Avis HAS

24 Pages·2013·0.17 MB·French

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

Avis

20 mars 2013

Le projet d’avis adopté par la Commission de la Transparence le 5 décembre 2012
a fait l’objet d’une audition le 6 février 2013
et d’un examen des observations du laboratoire le 20 mars 2013

RASILEZ 150 mg, comprimés pelliculés
Boîtes de 30 (CIP : 399 008-4)

RASILEZ 300 mg, comprimés pelliculés
Boîtes de 30 (CIP : 399 009-0)

Laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS

aliskiren
Code ATC : C09XA02 (inhibiteur de la rénine)

Liste I

Date de l’AMM : 22 août 2007 (procédure centralisée)

Motif de la demande : Réévaluation du service médical rendu et de l’amélioration du service
médical rendu, à l’initiative de la Commission de la transparence (en application de l’article
R-163-21 du Code de la Sécurité Sociale),

Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 1/24
1 CONTEXTE DE L’EVALUATION

L’étude ALTITUDE est la première étude qui a évalué l’intérêt de la spécialité RASILEZ
(Aliskiren) en termes de morbi-mortalité. Cette étude, réalisée chez des patients diabétiques
de type II avec une atteinte rénale, a du être arrêtée prématurément en raison :
- d’un excès d’événements cardiovasculaires (en particulier des accidents vasculaires
cérébraux non fatals et des décès d'origine cardiovasculaire) et d’une incidence plus
élevée de complications rénales, d’hyperkaliémies, d’hypotensions, observés dans le
groupe aliskiren, en association à un traitement conventionnel comprenant
notamment un IEC ou un ARA II, par rapport au groupe placebo.
- de la non atteinte de l’objectif fixé dans l’étude ; la probabilité de démontrer
l’hypothèse de supériorité par rapport au placebo, de départ, devenant nulle.

Considérant les données cliniques récentes et en particulier l’arrêt prématuré de l’étude
ALTITUDE, la Commission de la transparence a souhaité réévaluer le Service Médical
Rendu (SMR) de la spécialité RASILEZ (aliskiren).

Une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l’aliskiren a, par ailleurs, été effectuée par
l’EMA dans le cadre de l’article 20 du règlement (CE) n°726/2004 initié par la commission
européenne à la suite de l’information transmise par le laboratoire concernant l’arrêt
prématuré de l’étude ALTITUDE et un avis favorable, sous réserve de restrictions, a été
rendu par l’EMA le 21 février 2012 (cf. annexe 1).

Suite à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de l’aliskiren par l’EMA, des
modifications du RCP ont été effectuées (décision de la CE du 20 avril 2012). Elles
consistent en des contre-indications de l’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARAII
ou des IEC chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale et des
précautions d’emploi chez les autres patients.

Elles apparaissent en gras dans le texte ci-dessous.

A noter que deux autres études de morbi-mortalité sont actuellement en cours, chez des
patients hypertendus ou non ; une dans l’insuffisance cardiaque aiguë et la seconde dans
l’insuffisance cardiaque chronique.

Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 2/24
2 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT

2.1. Principe actif

Aliskiren

2.2. Indication thérapeutique

« Traitement de l’hypertension artérielle essentielle (HTA) »

2.3. Posologie

« La dose recommandée de Rasilez est de 150 mg une fois par jour. Chez les patients dont
la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée
jusqu’à 300 mg une fois par jour.

L’effet antihypertenseur est notable dans les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation
du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Rasilez peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs à
l’exception de l’utilisation en association avec des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine (IEC) ou des antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II (ARAII) chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance
rénale (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 60 ml/min/1,73 m2).

Rasilez doit être pris avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure
chaque jour. Rasilez ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Insuffisance rénale : Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients
présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Rasilez n’est pas recommandé
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).
L’utilisation concomitante de Rasilez avec des ARAII ou des IEC est contre-indiquée
chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère.

Patients âgés (plus de 65 ans) : La dose initiale recommandée d’aliskiren chez les patients
âgés est de 150 mg. Chez la plupart des patients âgés aucune réduction supplémentaire
cliniquement significative de la pression artérielle n’est observée avec une augmentation de
la dose à 300 mg.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Rasilez ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte
tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2 RCP).»

Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 3/24
2.4. Contre-indication

« • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Antécédents d’angiœdèmes avec l’aliskiren.
• Angiœdème héréditaire ou idiopathique.
• Second et troisième trimestres de grossesse.
• L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine et
l’itraconazole, deux inhibiteurs hautement puissants de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres
inhibiteurs puissants de la gp-P (ex. quinidine),
• L’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARA II ou des IEC est contre-
indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <
60 ml/min/1,73 m2».

2.5. Mises en garde et précautions d’emploi

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance
cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association
[NYHA]).

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Rasilez doit être arrêté.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Des cas d’hypotension, de syncope, d’accident vasculaire cérébral, d’hyperkaliémie,
et des modifications de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) ont
été rapportés chez des sujets prédisposés, en particulier lors de l’association de
médicaments agissant sur ce système. Le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone par l’association d’aliskiren avec un inhibiteur de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine (IEC) ou un antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine II (ARAII) n’est donc pas recommandé.

L’utilisation de l’aliskiren en association avec des ARAII ou des IEC est contre-
indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Angiœdèmes
Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas
d’angiœdèmes ou des symptômes évocateurs d’un angiœdème (gonflement du visage, des
lèvres, de la gorge et/ou de la langue) ont été rapportés chez des patients traités par
l’aliskiren.

Un certain nombre de ces patients avaient des antécédents d’angiœdème ou des
symptômes évocateurs d’un angiœdème, qui, dans certains cas, avaient fait suite à
l’utilisation d’autres médicaments susceptibles de provoquer un angiœdème, incluant les
inhibiteurs du SRAA (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine).

Les patients ayant des antécédents d’angiœdème peuvent avoir un risque accru de
développer un angiœdème pendant le traitement par l’aliskiren. Des précautions doivent
donc être prises en cas de prescription d’aliskiren chez les patients ayant des antécédents
d’angiœdème et ces patients doivent être surveillés étroitement pendant le traitement, en
particulier en début de traitement.

En cas de survenue d’un angiœdèmes, Rasilez doit être rapidement arrêté et un traitement
approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et
durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 4/24
de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises
en place afin de maintenir les voies aériennes dégagées.

Patients ayant une déplétion sodée et/ou volémique
Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple,
patients recevant de fortes doses de diurétiques) une hypotension symptomatique peut
survenir après l’initiation du traitement par Rasilez. Cette déplétion doit être corrigée avant
l’administration de Rasilez, ou alors le traitement doit être instauré sous surveillance
médicale étroite.

Insuffisance rénale
Au cours des études cliniques, Rasilez n’a pas été étudié chez les patients hypertendus
présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 µmol/l ou 1,70 mg/dl
chez les femmes et ≥ 177 µmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou DFG
estimé < 30 ml/min/1,73 m2), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une
hypertension rénovasculaire.
Rasilez n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).

Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des
précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions
prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de
sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie
cardiaque, une maladie hépatique, un diabète ou une maladie rénale. L’utilisation
concomitante d’aliskiren avec des IEC ou des ARAII est contre-indiquée chez les
patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m2). Une insuffisance
rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque
recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe
d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Des augmentations de la kaliémie ont été observées avec l’aliskiren au cours de la
commercialisation et celles-ci peuvent être exacerbées par l’utilisation concomitante
d’autres substances agissant sur le SRAA ou par les anti-inflammatoires non
stéroïdiens (AINS). Conformément à la pratique clinique courante, il est conseillé de
contrôler régulièrement la fonction rénale y compris les électrolytes sériques si une
administration concomitante est jugée nécessaire.

Sténose de l’artère rénale
Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation de
Rasilez chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale,
ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur
le système rénine-angiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance
rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale
sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces
patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs modérés de la gp-P
L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole ou
240 mg de vérapamil a entraîné une augmentation de 76 % ou 97 % de l’ASC de l’aliskiren,
respectivement. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est
administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole ou le
vérapamil. »

Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 5/24
3 MEDICAMENTS COMPARABLES

3.1. Classement ATC (2012)
C : Système cardio-vasculaire
C09 : Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine
C09X : Autres modificateur du système rénine angiotensine
C09XA : Inhibiteurs de la rénine
C09XA02: aliskiren

3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique
Il n’existe pas de médicament de même classe pharmaco-thérapeutique.

