Aus der Abteilung Allgemeine Neurochirurgie

95 Pages·2008·1.61 MB·German

Aus der Abteilung Allgemeine Neurochirurgie
der Neurochirurgischen Universitätsklinik Freiburg im Breisgau
Ärztlicher Direktor: Professor Dr. med. J. Zentner

Darstellung morphologischer Veränderungen der weißen
Substanz bei fokalen kortikalen Dysplasien mittels Diffusions-
Tensor-Bildgebung

INAUGURAL-DISSERTATION
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades

der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg im Breisgau
2007

von: Greta Anaïs Kohsow
geboren in: Herdecke
Dekan: Prof. Dr. med. Peters
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Schulze-Bonhage
2. Gutachter: Prof. Dr. Hennig
Jahr der Promotion: 2008
Für M.M.P.M.T.-K.
in Dankbarkeit und Liebe
1
INHALTSVERZEICHNIS

1. EINLEITUNG ................................................................................................. 3
2. EINFÜHRUNG IN DIE FRAGESTELLUNG DER UNTERSUCHUNG . 6
2.1. KORTEXENTWICKLUNG .............................................................................. 6
2.2. PATHOGENESE UND KLINIK FOKALER KORTIKALER DYSPLASIEN 8
2.3. PROBLEME IN DER DIAGNOSTIK FOKALER KORTIKALER
DYSPLASIEN ................................................................................................ 10
2.4. EPILEPSIECHIRURGIE BEI FCD UND DEREN PROGNOSE .................... 11
2.5. GRUNDLAGEN DER DIFFUSINSBILDGBEBUNG .................................... 12
2.6. EINSATZ VON DIFFUSION TENSOR IMAGING (DTI) ............................. 12
2.7. ZIELE DER UNTERSUCHUNG ..................................................................... 15
3. PATIENTEN UND METHODIK ................................................................ 17
3.1. PATIENTENKOLLEKTIV ............................................................................. 17
3.2. BASISDIAGNOSTIK: EEG, ANFALLSSEMIOLOGIE, STANDARD-MRT
......................................................................................................................... 18
3.3. ZUSATZDIAGNOSTIK: FMRT, WADA-TEST, PET, SPECT ...................... 20
3.4. POST-PROCESSING ...................................................................................... 22
3.5. CASE-REPORT ZWEIER PATIENTEN ........................................................ 24
3.5.1. Case-Report männlich, FCD temporal ........................................................ 24
3.5.2. Case-Report männlich, FCD frontal ............................................................ 31
3.6. DTI UND FIBERTRACKING ......................................................................... 36
3.6.1. Eigenwerte 1-3 ............................................................................................. 37
3.6.2. Apparenter Diffusionskoeffizient (ADC) ...................................................... 38
3.7. DTI UND FIBERVIEWER-TOOL .................................................................. 38
3.8. MRT-MESSPROTOKOLL .............................................................................. 39
3.9. DATENANALYSE .......................................................................................... 41
3.9.1. Statistical Parametric Mapping (SPM) ........................................................ 42
3.9.2. Region Of Interest (ROI) .............................................................................. 42
3.9.3. Masken-Segmentierung ................................................................................ 43
3.10. ARBEITSSCHRITTE IN BILDERN ............................................................... 45
3.11. STATISTIK ...................................................................................................... 48
2
4. UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE ........................................................... 50
4.1. POSTOPERATIVES OUTCOME UND HISTOLOGIE DER LÄSIONEN.... 50
4.2. FRAKTIONALE ANISOTROPIE (FA) .......................................................... 53
4.3. DIFFUSION (TRACE) .................................................................................... 54
4.4. EIGENWERTE (Λ 1, 2 UND 3) & APPARENTER
DIFFUSIONSKOEFFIZIENT (TRACE ADC) .............................................. 56
4.5. GLOBALE ÜBERGANGSZONE ................................................................... 58
4.6 FRONTAL VS. TEMPORAL & IM MRT SUSPEKT VS. KRYPTOGEN ..... 60
5. DISKUSSION ................................................................................................ 63
6. ZUSAMMENFASSUNG .............................................................................. 70
7. LITERATUR ................................................................................................. 71

