Aus der Medizinischen Klinik 1 der Friedrich-Alexander - OPUS4

107 Pages·2013·0.89 MB·German

Aus der Medizinischen Klinik 1
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Auswertung einer palliativen systemischen Chemotherapie mit
Gemcitabin und hochdosiert 5-Fluorouracil als 24h-Infusion
bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Sven Michael Kersten
aus
Blankenburg / Harz
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent: PD Dr. med. Frank Boxberger
Korreferent: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Tag der mündlichen Prüfung: 19.04.2013
Meiner Frau Kerstin und meinem Sohn Oliver für ihre beständige Unterstützung und ihr
Verständnis,
meiner Mutter für ihre stete Begleitung
und meinem Onkel Jochen für sein wegweisendes Vorbild
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung 1
Summary 3
1 Einleitung 5
1.1 Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2.1 Inzidenz und Prävalenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2.3 Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.2.4 Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.3 Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4 Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.5 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1.1 Gemcitabin (GEM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1.2 5-Fluorouracil (5-FU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.5.1.3 Andere chemotherapeutisch wirksame Substanzen . . . . . 18
2 Patienten und Methoden 19
2.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2 Behandlungsregime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.3 Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.4 Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3 Ergebnisse 23
3.1 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1.1 Vorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.1.2 Vorbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.2 Behandlungsergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.3 Ansprechen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.4 Überleben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.5 Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4 Diskussion 35
4.1 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1.1 5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1.2 Gemcitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.2 Ansprechen und Überleben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.3 Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
5 Schlussfolgerung 46
6 Literaturverzeichnis 47
7 Abkürzungsverzeichnis 63
8 Abbildungsverzeichnis 66
9 Tabellenverzeichnis 67
10 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen 69
11 Anhang 70
12 Danksagung 102
1
Zusammenfassung
Hintergrund
Auf Grund der unspezifischen Frühsymptome von Karzinomen des Gallenwegssystems ein-
schließlich der Gallenblase kommt es häufig erst in einem fortgeschrittenen Krankheitssta-
dium zur Diagnosestellung.
In diesen Fällen stellt die palliative Chemotherapie zumeist die einzige verbleibende The-
rapieoption dar.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit eines
Chemotherapie-Regimes aus einer Kombination von Gemcitabin (GEM) und hochdosiert
5-Fluorouracil(5-FU)beiPatientenmitmetastasiertenKarzinomendesGallenwegssystems
zu evaluieren.
Patienten und Methoden
Basierend auf dem Tumorregister der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums
Erlangen wurden die Daten von 35 Patienten aus den Jahren 1998 bis 2008 ausgewertet.
Die notwendigen Einschlusskriterien waren:
• histologisch nachgewiesene Adenokarzinome des Gallenwegssystems (Gallenwege ein-
schließlich der Gallenblase),
• das Vorliegen eines metastasierten Krankheitsstadiums UICC IV bzw. IVB,
• Chemonaivität sowie
• ein ECOG-Status (cid:53) 2 der Patienten.
Alle Patienten wurden zuvor im interdisziplinären Tumorboard des Universitätsklinikums
Erlangen vorgestellt und als primär nicht kurativ behandelbar beurteilt.
Der Auswertungszeitraum begann im November 1998 und endete im September 2008.
Die chemotherapeutische Behandlung erfolgte in 4-wöchigen Zyklen mit 1.000 mg/m² Kör-
peroberfläche (KOF) GEM als 0,5h-Infusion gefolgt von 2.000 mg/m² KOF 5-FU (hoch-
dosiert) als 24h-Infusion über einen venösen Portkatheter an den Tagen 1, 8 sowie 15 mit
einer nachfolgenden Pause am Tag 22. Anschließend wurde das Therapieschema in gleicher
Weise, beginnend am Tag 29, wiederholt. Nach jeweils 2 Zyklen erfolgte eine erneute Beur-
teilung der Erkrankungssituation sowie des Therapieerfolges und danach, in Abhängigkeit
der Befunde, eine weitere Therapie entsprechend dem genannten Schema.