3.3. Médicaments à même visée thérapeutique
Autres médicaments indiqués dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle :
- classes de médicaments ayant démontré une réduction de la morbi-mortalité
cardiovasculaire : bêtabloquants, diurétiques, inhibiteur calciques, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l’angiotensine II (ARA II).
- classes de médicaments n’ayant pas démontré de bénéfice en termes de mortalité :
alpha-bloquants, antihypertenseurs centraux.

4 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION

Avis de la commission du 6 février 2008 (Inscription)

SMR :
« L’hypertension artérielle essentielle peut, par ses complications, engager le pronostic vital.
Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement préventif.
Le rapport efficacité / effets indésirables, évalué sur la diminution des chiffres tensionnels,
est important.
Il existe des alternatives médicamenteuses.
Les besoins thérapeutiques sont couverts par d’autres médicaments antihypertenseurs
(diurétiques thiazidiques, bêtabloquants, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l’enzyme de
conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). En l’absence de
démonstration d’une réduction de la morbimortalité, RASILEZ doit être actuellement
considéré comme un traitement de deuxième intention.
Le service médical rendu par cette spécialité est important. »

ASMR :
« RASILEZ n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans le cadre
du traitement médicamenteux de l’hypertension artérielle essentielle. Il représente un moyen
thérapeutique supplémentaire utile. »

5 DONNEES DE PRESCRIPTION

Selon les données DOREMA (IMS-EPPM, cumul mobile annuel août 2012), RASILEZ a fait
l’objet de 547 000 prescriptions (284 000 prescriptions de RASILEZ 300 mg et 263 000
prescriptions de RASILEZ 150 mg).
RASILEZ est majoritairement prescrit dans l’hypertension artérielle (91 à 94,6% des
prescriptions en fonction des dosages).

Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 6/24
6 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

En réponse à la demande de réévaluation du service médical rendu de la spécialité
RASILEZ (aliskiren) par la Commission de la Transparence, le laboratoire a déposé un
dossier reposant sur une revue de la littérature et des rapports d’études.
Seront développées :
- les études dont l’objectif était de déterminer l’efficacité de l’aliskiren en termes de morbi-
mortalité dans une population de patients diabétiques avec atteinte rénale : étude
ALTITUDE1
- les études et méta-analyses dont l’objectif était de déterminer l’efficacité de l’aliskiren
sur des critères de jugement intermédiaires ou de substitution chez des patients
hypertendus (conformément à l’indication de l’AMM) : ALLAY2, AGELESS3, Gao4,
ATLAAST5,
- les méta-analyses ayant spécifiquement étudié la tolérance de l’aliskiren en association
avec un autre inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRA) chez des
patients hypertendus : Harel6.
- les rapports périodiques de pharmacovigilance (PSUR 1 à 7) couvrant les périodes du
05/03/2007 au 30/09/2011.

Ainsi, ne seront pas développées dans cet avis :
- les études réalisées chez des patients non hypertendus ou contrôlés par traitement
7 8 9
hypertenseurs à l’inclusion : études ALOFT , AVANT-GARDE , ASPIRE ,
- les études méthodologiquement non recevables : Chrysant 201010 (étude non
comparative), l’analyse post-Hoc de l’étude Schmieder11, l’analyse groupée d’études de
White12,
- les études non publiées : l’étude américaine (CSPV100AUS02) de phase IV, dont le
rapport finalisé n’est pas disponible,
- les études cliniques réalisées sur des critères de jugement intermédiaires sans
conséquences cliniques validées, comme les marqueurs de l’inflammation : Krone13.
- les études cliniques dont l’objectif était d’évaluer l’efficacité de l’ajout d’un autre
antihypertenseur à l’aliskiren par rapport à aliskiren seul : Black14, étude
CSPP100A2410 (non publiée),