ANHANG ......................................................................................................................... 82
A1. AUSWERTUNGSERGEBNISSE TABELLARISCH ............................... 82
A2. AUFKLÄRUNGSBÖGEN UND EINVERSTÄNDNISERKLÄRUNG
ZUR STUDIE ................................................................................................. 84
A.3 VERZEICHNIS DER TABELLEN ............................................................. 87
A4. VERZEICHNIS DER ABBILDUNGEN ..................................................... 88
A5. VERZEICHNIS DER DIAGRAMME ........................................................ 88
A6. VERZEICHNIS DER ABKÜRZUNGEN ................................................... 89

DANKSAGUNG

EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG

LEBENSLAUF
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1. EINLEITUNG

Eine wichtige Methode in der Magnetresonanztomographie (MRT) ist die Diffusions-
Bildgebung, die in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen hat. Diese
Technik macht sich die Tatsache zunutze, dass die freie Diffusion (lat.: diffundere =
ausgießen, verstreuen, ausbreiten) von Wassermolekülen im biologischen Gewebe durch
Makromoleküle, Zellmembranen, Zellorganellen und andere zelluläre Strukturen
beeinträchtigt wird. Die Diffusion ist somit abhängig von der Gewebestruktur. Der
Diffusionskoeffizient von Wasser kann sich ändern und ist gewebespezifisch. Eine neuere
Methode diffusionsgewichteter Bildgebung ist die Diffusionstensor-Bildgebung (DTI), mit
der die Richtung des Diffusionsprozesses (Anisotropie) bestimmt werden kann. In
faserigem Gewebe (z.B. weiße Hirnsubstanz, Muskeln) ist Diffusion auf Grund bestimmter
Zell- und Gewebeeigenschaften gerichtet (anisotrop). DTI liefert dabei Informationen über
die Richtung des strukturellen Faserverlaufs, mit denen man Rückschlüsse auf die
Anatomie und die Mikrostruktur dieser Gewebe machen kann. Mit geeigneten Tracking-
Algorithmen kann zusätzlich deren Faserverlauf konstruiert werden (Fiber Tracking). Von
besonderem Interesse ist dabei die weiße Hirnsubstanz, da mit einer nicht-invasiven
Methode Aussagen über Hirnanatomie und neuronalen Faserverlauf gemacht werden
können. Diese Informationen können von großer Bedeutung vor operativen Eingriffen am
Gehirn sein. Daher ist eine hohe Genauigkeit dieser Methode zwingend notwendig.
In der folgenden Untersuchung soll es um die Weiterentwicklung und Optimierung von
DTI in Bezug auf fokale kortikale Dysplasien gehen.
Fokale kortikale Dysplasien (FCD) wurden im Jahr 1971 erstmals beschrieben und sind
eine der häufigsten Ursachen medikamentenrefraktärer Epilepsien im Kinder- und
Erwachsenenalter [108] [100]. Es handelt sich dabei um umschriebene
Architekturstörungen der Großhirnrinde, und man erkennt innerhalb dieser Läsionen im
Mikroskop abnorm aufgebaute Nervenzellen ohne anatomische Orientierung oder
Schichtenzuordnung. Fokale kortikale Dysplasien stellen auf Grund ihrer hohen
Epileptogenizität und fehlenden pharmakologischen Kontrollierbarkeit häufig eine
Indikation für eine epilepsiechirurgische Behandlung dar; diese wird wesentlich erleichtert,
wenn sich eine Läsion diagnostisch genau lokalisieren lässt. Häufig sind FCD mit
konventioneller MR-Bildgebung nur unzureichend oder nicht vollständig darzustellen.
Deswegen stellt die Weiterentwicklung und Erforschung so viel versprechender und neuer
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Techniken wie Diffusions-Tensor-Bildgebung eine dringend erforderliche Notwendigkeit
dar, um die oft jungen Patienten einer operativen Therapie zuführen zu können. Obwohl in
den letzten Jahren einige Untersuchungen zu Diffusivitätsänderungen bei
Fehlentwicklungen der kortikalen Entwicklung durchgeführt wurden, ist derzeit nicht
geklärt, welche Parameter Abweichungen von der Norm darstellen und wie sensitiv diese
auch bei umschriebenen kortikalen Fehlanlagen oder sog. non-läsionellen Patienten sind,
deren konventionelles MRT ohne Besonderheiten erscheint.
Eriksson et al. finden eine verringerte fraktionale Anisotropie in einem Großteil ihres
Patientenkollektives aus 22 Personen mit Malformation of Cortical Development (MCD),
jedoch hatte die Mehrheit ihrer Patienten ausgedehnte Läsionen, zudem wurden keine
histopathologischen Korrelate zu den mittels DTI dargestellten Auffälligkeiten untersucht
[28]. Dumas de la Roque et al. gehen nicht explizit auf die Tatsache ein, ob deren sechs
untersuchte Patienten mit kortikalen Dysgenesien auch Pathologien der weißen Substanz
aufwiesen, jedenfalls zeigte der herausgestellte Fallbericht typische MRT-Befunde mit
Signalanhebung im subkortikalen Bereich [26]. Wieshmann et al. und Gross et al. berichten
von jeweils drei Patienten mit fokalen kortikalen Dysplasien bei denen sie eine Reduktion
der fraktionalen Anisotropie dokumentieren konnten- alle zeigten jedoch auch subkortikale
Signalveränderungen im T2-gewichteten MRT [121] [40]. Die bis jetzt größte Studie zu
Diffusions-Tensor-Imaging bei fokalen kortikalen Dysplasien von Lee et al. schließt 12
Patienten ein, von denen fünf sich hyperintens-darstellende Veränderungen der weißen
Substanz im T2-MRT aufwiesen, sieben Patienten galten als kryptogen. Die Autoren
berichten von einer insgesamt signifikant reduzierten fraktionalen Anisotropie, wobei
unklar und unkommentiert bleibt, ob diese in beiden Patientengruppen –solchen mit und
ohne verdächtigen MRT-Befund- auffiel [60].
Ziel dieser Studie ist es- 1.) Veränderungen in der Diffusions-Tensor-Bildgebung im an den
Kortex angrenzendem Marklager zu charakterisieren und 2.) deren Ausprägung und
Sensitivität für die Entdeckung ggf. auch kryptogener kortikaler Dysplasien zu verbessern.
Als Parameter hierfür werden Diffusivität und Anisotropie [92] untersucht bei Patienten,
die sich zu einem epilepsiechirurgischen Eingriff entschieden haben. Resultate der
Diffusions-Tensor-Bildgebung werden sodann mit den histopathologischen
Operationsbefunden verglichen. Mit Hilfe neuer Akquisitionssequenzen wird der Kontrast
der Diffusion hervorgehoben und Dichte-Maps von der Diffusions-Konstante, der
Anisotropie-Konstante sowie der Richtung der Nervenfasern erstellt und untersucht. Für die
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DTI-Auswertung wurde in der Sektion Bildgebende und Funktionelle Medizin Physik
(Leiter: Prof. Hennig) gesondert entwickelte Software eingesetzt.

