Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. unter Mitarbeit von Corinna Weber-Schöndorfer

788 Pages·2006·5.368 MB·German

by  Christof Schaefer, Horst Spielmann and Klaus Vetter (Eds.)

Vorwort zur 7.Auflage
Die6.Auflage,vor5Jahrenerschienen,musstezweimalnachgedruckt
werden, weil unser Buch im deutschsprachigen Raum nicht nur bei
Ärzten verschiedener Fachrichtungen als Standardwerk etabliert ist,
sondernzunehmendauchvonApothekern,HebammenundStillbera-
terinnen genutzt wird. Fachleute und Patientinnen werden häufig
durch die Informationen über Nebenwirkungen in Schwangerschaft
undStillzeitirritiert,diesieindenBeipackzettelnderArzneimittel,der
Roten Liste oder in Lehrbüchern der Pharmakologie und Toxikologie
finden. Um dies zu vermeiden, soll unser Buch dabei helfen, für den
empfindlichenerstenAbschnittdesLebensdasgeeigneteMedikament
zu finden oder eine realistische Risikoabschätzung vorzunehmen,
wenn eine Schwangere bereits mit einem Arzneimittel behandelt
wurde. Schwangeren und jungen Müttern wollen wir die Angst vor
einer notwendigen Arzneitherapie nehmen und den verschreibenden
Kolleginnen und Kollegen Sicherheit im Umgang mit Arzneimitteln
vermitteln.
Wiederum haben wir die neue Auflage vollständig überarbeitet und
die Kapitelstrukturen übersichtlicher gestaltet. Der Inhalt orientiert
sichamaktuellenArzneimittelangebotundnochstärkeralsdievergan-
genenAuflagenamklinischenAlltag.WirhabendasBuchausderprak-
tischenBeratungssituationherausverfasst.Grundlagebildendielang-
jährigenErfahrungenimgrößtendeutschenBeratungszentrumfürArz-
neimittelrisiken in der Schwangerschaft. Außer neuen wissenschaft-
lichen Veröffentlichungen, den Ergebnissen noch nicht publizierter
Studien, dem regelmäßigen Austausch mit verschiedenen Abteilungen
derBerlinerUniversitätsklinikenundDiskussioneninteratologischen
Fachgesellschaften haben wir Hinweise von Leserinnen sowie Anre-
gungen, die wirauf Vortragsreisen erhielten, inder 7. Auflage berück-
sichtigt.
NebenRisikendurchMedikamentebewertenwirinderneuenAuf-
lageumfangreicheralsbisherradioaktiveStrahlung,Schadstoffeinder
UmweltundamArbeitsplatz,Impfungen,DrogensowieInfektionenin
derStillzeit.AuchpflanzlicheHeilmittelerhaltenjetzteineigenesKapi-
tel und die zunehmend gefragte medikamentöse Therapie bei Vätern
wirdgesondertangesprochen.
AndieserStellemöchtenwirunsnocheinmalbeiHerrnBerndvon
Breitenbuch und Herrn Prof. Kleinsorge aus der Verlagsleitung des
GustavFischerVerlagesfürihreUnterstützungbeidenerstenAuflagen
bedanken.
FürdiekritischeDurchsichtdesManuskriptssowieErgänzungenund
AnregungendankenwirinsbesondereProf.AnkeRohde,Abt.Gynäko-
logische Psychosomatik der Universitätsfrauenklinik Bonn (Psycho-
pharmaka), Prof. Bettina Schmitz, Abt. Neurologie der Charite´
Berlin (Antiepileptika), Dr. Gudula Kirtschig, Hautklinik der Freien
UniversitätAmsterdam(Dermatologika)undPDDr.UteSchäfer-Graf,
Klinik für Geburtsmedizin des Vivantes Klinikum Berlin-Neukölln
(Diabetes).DurchihrekontinuierlicheArbeitinderEmbryonaltoxiko-
logie Berlin haben auch die Kolleginnen Dagmar Gregorszewski, Dr.
Ludmila von Stackelberg, Stephanie Padberg, Mirjam Broennecke
sowieSabineWarnstedt,SandraZinke,SigrunGundl,SabineKarstädt
undMaryPansezumGelingendesBuchesbeigetragen.Schließlichgilt
unser Dank Dr. Sabine Kubuschok für die redaktionelle Bearbeitung
und Ursula Jahn aus dem Medizin-Lektorat des Elsevier, Urban &
FischerVerlages.