1 Parving HH et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. NEJM online, november 3, 2012.
2 Solomon SD et al. Effect of the direct Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan, or both on left
ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Circulation 2009; 119:530-537.
3 Duprez DA et al. Aliskiren for Geriatric Lowering of Systolic Hypertension: a randomized controlled trial. Journal of Human
Hypertension 2010: 600–608.
4 Gao D et al. Aliskiren versus. Angiotensin Receptor Blockers in Hypertension: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials.
American Journal of Hypertension May 2011:613-621.
5 Ferdinand KC et al. Peripheral and Central Blood Pressure Responses of Combination Aliskiren⁄Hydrochlorothiazide and
Amlodipine Monotherapy in African American Patients With Stage 2 Hypertension: The ATLAAST Trial. J Clin Hypertens.
2011;13:366–375.
6 Harel Z et al. The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia
and acute kidney injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012; 344:e42.
7 McMurray JJ et al. Effects of the oral direct renin inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail
2008 : 17-24
8 Scirica BM et al. Patients with acute coronary syndromes and elevated levels of natriuretic peptides: the results of the AVANT
GARDE-TIMI 43 Trial. Eur Heart J 2010:1993-2005
9 Solomon SD et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with
systolic dysfunction. Eur Heart J 2011:1227-1234
10 Chrysant SG et al. Long-term safety and efficacy of aliskiren and valsartan combination with or without the addition of HCT in
patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2010:2841-2849.
11 Schmieder RE et al. Aliskiren-based therapy lowers blood pressure more effectively than hydrochlorothiazide-based therapy
in obese patients with hypertension: sub-analysis of a 52-week, randomized, double-blind trial. Journal of Hypertension
2009:1493–1501
12 White WB et al. Safety and Tolerability of the Direct Renin Inhibitor Aliskiren: A Pooled Analysis of Clinical Experience in More
Than 12,000 Patients With Hypertension. J Clin Hypertens 2010:765–775
13 Krone W et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren and irbesartan in patients with hypertension and metabolic
syndrome. Journal of Human Hypertension 2011 : 186–195
14 Black HR et al. Aliskiren Alone or in Combination With Hydrochlorothiazide in Patients With the Lower Ranges of Stage 2
Hypertension: The ACQUIRE Randomized Double-Blind Study. J Clin Hypertens 2010:917–926.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 7/24
- les études non conformes aux recommandations en vigueur : ACCELERATE15 (étude
sur l’intérêt de l’association aliskiren/amlodipine en traitement de première intention),
- les études ayant évalué l’impact de l’oubli d’une prise d’aliskiren et les relations entre le
moment de la prise et l’efficacité : études 2406, 2408, 2351, 2110 et 2405.

Les études déjà déposées et détaillées dans l’avis précédant de la Commission de la
transparence ne seront pas reprises dans le présent avis (pour les résultats, se reporter à
l’avis du 6 février 2008) ; il s’agit des études Anderson 200816, Schmieder17 et des études
2302, 2305, 2304, 2301 et 2308.

Enfin, le laboratoire a mentionné l’existence de deux études de morbi-mortalité en cours, les
études ATMOSPHERE et ASTRONAUT.

6.1. Efficacité

6.1.1. Etude de morbi-mortalité : étude ALTITUDE
Il s’agit d’une étude dont l’objectif était de déterminer l‘efficacité de l’aliskiren en association
à un traitement conventionnel, comprenant notamment un inhibiteur du SRA, en termes de
morbi-mortalité.
Elle a été réalisée chez des patients diabétiques de type II avec une atteinte rénale. Elle a
été arrêtée prématurément (le 14 décembre 2011) en raison d’une augmentation
d’événements cardiovasculaires (en particulier un excès d’accidents vasculaires cérébraux
non fatals) et d’une incidence plus élevée de complications rénales, d’hyperkaliémies,
d’hypotensions observés dans le groupe aliskiren, en association à un traitement
conventionnel comprenant notamment un IEC ou un ARA II, par rapport au groupe placebo.

Objectif :
L’objectif de cette étude était de démontrer la supériorité de l’aliskiren (n=4 283) versus
placebo (n=4 296) en termes de prévention d’événements cardiovasculaires et rénaux
majeurs (décès cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, infarctus du myocarde (IDM) et
accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque,
insuffisance rénale terminale ou mort rénale, doublement de la créatininémie persistant
pendant au moins 1 mois), chez des patients diabétiques de type 2 avec néphropathie en
multi-thérapie anti-hypertensive comprenant un inhibiteur du SRA.

Méthode :
Etude comparative aliskiren 300 mg/jour ajouté à un traitement conventionnel, comprenant
notamment un IEC ou un ARA II versus placebo, randomisée en double aveugle, ayant
inclus 8 606 patients diabétiques de type 2 avec néphropathie suivis pendant en moyenne
32 mois.

