardiovasculaires............................................................................................................................................. 33
d. Les maladies neurodégénératives ......................................................................................................................................... 34
i. La maladie d’Alzheimer ...........................................................................................................................................................................34
ii. La maladie de Parkinson ..........................................................................................................................................................................34
3. Facteurs de risque de vieillissement pathologique ............................................................................................... 35
a. Facteurs environnementaux : exposition à des toxiques ..................................................................................................... 35
b. Alimentation et habitudes de vie .......................................................................................................................................... 37
c. Stress oxydant ........................................................................................................................................................................ 37
d. Traumatismes crâniens ......................................................................................................................................................... 41
e. Facteurs socio-économiques ................................................................................................................................................. 42
f. Réserve cognitive : stimulation intellectuelle / niveau d’études ......................................................................................... 43
g. Activités physiques ............................................................................................................................................................... 45
4. Effets du vieillissement .......................................................................................................................................... 47
a. Sur le métabolisme ................................................................................................................................................................ 47
i. Effets du vieillissement sur le métabolisme protéique ...........................................................................................................................47
i. Effets du vieillissement sur le métabolisme lipidique ............................................................................................................................48
ii. Effets du vieillissement sur le métabolisme glucidique .........................................................................................................................48
b. Sur le système nerveux central ............................................................................................................................................. 49
c. Sur le système cardiovasculaire ............................................................................................................................................ 52
i. Effets du vieillissement sur le cœur .........................................................................................................................................................52
9