BerlinimJuni2006 ChristofSchaefer
HorstSpielmann
KlausVetter
Autorenadressen
Dr.med.ChristofSchaefer
Pharmakovigilanz-undBeratungszentrumfürEmbryonaltoxikologie;
BerlinerBetriebfürZentraleGesundheitlicheAufgaben(BBGes)
SpandauerDamm130,Haus10
14050Berlin
E-Mail:schaefer — embryotox.de
Prof.Dr.med.HorstSpielmann
BundesinstitutfürRisikobewertung(BfR),Berlin
DiedersdorferWeg1
12277Berlin
E-Mail:horst.spielmann — bfr.bund.de
Prof.Dr.med.KlausVetter
VivantesKlinikumNeukölln
RudowerStraße48
12351Berlin
E-Mail:klaus.vetter — vivantes.de
MitBeiträgenvon:
Dr.med.MichaelAbou-Dakn,ChefarztderGynäkologisch-Geburts-
hilflichenAbteilung,St.Joseph-Krankenhaus,Berlin
Dr.med.CorneliaFeiterna-Sperling,KinderklinikCharite´,
CampusRudolfVirchow,Berlin
Dr. med. Doreen Hannemann, Pharmakovigilanz- und Beratungs-
zentrumfürEmbryonaltoxikologie,Berlin
Dr.med.ReinolfSchuhknecht,OberarztderAbteilungfürAnästhesie,
Vivantes-Klinikum,Berlin-Neukölln
Prof.em.Dr.med.Hans-LudwigSpohr,AbteilungfürKinderheilkunde,
DRK-Kliniken,Berlin-Westend
Dr.med.CorinnaWeber-Schöndorfer,Pharmakovigilanz-und
BeratungszentrumfürEmbryonaltoxikologie,Berlin
URBAN & FISCHER
München • Jena
Zuschriften und Kritik an:

Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Lektorat Medizin, Ursula Jahn, Karlstraße 45, 80333
München

Anschriften der Herausgeber:
Dr. med. Christof Schaefer Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie;
Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben (BBGes) Spandauer Damm 130, Haus 10
14050 Berlin E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. med. Horst Spielmann
Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Berlin
DiedersdorferWeg 1
12277 Berlin
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. med. Klaus Vetter
Vivantes Klinikum Neukölln
Rudower Straße 48
12351 Berlin
E-Mail: [email protected]

Wichtiger Hinweis für den Benutzer
Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische
Erfahrungen. Herausgeber und Autoren dieses Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die
in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Dosierung
und unerwünschten Wirkungen) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer
dieses Werkes aber nicht von der Verpflichtung, anhand der Beipackzettel zu verschreibender
Präparate zu überprüfen, ob die dort gemachten Angaben zu Indikation und Dosierung von denen in
diesem Buch abweichen und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu treffen.
Wie allgemein üblich wurden Warenzeichen bzw. Namen (z. B. bei Pharmapräparaten) nicht besonders
gekennzeichnet.

Bibliografische Information Der Deutschen Bibliothek
Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie;
detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unter http://dnb.ddb.de abrufbar.

Alle Rechte vorbehalten
1. Auflage 1988
5. Auflage 1998
6. Auflage Juni 2001
© 2006 Elsevier GmbH, München
Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH.
06 07 08 09 10 5 4 3 2 1
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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch
maskuline Form gewählt. Selbstverständlich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.
Planung und Lektorat: Ursula Jahn, M.A., München
Redaktion: Dr. Sabine Kubuschok, Oberstdorf
Herstellung: Dietmar Radünz, München
Satz: Mitterweger & Partner, Plankstadt
Druck und Bindung: LegoPrint, Lavis, Italien
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm
ISBN-10 3-437-21332-6
ISBN-13 978-3-437-21332-8
Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com
Unseren Frauen gewidmet, die als Kolleginnen und Mütter mehr Erfahrungen über Schwangerschaft und
Stillzeit besitzen, als ein Arzt sie je erwerben kann.