Selon le rapport d’étude intermédiaire transmis par le laboratoire au service évaluation du
médicament le 2 août 2012, au 31 janvier 2012, sur un total de 8 606 patients inclus, 1 434
événements ont été observés (88,5% des événements initialement prévus au protocole).

15 Black HR et al. Comparative Efficacy and Safety of Combination Aliskiren⁄Amlodipine and Amlodipine Monotherapy in African
Americans With Stage 2 Hypertension. J Clin Hypertens 2011:571–581
16 Anderson K et al. Comparative efficacy and safety of aliskiren, an oral direct renin inhibitor, and ramipril in hypertension: a 6-
month, randomized, double-blind trial. Journal of Hypertension 2008:589–599
17 Schmieder RE et al. Long-Term Antihypertensive Efficacy and Safety of the Oral Direct Renin Inhibitor aliskiren: A 12-Month
Randomized, Double-Blind Comparator Trial with Hydrochlorothiazide. Circulation 2009:417-425:
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 8/24
Critères d’inclusion : Patients de 35 ans ou plus avec :
- un diabète de type 2 traité ou diagnostiqué (glycémie ≥ 7 mmol/l),
- et au moins une des caractéristiques suivantes :
o une macroalbuminémie persistante définie par rapport albumine/créatinine urinaire
≥ 200 mg/g et eDFG18 ≥ 30 ml/min/1,73 m2,
o une microalbuminémie persistante définie par rapport albumine/créatinine urinaire
compris entre 20 mg/g et 200 mg/g et un 30 ≤ eDFG < 60 ml/min/1,73 m2,
o un antécédent de maladie cardiovasculaire (IDM, AVC, insuffisance cardiaque,
maladie coronaire - coronarographie percutanée / pontage coronarien / sténose ≥
50% d’au moins une artère péricardique majeure-) et un 30 ≤ eDFG < 60
ml/min/1,73 m2.

Critère principal d’évaluation : survenue du premier événement parmi les événements
suivants (critère combiné) : décès cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM ou AVC
non fatal, hospitalisation pour insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort
rénale, doublement de la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois.

RESULTATS : en intention de traiter

Cette étude a été arrêtée prématurément le 14 décembre 2011.
Selon le rapport d’étude intermédiaire transmis par le laboratoire au service évaluation du
médicament le 2 août 2012, au 31 janvier 2012, 1 434 événements avaient été
observés dont 1 025 d’origine cardiovasculaires.
Cette étude a été arrêtée à la deuxième analyse intermédiaire, en raison de l’augmentation
dans le groupe aliskiren :
- du nombre d’événements composant le critère principal combiné (décès
cardiovasculaires, mort subite ressuscitée, IDM et AVC non fatal, hospitalisation pour
insuffisance cardiaque, insuffisance rénale terminale ou mort rénale, doublement de
la créatininémie persistant pendant au moins 1 mois): 748 patients (17,5%) du
groupe aliskiren versus 686 (16%) du groupe placebo : HR 1,107 [0,996 ; 1,231], NS.
- d’un excès du nombre d’AVC (critère secondaire) observés dans le groupe aliskiren :
144 patients (13,4%) du groupe aliskiren et 113 patients (12,6%) du groupe placebo,
HR 1,29 [1,01 ; 1,65], p=0,043,
- d’un excès d’effets indésirables observés dans le groupe aliskiren : hyperkaliémes,
hypotensions et atteintes rénales.

Compte tenu de ces données des contre-indications et précautions d’emploi quant aux
interactions médicamenteuses ont notamment été intégrées dans l’AMM de RASILEZ :
- Contre-indication : l’utilisation concomitante d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC est
contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(Débit de filtration glomérulaire DFG< 60 ml/min/1,73 m2),
- Interactions médicamenteuses : l’association d’aliskiren avec des ARAII ou des IEC est
contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale
(DFG < 60 ml/min/1,73 m2) et est non recommandée chez les autres patients.

