anti viral tedavi altında

39 Pages·2007·0.36 MB·Turkish

T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ

3. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ

Şef: Doç.Dr. Necati YENĐCE

ANTĐVĐRAL TEDAVĐ ALTINDA KRONĐK HEPATĐT B VE KRONĐK

HEPATĐT C ‘LĐ HASTALARDA DEPRESYON

( UZMANLIK TEZĐ )

Dr. Ünal ATILGAN

ĐSTANBUL -2007

1
T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

OKMEYDANI EĞĐTĐM VE ARAŞTIRMA HASTANESĐ

3. DAHĐLĐYE KLĐNĐĞĐ

Şef: Doç.Dr. Necati YENĐCE

ANTĐVĐRAL TEDAVĐ ALTINDA KRONĐK HEPATĐT B VE KRONĐK

HEPATĐT C ‘ LĐ HASTALARDA DEPRESYON

( UZMANLIK TEZĐ )

Dr. Ünal ATILGAN

ĐSTANBUL -2007

2
ĐÇĐNDEKĐLER

I. ÖNSÖZ……………………………………………………..….4
II. KISALTMALAR…………………………………………..…..5
III. GĐRĐŞ ve AMAÇ………………………………………………6
IV. GENEL BĐLGĐLER …………………………………………..7
1. KRONĐK VĐRAL HEPATĐTLER………………….………..7
1.1 Kronik B Hepatiti………………………………..……7
1.2 Kronik C Hepatiti……………………………………10
2. DEPRESYON…………………………..……………..…...14
V. GEREÇ ve YÖNTEM…………………….……………..……22
VI. BULGULAR……………………………… …………..….….24
V. TARTIŞMA…………………………………………….…….28
VI. SONUÇ………………………………………………….……31
VII ÖZET…………………………..……………………………..32
VIII. KAYNAKLAR……………….…………………….………..33

3
ÖNSÖZ

Katkı ve desteklerinden dolayı başhekimimiz Sayın Uzm. Dr. M. Hayri ÖZGÜZEL’e

S.B Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi aile hekimliği uzmanlık eğitimim süresince engin
bilgi , deneyim ve hoşgörüsü ile yetişmemde büyük katkıları olan değerli hocam, Sayın Doç.Dr.
Necati YENĐCE’ye

3 Yıllık aile hekimliği asistanlığım sırasında bilği ve tecrübeleriyle yetişmemde emeği olan 2.Kadın
Doğum Kliniği Şefi Sayın Op.Dr. Ekrem ÖZAKIN, 3.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Sayın Op. Dr.
Kazım SARI, 1.Genel Cerrahi Kliniği Şefi Sayın Doç.Dr. Enis YÜNEY, 2.Genel Cerrahi Kliniği
Şefi Sayın Prof. Dr.Servet Rüstü KARAHAN, Bezm-i Alem Vakıf Guraba Hastanesi Psikiyatri
Kliniği Şefi Sayın Doç.Dr. Sefa SAYGILI, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Prof. Dr.
Asiye NUHOĞLU ve Sayın Uzm.Dr. Fügen PEKÜN’e ,

Tezimin her aşamalarında bilgi ve deneyimi ile beni yönlendiren Sayın Uzm.Dr.Nurten ARICAN ve
ve Sayın Doç. Dr. Nadir ARICAN’a

Rotasyonlarım boyunca birlikte çalıştığım uzmanlara, asistan arkadaşlarıma , tüm sağlık personeline.

Ve bütün hayatım boyunca olduğu gibi uzmanlık eğitimim süresinde de yanımda oldukları için tüm
aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.