2
Ergebnisse
Medianes Alter: 64 Jahre; Frauen/Männer: n = 17/18 (48,6%/51,4%); ECOG 0/1/2:
n = 10/21/4 (28,6%/60%/11,4%); Lokalisation: intrahepatische Gallengänge: n = 19
(54,3%), extrahepatische Gallengänge: n = 11 (31,4%), Gallenblase: n = 4 (11,4%), Ampul-
laVateri:n=1(2,9%);Metastasen:Leber:n=32(91,4%),Lymphknoten:n=18(51,4%),
Peritoneum:n=9(25,7%),Knochen:n=3(8,6%),Darm/Intestinum:n=3(8,6%),Haut:
n = 1 (2,9%), Lunge: n = 1 (2,9%); Chemotherapie-Applikationen: Gesamtzahl Applikatio-
nen:486,MedianproPatient:12,GesamtzahlZyklen:162,imMedian4ZyklenproPatient;
Ansprechen der Chemotherapie: Komplette Remission (CR): n = 0, Partielle Remission
(PR): n = 5 (14,3%), Stabile Krankheitssituation (SD): n = 18 (51,4%), Progrediente
Tumorerkrankung (PD): n = 7 (20,0%), nicht bestimmbar: n = 5 (14,3%); Ansprechrate
(CR + PR): n = 5 (14,3%), Tumorkontrolle (CR + PR + SD): n = 23 (65,7%); mediane
Zeit bis zur Tumorprogression: 5,1 Monate (95% CI: 2,9-7,2); mediane Gesamtüberlebens-
zeit der Patienten: 10,4 Monate (95% CI: 7,9-12,9); 1-Jahres-/2-Jahres-Überlebensrate:
45,7%/17,1%; medianes Follow-up: 10,4 Monate; höhergradige Nebenwirkungen (Toxizität
NCI-CTC Grad 3 + 4): Leukozytopenie Grad 3: n = 5 (14,3%), Thrombozytopenie Grad
3: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 4: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 3: n = 2 (5,7%), Erbrechen
Grad 4: n = 1 (2,9%), Vertigo Grad 4: n = 1 (2,9%), Neurolog. Ausfälle Grad 4: n = 2
(5,7%), Thromboembolie Grad 4: n = 1 (2,9%), Hyperbilirubinämie Grad 4: n = 4 (11,4%),
Hyperbilirubinämie Grad 3: n = 4 (11,4%), Schmerz Grad 3: n = 2 (5,7%), Aszites Grad
3: n = 2 (5,7%), Obstipation Grad 3: n = 1 (2,9%), Gewichtsverlust Grad 3: n = 1 (2,9%),
Infektionen Grad 3: n = 1 (2,9%), Müdigkeit Grad 3: n = 1 (2,9%), Alopezie Grad 3: n = 2
(5,7%).
Schlussfolgerungen
DasuntersuchtepalliativeChemotherapie-RegimemiteinerwöchentlichenApplikationvon
GEM (als 0,5h-Infusion) und hochdosiert 5-FU (als 24h-Infusion) stellt in der Behandlung
von metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems eine effektive und gut verträgliche
palliative Behandlungsoption mit lediglich niedriger Toxizität dar.
3
Summary
Background
Due to unspecific symptoms in early stages of biliary tract carcinomas (BTC), a diagnosis
can oftentimes solely be made in an advanced tumor stage.
In those cases, the application of palliative chemotherapy is usually the only remaining
possible treatment option.
The aim of this study is to evaluate the efficiency and toxic side effects of a chemother-
apy schedule consisting of gemcitabine combined with high-dose 5-FU in patients with
metastatic BTC.
Patients and Methods
Based on our prospective tumor registry, data of 35 patients between 1998 and 2008 was
evaluated.
Essential inclusion criteria:
• histologically proven adeno-carcinoma,
• UICC stage IV resp. IVB,
• chemonaivity,
• ECOG status (cid:53) 2 of patients.
All patients were introduced to the interdisciplinary tumorboard of Erlangen University
and were assessed as primarily non-curatively resectable (n = 35).
The evaluation period started in November 1998 and ended in September 2008.