1
Grundsätzliches zur
Arzneimitteltherapie in der
Schwangerschaft
1.1 EmbryonaleEntwicklungundGesundheit 2
1.2 Entwicklungstoxikologie 3
1.3 GesetzmäßigkeitenderArzneimittelwirkung
inderSchwangerschaft 6
1.4 ArzneimittelkinetikinderSchwangerschaft 11
1.5 ArzneimittelkinetikderMutter 11
1.6 ArzneimittelkinetikvonPlazentaundFetus 12
1.7 MolekularbiologischeGrundlagenteratogenerWirkungen 14
1.8 DiewichtigstenUrsachenfürangeboreneFehlbildungen 16
1.9 ErfassungembryotoxischerRisikenbeimMenschen 18
1.10 RisikoklassifizierungenvonArzneimitteln 19
1.11 Off-LabelUsevonArzneimitteln 20
1.12 ArzneimitteltherapiedesVaters 22
1.13 DieBeratungderSchwangerenzumArzneimittelrisiko 23
1.14 PlanungeinerArzneimitteltherapieinderSchwangerschaft 24
1.15 RisikoabschätzungeinerzurückliegendenArzneimitteltherapie
inderSchwangerschaft 26
1.16 PränataldiagnostiknachArzneimitteltherapie–waskann
diagnostiziertwerden? 27
1.17 BeratungsstellenfürArzneimittelrisikeninderSchwangerschaft 29
2 GrundsätzlicheszurArzneimitteltherapieinderSchwangerschaft
1.1 Embryonale Entwicklung und Gesundheit
Der Schutz des ungeborenen Lebens ist im Grundgesetz verankert.
MeistwirddarunternurderErhaltdesLebens,nichtjedochdieschon
währendderSchwangerschafterforderlicheSicherstellung„kindgemä-
ßer“ Verhältnisse verstanden. Wir wissen heute, dass Gesundheit und
Lebenserwartung eines Menschen nicht nur von seiner genetischen
Disposition,seinenLebensbedingungenundseinemVerhaltenalsKind
und Erwachsener, sondern auch von derGesundheit derMutterwäh-
rendderSchwangerschaftabhängen.
Umdiesezuerhalten,bedarfes
7 einerausreichendenundausgewogenenErnährung,
7 der Vermeidung schädlicher Medikamente und anderer Einwirkun-
gen,dieFolgemütterlicherLebensführungbzw.Lebens-undArbeits-
bedingungensind,
7 deradäquatenBehandlungvonErkrankungen.
BeiMissachtungdieserelementaren„kindlichenBedürfnisse“können
Organfehlbildungen, andere Schwangerschaftskomplikationen und
MangelentwicklungdesFetusresultieren.EineintrauterineMangelent-
wicklungprädisponiertwiederumimspäterenLebenzuFettstoffwech-
selstörungen, Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, herab-
gesetzterLebenserwartung,Fertilitätsstörungenund–wiekürzlichpos-
tuliert – sogar zu Schizophrenie (Elias 2005, Painter 2005, St Clair
2005,Barker1998).
Im Vergleich zu anderen Krankheiten wie Krebs oder AIDS haben
vorgeburtlicheEntwicklungsstörungenmitihrenteilweiselebenslangen
oder lebensbedrohlichen Auswirkungen nur eine untergeordnete Stel-
lung in der gesellschaftlichen Risikowahrnehmung. Es gibt keine
gewichtigeLobby,diedemRechtdesungeborenenKindesaufoptimale
EntwicklungsbedingungenGehörverschafft.Dieslässtsichkeineswegs
damit erklären, dass Krebs und AIDS höhere Krankheitskosten oder
mehrindividuellesLeidenverursachenalsdieFolgenintrauterinerEnt-
wicklungsstörungen.
Für die Gesundheit der nächsten Generation sind die materielle
Absicherung der Mutter, wirksamer Gesundheitsschutz auch am
Arbeitsplatz und angemessene Ernährung wichtiger als wissenschaft-
lich eindrucksvolle Genomprojekte. Nicht nur in den so genannten
Entwicklungsländern, sondern auch in den reichen Industrienationen
wie der Bundesrepublik Deutschland gibt es in dieser Hinsicht noch
eineMengezutun.