Abbildung 1: Intensives FLAIR-Signal einer Transmantel-Dysplasie, einem Erscheinungsbild der FCD,
das sich im MRT als eine signalveränderte Verbindung vom Ventrikel zum Kortex darstellt.
6

2. EINFÜHRUNG IN DIE FRAGESTELLUNG DER UNTERSUCHUNG

Zur Einführung der Fragestellung der vorliegenden Arbeit wird zunächst die embryonale
Entwicklung des Kortex geschildert. Kommt es in ihr zu Störungen, so können als Folge
Migrationsstörungen und als Sonderform fokale kortikale Dysplasien (FCD) hieraus
resultieren. Darauf aufbauend wird auf die Pathologie und Klinik fokaler kortikaler
Dysplasien eingegangen, unter besonderer Berücksichtigung der Schwierigkeiten, die sich
bei der Diagnostik dieser heterogenen Störung der kortikalen Entwicklung ergeben. Es wird
gleichzeitig aufgezeigt, wie wichtig die Darstellung und Lokalisation der fokalen kortikalen
Dysplasien für die Patienten ist, denen auf Grund der Medikamentenresistenz ihrer
Epilepsien nur eine Operation als Behandlungsoption zur Verfügung steht. Hieraus ergibt
sich die Wichtigkeit neuer Techniken, welche die bildgebende Diagnostik auf diesem
Gebiet ergänzen und weiterentwickeln. Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) ist eine viel
versprechende Methode die in dieser Studie untersucht wird und die einleitend in einem
kurzen historischen Rückblick vorgestellt wird. Am Ende der Einführung in die
Fragestellung der Untersuchung steht das Ziel, das mit der Studie verfolgt wurde, und die
Motivation, die sie antrieb. Für die Termini „fokale kortikale Dysplasie“ und „diffusion
tensor imaging“ werden im Folgenden die internationalen Abkürzungen FCD und DTI
verwendet.