The treatment schedule included the following 4-week cycle: 0.5h-infusion of 1,000 mg/m²
body surface (KOF) GEM followed by a 24h-infusion of 2,000 mg/m² KOF 5-FU (highly
dosed) via port catheter on days 1, 8, 15 qd 22. Afterwards, the treatment was repeated
in the same way starting on day 29. After 2 cycles, the status of the disease as well as the
success of the therapy were re-evaluated and, according to the diagnostic findings, another
treatment schedule was started in the same regime as mentioned above.
Results
Medianage: 64years; women/men: n=17/18(48.6%/51.4%); ECOG0/1/2: n=10/21/4
(28.6%/60%/11.4%); localization: intrahepatic bile ducts: n = 19 (54.3%), extrahepatic
4
bile ducts: n = 11 (31.4%), gall bladder: n = 4 (11.4%), Ampulla of Vater: n = 1 (2.9%);
metastases: liver: n = 32 (91.4%), lymph nodes: n = 18 (51.4%), peritoneum: n = 9
(25.7%), bones: n = 3 (8.6%), intestine: n = 3 (8.6%), skin: n = 1 (2.9%), lungs: n
= 1 (2.9%); chemotherapy applications: total number: 486, median value/patient: 12,
chemotherapy cycles: total number: 162, median value/patient: 4; response of chemother-
apy: CR:n=0, PR:n=5(14.3%), SD:n=18(51.4%), PD:n=7(20.0%), notevaluable:
n = 5 (14.3%); response rate (CR + PR): n = 5 (14.3%), tumor control (CR + PR + SD):
n = 23 (65.7%); median TTP: 5.1 months (95% CI: 2.9-7.2); median overall survival: 10.4
months (95% CI: 7.9-12.9); 1-year-/2-year-survival rate: 45.7%/17.1%; median follow-up:
10.4months; highergradetoxicity(NCI-CTC3/4): leukocytopeniagrade3: n=5(14.3%),
thrombocytopeniagrade3: n=1(2.9%), diarrheagrade4: n=1(2.9%), diarrheagrade3:
n = 2 (5.7%), vomiting grade 4: n = 1 (2.9%), vertigo grade 4: n = 1 (2.9%), neurological
deficiencygrade4: n=2(5.7%),thromboemboliagrade4: n=1(2.9%),elevatedbilirubin
value grade 4: n = 4 (11.4%), elevated bilirubin value grade 3: n = 4 (11.4%), pain grade
3: n = 2 (5.7%), ascites grade 3: n = 2 (5.7%), obstipation grade 3: n = 1 (2.9%), weight
loss grade 3: n = 1 (2.9%), infections grade 3: n = 1 (2.9%), weariness grade 3: n = 1
(2.9%), hair loss grade 3: n = 2 (5.7%).
Conclusions
Treating BTC, the examined palliative chemotherapy, using a weekly application of a
combinationofGEM(asa0.5h-infusion)andhigh-dose5-FU(asa24h-infusion),embodies
an effective and tolerable palliative treatment schedule with solely low-grade toxicity.
5
1 Einleitung
Maligne Tumore der Gallenwege und der Gallenblase (engl.: biliary tract carcinoma, BTC)
stellen relativ seltene (weltweit ca. 0,5% aller malignen Tumore [148]) Neoplasien dar, die
in fortgeschrittenen Stadien mit einer ausgesprochen schlechten Prognose vergesellschaftet
sind. Bei Vorliegen von Fernmetastasen beträgt die mediane Überlebenszeit mit alleiniger
maximaler Supportivtherapie (engl.: best supportive care, BSC) 2,7 Monate, unter pallia-
tiver Chemotherapie liegt sie bei 5,9 Monaten [51]. Diese Erkrankungen werden leider sehr
häufig erst in fortgeschrittenen Stadien (über 65% im Stadium UICC III bzw. IV [146])
diagnostiziert [43, 44].
1.1 Anatomie
BTC sind maligne Neubildungen, die aus allen Abschnitten und Bereichen des biliären
EpithelsderGallengängeundderGallenblaseentstehenkönnen[121].Diepathogenetischen
Schlüsselfaktoren hierfür sind Entzündung und Cholestase [16].