Dr.Ünal ATILGAN

4
KISALTMALAR

HBV: Hepatit B virüsü
HCV: Hepatit C virüsü
KHC: Kronik Hepatit C
KHB: Kronik Hepatit B
HCC: Hepatosellüler kanser
HCV-RNA: Hepatit C virüsü ribonükleik asit
HBV-DNA: Hepatit B virüsü deoksiribonükleik asit
HBeAg: Hepatit B e antijeni
HBsAg: Hepatit B yüzey antijeni
HBcAg: Hepatit B kor antijeni
Anti HCV: Hepatit C virüs antikoru
Anti HBe: Hepatit B e antikoru
ALT: Alanin amino transferaz
AST: Aspartat amino transferaz
HAĐ: Histolojik Aktivite indeksi
HHA: Hipotalamus-Hipofiz-adrenal
MAOĐ: Monoamin oksidaz inhibitörleri
TSA: Trisiklik Antidepresanlar
5-HĐAA: 5-hidroksiindolasetik asit
GABA : Gama-aminobütirik asid
BOS: Beyin omurilik sıvısı
5
GĐRĐŞ VE AMAÇ

Tüm dünyada yaygın olarak görülen viral hepatitler, tedavisinde kullanılan interferon kullanımı
sırasında gelişen psikiyatrik belirtileri ilk olarak Renault ve arkadaşları(1) 1987 yılında rapor
etmişlerdir. Đnterferon tedavisi alan vakalarda anksiyete artışı, depresyon, psikoz ve deliryum
gelişimi saptanmıştır. Psikiyatrik belirtiler, interferon dozunun azaltılması ya da tamamen
kesilmesi için ana neden olarak görülmüştür.
Đnterferon alfa tedavisi virüs tedavisinde onaylanmış bir tedavi şekli olup; konfüzyon, psikoz,
depresyon, mani ve özyıkım düsüncesi gibi psikiyatrik yan etkilere neden oldugu iyi
bilinmektedir(2,3). Renault ve arkadaşları (4) interferon tedavisinin kesilmesinden sonra
psikiyatrik belirtilerde iyileşme rapor etmişlerdir.
HCV’li hastalarda genel populasyona oranla daha fazla oranda psikiyatrik belirtiler ve buna
baglı olarak da yaşam kalitesinde azalma olduğu bildirilmiştir (5,6). HCV’li hastalarda yapılmış
birçok çalışmada depresyon görülme sıklığının %20–30 civarında olduğu bildirilmiştir(7,8).
Đnterferon kullanım süresi ile psikiyatrik belirti arasında bir ilişki olmadığı bildirilmiştir(9).
Đnterferon alfa nöroendokrin, sitokin ve nörotransmiterleri etkileyebilmektedir. Đnterferonun
hipotalomopitüiter aksta bozulma ile depresif belirtilere yol açabileceği bildirilmiştir (10).
Ayrıca interferon tiroid işlevinde de bozulmaya yol açabilmekte ve bu durum nöropsikiyatrik
belirtilerin oluşmasında katkıda bulunabilmektedir(11). Serotonin işlevinde bozulmanın da
depresif belirtilerin ortaya çıkmasında etkili olduğu belirtilmektedir(12). Đnterferon tedavisi
alan hepatitli hastalarda antidepresan tedavinin etkili olduğu bilinmektedir(13,14).
Bu araştırmada amacımız hastalığın herhangi bir dönemindeki antiviral tedavi alan Kronik
Hepatit B ve Kronik Hepatit C tanılı hastalarda depresyon düzeyini ölçmek ve aralarında
farklılık olup olmadığını ortaya koymaktır..