2.1. KORTEXENTWICKLUNG

Das ZNS wird zu Beginn der dritten Woche post conceptionem als längliche Platte aus
verdicktem Ektoderm angelegt. Aus dieser sog. Neuralplatte entwickelt sich das
Neuralrohr, aus dem kranialen Anteil das Gehirn, aus dem kaudalen das Rückenmark. Es
entsehen drei primäre Hirnbläschen: Rhombencephalon, Mesencephalon und
Proencephalon; letzteres gliedert sich wenig später in Diencephalon und die beiden
Bläschen des Telencephalon auf. In den Telencephalonbläschen besteht zunächst eine
Schicht undifferenzierter Neuroepithelzellen, die als ventrikuläre Zone oder
Germinalmatrix bezeichnet wird.
Etwa von Beginn der fünften bis siebten Schwangerschaftswoche wandern erstmals
postmitotische Zellen aus der ventrikulären Zone aus und bilden die erste erkennbare
Kortexschicht, die sog. frühe Marginalzone. Durch einwachsende Axone aus dem
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Diencephalon, aber auch aus anderen Hirnregionen, entsteht zwischen der ventrikulären
und der Marginalzone eine intermediäre Zone.
Aus der ventrikulären Zone wandern nun entlang radiär ausgerichteter Gliafasern weitere
Neurone in die Marginalzone und bilden dort ab der sechsten bis siebten
Schwangerschaftswoche die sog. kortikale Platte, welche die Marginalzone in einen
äußeren Teil, die spätere Schicht 1 (Molekularschicht) und einen inneren Teil , die spätere
Schicht 6, spaltet. Die Molekularschicht enthält eine im postnatalen Gehirn nicht mehr
nachweisbare Population von Neuronen, die sog. Cajal-Retzius-Zellen. Diese frühe
Nervenzellpopulation ist für die exakte Positionierung der in Wellen einwandernden
Neurone von entscheidender Bedeutung, die Positionierung wird über das von den Cajal-
Retzius-Zellen exprimierte Protein Reelin reguliert. Alle Neurone kommen in Kontakt mit
diesen Zellen, bevor sie ihre finale Position einnehmen. Später eintreffende Neurone
migrieren durch früher eintreffende Neurone hindurch, d.h. der schließlich sechsschichtige
Neokortex wird von innen nach außen aufgebaut.
Zusammenfassend kann man die Kortexentwicklung also in drei zeitlich aufeinander
folgende, allerdings einander überlappende Phasen einteilen:
• Phase der Proliferation (4.-10. Woche), in der innerhalb der ventrikulären Zone
kortikale Vorläuferzellen gebildet werden.
• Phase der Migration (7.-20. Woche), in der die Zellen entlang den radiären
Gliafasern in den Kortex einwandern.
• Phase der Organisation und Differenzierung (15. Woche bis 2. Jahr postnatal), in
der die Zellen spezifische morphologische und funktionelle Eigenschaften ausbilden
[110].
Abbildung 1 zeigt das histologische Bild eines normal aufgebauten Kortex neben einer
architektonischen Dysplasie im Sinne einer Dyslamination oder einer FCD Typ I a nach
Palmini und Lüders und einer sogenannten Taylor-Type-Dysplasia entsprechend einer
Dysplasie vom Typ II b nach Lüders und Palmini mit Ballonzellen, die -wie auch in dieser
relativ geringen Vergrößerung zu erkennen ist- um ein Vielfaches größer sind als Glia- oder
Nervenzellen und teilweise bizarr geformt und häufig mehrkernig sind [78] [65].