GrundsätzlicheszurArzneimitteltherapieinderSchwangerschaft 3
1.2 Entwicklungstoxikologie
1
Im Gegensatz zur allgemeinen Toxikologie, die sich mit akuten und
t
chronischen Vergiftungen beschäftigt, untersucht die Entwicklungs- af
toxikologie Schädigungendessich differenzierendenundheranwach- ch
senden Organismus. Beschränkt man den Beobachtungszeitraum auf rs
e
dieSchwangerschaft,sprichtmanvonPränataltoxikologieodervorge- g
n
burtlicher Entwicklungstoxikologie. Arzneimittel, Chemikalien, a
w
InfektionenundphysikalischeNoxenkönnendiemorphologischeund h
funktionelle vorgeburtliche Entwicklung des Embryos oder Fetus stö- Sc
ren. Unter Teratologie ([teras; ; 4 U § r]: Stern, Götterzeichen, Wunder,
ungeheuerliche Erscheinung) versteht man die Lehre von den durch
äußereEinflüssewährendderEmbryogenesehervorgerufenenmorpho-
logischenEntwicklungsstörungen(Fehlbildungen).
Lange glaubte man, dass sich der Embryo gut abgeschirmt gegen
äußere Einflüsse imUterusentwickelt.ZweiBeobachtungenvoretwa
65 Jahren markieren den Beginn der modernen Teratologie: Warkany
und Nelson (1940) zeigten im Tierexperiment, dass Umwelteinflüsse,
wiez.B.MangelernährungderMuttertiere,beiderRattezuFehlbildun-
genführenkönnen;zumanderenbeschriebderaustralischeAugenarzt
Gregg(1941)dieRötelnembryopathiedesMenschen.Indenfolgenden
JahrenentwickeltesichdieTeratologienurlangsam,understdie1961
gleichzeitig von Lenz in Deutschland und McBride in Australien ent-
deckte Thalidomidembryopathie (Lenz 1961) führte zur Etablierung
derTeratologiealseigenständigerWissenschaft.
Heute,fast50JahrenachdemBeginndesThalidomidskandals,lässt
sich das Risiko arzneimittelinduzierter Fehlbildungen relativ gut ein-
grenzen:
7 EswurdenkeineMedikamentegefunden,dieinähnlicherWeisemit
einer teratogenen Wirkung überraschten wie Contergan, denn die
embryotoxischen Eigenschaften der Retinoide waren vor ihrer Ein-
führungindieTherapiebereitsausTierversuchenbekannt.
7 DieFehlbildungsratenhabensichindenvergangenen40Jahrentrotz
der erheblichen Zunahme an neuen Arzneistoffen nicht erkennbar
e
erhöht. gi
7 Spezifische Entwicklungsstörungen treten im Zusammenhang mit o
einzelnen Medikamenten gehäuft auf (siehe Tabellen 1.1 und 1.2). kol
FürdiemiteinemdieserMedikamtebehandeltenSchwangerenliegt xi
o
dasGesamtrisikofürgroßeFehlbildungenaberimmernochdeutlich t
s
unter 10% (Prävalenz 2–3%). Ausnahmen mit höherem Risiko bil- g
n
den Thalidomid, die Retinoide, ausgeprägter Alkoholabusus und u
kl
Polytoxikomanie sowie eine Kombinationstherapie bei schwerer c
Epilepsie. wi
t
Schwieriger als die Bewertung des Arzneimittelrisikos ist die Frage n
E
nach dem Risiko einer beruflichen Exposition mit chemischen und
2
physikalischen Noxen (siehe Kapitel 2.23). Mutterschutzgesetz und 1.
4 GrundsätzlicheszurArzneimitteltherapieinderSchwangerschaft
Tab.1.1: DiewichtigstenteratogenenArzneimittel.
EineMonotherapiemiteinemderuntengenanntenMedikamenteim1.Trimenonführtkeineswegs
zwangsläufigzueinerSchädigungdesEmbryos.DasFehlbildungsrisikoliegt,mitAusnahmedesTha-
lidomidsundderRetinoide,nochunter10%.PräzisereAngabenlassensichselbstzudenepidemio-
logischambestenuntersuchtenTeratogenen,dennichtseltenauchSchwangerenverordnetenklas-
sischenAntiepileptika,nichtmachen(Schaefer2004).Medikamente,dieindieserListenicht
genanntwerden,dürfennichtalserwiesenermaßenharmlosangesehenwerden.Zudenmeisten
ArzneimittelnliegenkeinefüreinefundierteRisikobewertungausreichendenDatenvor.