6
GENEL BĐLGĐLER

1. KRONĐK VĐRAL HEPATĐTLER
1.1 KRONĐK HEPATĐT B
Günümüzde dünyada, 2 milyar kişinin hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonuna maruz
kaldığı ve yaklaşık 400 milyon HBV taşıyıcısının bulunduğu tahmin edilmektedir (15).
Erişkinlerdeki HBV'ye bağlı akut hepatitin yaklaşık %5'inin kronikleştiği ve bunların önemli bir
bölümünün siroza dönüştüğü, sirozlu olgularda da hepatosellüler kanser (HCC) gelişme riskinin
oldukça yüksek olduğu bilinmektedir. Yine dünyamızda her yıl bir milyondan fazla insan HBV
ile ilgili kronik karaciğer hastalıklarından ölmektedir. Türkiye, HBV infeksiyonu açısından orta
endemisite bölgesinde olup [Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitifliği ortalama %5.1-7.4]
taşıyıcı sayısı 4 milyon civarındadır (16,17). Kronik hepatitlerin etiyolojisinde HBV,
yurdumuzda %56.4 oranında bildirilmiştir (17). Ayrıca, karaciğer sirozunun ve HCC'nin
etiyolojisinde HBV'nin oranı sırasıyla %45.9 ve %42 olarak bulunmuştur (18). Bu yüksek
oranlar HBV'nin ne derece önemli bir patojen olduğunu ortaya koymakta ve dolayısıyla etkili
tedavilerin de gerekliliğini teyit etmektedir. Hepatit B virüsüne bağlı klinik tablolar
asemptomatik akut viral hepatitten fulminan hepatite, inaktif taşıyıcılıktan karaciğer sirozuna
kadar değişkenlik gösterebilmektedir. Bu farklı klinik tablolar, virüse ve konakçıya ait birçok
faktörden etkilenir. Hastalık çocuklarda ve gençlerde yetişkinlere göre daha hafif ve
asemptomatik olarak seyretmektedir. Akut HBV infeksiyonunun 4 yaşın altındaki çocuklarda %
90, 30 yaşın üzerindeki yetişkinlerde ise 2/3 oranında asemptomatik olarak geçirildiği
bildirilmektedir.
Yenidoğan döneminde alınan infeksiyon °/o90 oranında kronikleşirken erişkin çağda bu oran
%5'in altındadır (19).
KHB tanım olarak 6 aydan daha uzun süreli HBV infeksiyonunun karaciğerde kronik
nekroinflamatuar hastalığa yol açmasıdır (20).
KHB, HBV serolojisine göre 2 grupta incelenir:
HBeAg (+) KBH; HBeAg (+), anti-HBe (-)
HBeAg (-) KHB; HBeAg (-), anti-HBe (+) Erişkinlerde HBV ile temastan 1-12 hafta sonra
veya semptomların başlangıcından 2-8 hafta önce inkübasyon periyodu boyunca HBsAg
serumda saptanır ve 3 ay sonra kaybolur. HBsAg'nin 3 aydan uzun süre pozitif kalması
7
infeksiyonun kronikleşeceğine işaret eder. Yetişkinlerin % 95'inde HBsAg kaybolur, % 5'inde
ise inaktif HBsAg taşıyıcılığı gelişir.
HBeAg (+) KHB’de; HBeAg (+)’liği, HBV-DNA pozitifliği (kantitatif PCR ile 105 kopya/ml),
ALT yüksekliği (son 6 ayda 1 kez 2 kat ya da 2 kez 1.5 kat yükseklik) ve karaciğer
biyopsisinde belirgin nekroinflamatuar aktivite (HAĐ > 4) olmalıdır (18).
HBeAg (-) KHB'de ise; HBeAg (-)'liği. HBV-DNA pozitifliği (kantitatif PCR ile 105 kopya/ml,
bazen 3X104 kopya/ml), ALT yüksekliği (son 6 ayda 1 kez 2 kat ya da 2 kez 1.5 kat yükseklik)
ve karaciğer biyopsisinde belirgin nekroinflamatuar aktivite (HAĐ > 4) olmalıdır (20).
HBeAg serokonversiyonu sonrasında bazı hastalar inaktif taşıyıcı faza girerlerken
bazılarında mutant HBV suşlan ile replikatif fazda infeksiyon sürer. Bu mutantlardan en iyi
bilineni HBV genomunun prekor veya kor promoter bölgesinde HBeAg sentezinden sorumlu