Les résultats finaux ont été publiés le 3 novembre 2012 (Parving et al1), après un suivi
médian de 32,9 mois ; tous les patients traités par Rasilez ayant arrêté leur traitement à une
date limite fixée au 6 janvier 2012. Les résultats sont les suivants :
- Le nombre d’événements composant le critère principal combiné observé a été de : 783
patients (18,3%) dans le groupe aliskiren et de 732 (17,1%) dans le groupe placebo :
HR 1,08 [0,98 ; 1,20], NS.
- Des AVC (critère secondaire) ont été observés chez 147 patients (3,4%) du groupe
aliskiren et 122 patients (2,8%) du groupe placebo, HR 1,22 [0,96 ; 1,55], NS,

18 Débit de filtration glomérulaire
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 9/24
- Des arrêts cardiaques ressuscités (critère secondaire) ont été observés chez 19 patients
(0,4%) du groupe aliskiren et 8 patients (0,2%) du groupe placebo, HR 2,40 [1,05 ; 5,48],
p=0,04.

6.1.2. Etude sur critères de jugement intermédiaires : étude ALLAY :

Cette étude, randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité en termes d’impact sur la
réduction de la masse ventriculaire de l’aliskiren 300 mg à celle du losartan 100 mg seul et
de l’association des deux, chez 465 patients hypertendus (PA > 140/90 mmHg) en surpoids
(BMI > 25 kg/m2) avec une hypertrophie ventriculaire gauche.
Après 9 mois de traitement, la masse ventriculaire gauche (critère principal de jugement) a
été significativement diminuée dans tous les groupes de traitement par rapport à l’inclusion (-
4,9 g/m2 (5,4%) dans le groupe aliskiren, -4,8 g/m2 (4,7%) dans le groupe losartan et -5,8
g/m2 (6,4%) dans le groupe aliskiren + losartan, p<0,001) mais aucune différence
significative n’a été mise en évidence entre les groupes.
En conclusion, l’ajout d’aliskiren au losartan n’apporte pas d’amélioration supplémentaire en
termes de réduction de masse ventriculaire gauche.

6.1.3. Etudes et méta-analyse sur la réduction de la pression artérielle

En monothérapie :

L’étude AGELESS (Duprez 2010), randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité de
l’aliskiren 150-300 mg/j au ramipril 5-10 mg/j, chez 901 patients hypertendus (Pression
artérielle systolique (PAS) > 140 mmHg) âgés de plus de 65 ans. La majorité des patients
inclus étaient en surpoids (BMI > 25 kg/m2), 40% d’entre eux étaient obèses et 20%
présentaient un diabète et 32,5% avaient plus de 75 ans. Dans cette étude, l’efficacité a été
évaluée en termes de réduction de la PAS.
La non-infériorité des traitements était testée à 12 semaines. Si la non-infériorité était
démontrée, la supériorité était testée.
Après 12 semaines de traitement, la non infériorité des traitements a été démontrée : -14
(±0,8) mmHg dans le groupe aliskiren versus - 11,6 (±0,8) mmHg dans le groupe ramipril et
la supériorité a été testée et démontrée : différence -2,3 mmHg, p<0,02.

La méta-analyse de Gao 2011 a sélectionné des études comparant l’aliskiren à un ARA II
chez des patients hypertendus, publiées entre 1980 et 2010. Le critère principal de jugement
était la réduction de la pression artérielle diastolique (PAD) et la PAS à la fin de l’étude par
rapport à l’inclusion. Au total, 9 études cliniques randomisées ont été incluses dans cette
méta-analyse pour un total de 3 292 patients.
Les auteurs concluent à une absence de différence significative entre aliskiren et les ARA II
testés (losartan, valsartan et irbésartan) en termes de réduction de pression artérielle :
différence -0,18 mmHg [-1,07 ; 10,71], NS.

En association :

L’étude ATLAAST (Ferdinand 2011), randomisée en double aveugle, a comparé l’efficacité
de l’association aliskiren 300 mg/j + hydrochlorothiazide (HCTZ) 25 mg (après dose initiale
150/12,5 mg pendant une semaine) à l’amlodipine 10 mg/j (après dose initiale de 5 mg/j
pendant 1 semaine), chez 332 patients d’origine africaine avec hypertension de stade II
(PAS > 160 mmHg) suivi pendant 8 semaines.
Après 8 semaines de traitement, aucune différence significative n’a été observée en termes
de réduction de la pression artérielle entre l’association aliskiren+HCTZ et l’amlodipine en
monothérapie : -28,61 mmHg dans le groupe aliskiren+HCTZ versus -28,18 mmHg dans le
groupe amlodipine en monothérapie, différence -0,42 [-3,8 ; 2,9], NS.
Avis 3 suite audition – corrections matérielles 03042013 10/24