(Leit-)Symptomebeziehungsweisevorwiegend
Substanz
betroffeneOrgane
Androgene Maskulinisierung
Antimetabolite multipleFehlbildungen
Spinabifida,Herz,Gaumen,urogenitalesSystem,Ex-
Carbamazepin
tremitäten,DysmorphiendesGesichts
Cumarinderivate Nase,Extremitäten
Diethylstilbestrol Scheidenkarzinom
Lithium Herz(Ebstein-Anomalie,sehrselten)
Misoprostol(zurversuchtenAborteinleitung)Möbius-Sequenz,Extremitäten
Penicillamin Cutislaxa(selten)
Phenobarbital/Primidon(antiepileptische Herz,Gaumen,urogenitalesSystem,Extremitäten,
Therapie) DysmorphiendesGesichts
Herz,Gaumen,urogenitalesSystem,Extremitäten,
Phenytoin
DysmorphiendesGesichts
Retinoide Ohr,ZNS,Herz,Skelett
Thalidomid Extremitäten
Herz,Gaumen,urogenitalesSystem,Extremitäten,
Trimethadion
DysmorphiendesGesichts
Spinabifida,Herz,Gaumen,urogenitalesSystem,Ex-
Valproinsäure
tremitäten,DysmorphiendesGesichts
VitaminA( G 25.000IE/Tag) wieRetinoide
Alssogenannte„schwacheTeratogene“(Risiko p 1:1.000exponierterFeten)werden
diskutiert:
(Leit-)Symptomebeziehungsweisevorwiegend
Substanz
betroffeneOrgane
Glucocorticoide(systemisch) Gaumenspalten
Choanalatresie,tracheo-ösophagealeFisteln,Aplasia
Methimazol
cutis
Trimethoprim/Co-trimoxazol Neuralrohrdefekte
GrundsätzlicheszurArzneimitteltherapieinderSchwangerschaft 5
Tab.1.2: DiewichtigstenfetotoxischenArzneimittel.
1
DieseMedikamentekönnennachdem1.Trimenon,inderSpätschwangerschaftoderunterder
GeburtdemFetusschaden.DieListeerhebtkeinenAnspruchaufVollständigkeit.Substanzen,die
indieserListenichtgenanntwerden,dürfennichtalserwiesenermaßenharmlosangesehenwer- ft
a
den.EineExpositionführtkeineswegszwangsläufigzuderangegebenenSymptomatik.Ausschlag- h
c
gebendsindnebenindividuellenpharmakokinetischenMerkmalendieDosisundderBehand- s
r
lungszeitraum. e
g
n
(Leit-)Symptomebeziehungsweisevorwiegend a
Substanz w
betroffeneOrgane h
c
S
Nieren,Oligohydramnion,Anurie,Gelenkkontrakturen,
ACE-Hemmstoffe
Schädelhypoplasie
Aminoglykoside(parenteral) InnenohrundNieren
Androgene Maskulinisierung
Nieren,Oligohydramnion,Kontrakturen,Schädel-
Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
hypoplasie
Benzodiazepine(Langzeittherapieoder Atemdepression,Anpassungsstörung,Floppy-Infant-
subpartu) Syndrom
Cumarinderivate Hirnblutung
Ergotamine(beiwehenbereitemUterus) FetaleHypoxie
Immunsuppressiva Knochenmarkdepression
Radioiod(intherapeutischerDosis) Schilddrüsenhypoplasieoder-aplasie
Lithium Floppy-Infant-Syndrom,Hypothyreose
Opioide/Opiate(Langzeittherapieoder Entzugssymptome
subpartu)
Anpassungsstörungen,beiSSRIserotonerge
Psychopharmaka
Symptomatik
Tetracycline(nachSchwangerschafts- GelbfärbungderZähne
woche15) e
gi
Zytostatika Knochenmarkdepression o
ol
k
xi
o
MAK-Werte-Liste(DFG2005)gebenzwareinengewissenRahmenvor, t
s
füreineindividuelleRisikoabschätzungsinddiezurVerfügungstehen- g
n
den Informationen jedoch meist unzureichend. Außerdem fürchten u
kl
nichtwenigeFrauendenVerlustihresArbeitsplatzes,wennsieaufEin- c
haltungdergesetzlichenVorschriftenbestehen. wi
t
n
E
2
1.