olan kısımda meydana gelen mutasyona bağlı oluşan HBeAg sekrete edemeyen (HBeAg
negatif) ancak HBV-DNA pozitif olan sustur. Đmmün toleran sayılan HBeAg'nin yokluğu
nedeniyle klinik seyri daha ciddi ve tedaviye daha dirençli olması gibi önemli özelliklere
sahiptir.
HBeAg negatif KHB 3 farklı biçimde seyreder (22);
a) Zaman zaman alevlenmeler ve ALT normalleşmeleri,
b) Zaman zaman alevlenmeler ancak ALT her zaman yüksek,
c) Sürekli yüksek ALT.
HBsAg pozitif kişilere inaktif HBsAg taşıyıcısı terimi kullanılmaktadır. Kronik HBsAg
taşıyıcılarının sadece % 1-2'sinin her yıl HBsAg negatif olacakları tahmin edilmektedir.
HBeAg kaybolduğu zaman HBV replikasyonu sona erer ve kronik HBsAg taşıyıcıları
infeksiyonun nonreplikatif dönemine geçerler. HBeAg serokonversiyonunun yıllık % 2.7-25
oranlarında gerçekleştiği bildirilmektedir (23).
Genellikle taşıyıcılarda Anti-HBc pozitiftir. HBeAg'nin pozitif, anti-HBe'nin negatif
olması viral replikasyonun olduğunu; HBeAg'nin negatif anti-HBe'nin pozitif olması
replikasyonun sona erdiğini gösterir. Ancak biraz önce belirtildiği gibi anti-HBe'nin pozitif
olmasına rağmen HBV-DNA"nın belirli bir eşik seviyenin üzerinde pozitif olması mutant bir
HBV infeksiy onunu gösterir.
8
Kronik HBV infeksiyonunun ilerlemesiyle gelişen siroz ve siroz komplikasyonlan
önemlidir. HBV infeksiyonunun siroza gidişi genellikle yavaş ve sinsi olmaktadır. Avrupa ve
Asya'dan bildirilen çalışmalarda siroz gelişme riski %2-5.4/yıl, 5 yılda ise %8-20 oranında
bildirilmiştir (24).
Kronik hepatit B tedavisi
Tedavi edilmemiş KHB’li hastalarda siroza ilerleme insidansının 2-5.4/100 hasta/yıl,
sirozlularda HCC gelişme insidansının 2/100 hasta/yıl ve hepatik dekompansasyon insidansının
da 3.3/100 hasta/yıl olması KHB'nin tedavi edilmesinin altında yatan mantığı açıklar. Her KHB
infeksiyonu olgusu tedavi edilmez. Đnaktif HBsAg taşıyıcılığının uzun süreli sonuçlan çok
iyidir. Konakta immünosupresif bir durum ortaya çıkmadıkça viral replikasyon ve hepatitin
reaktivasyonu az sayıda olguda (%2) ortaya çıkar. Bu hastalar HBsAg klirensini sağlayacak bir
tedavi geliştirilinceye dek ilaçsız olarak izlenirler. HBeAg (+) immunotolerans fazında bulunan
hastaların birçoğu 10-30 yıl sonunda immünoaktif faza, yani HBeAg (+)KHB 'ye ilerleyecektir.
Bu fazdaki en önemli risk bulaşıcılıktır. Liang TJ ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada normal ALT
düzeylerine sahip HBsAg (+) hastalarda HBeAg pozitifliğinin HCC gelişmesini artıran en
önemli risk faktörü olduğu bildirilmiştir (HBsAg pozitifliği 10 kat, HBeAg pozitifliği 60 kat)
(32). Bu çalışma HBV replikasyon göstergeleri ile hem karaciğer hastalığının aktivitesi -
ilerleyiciliği, hem de HCC gelişmesi arasındaki ilişkiyi ortaya koymaktadır. Bildirilen veriler
hastaların tedavi edilmesi gerektiğini ortaya koyuyorsa da bu dönemde parenkimal karaciğer
hastalığı bulunmadığından ve eldeki mevcut ilaçların hiçbiri etkili olmadığından bu olgular
halen tedavisiz izlenmektedir.
KHB'nin tedavi cndikasyonları
Replikatif HBV infeksiyonunun varlığı (HBV-DNA pozitif; >105 kopya/ml), ALT
düzeyinin son 6 ayda 1 kez 2 kat ya da 2 kez 1.5 kat yüksek (>1.5-2XNÜS) bulunması,
histolojik olarak KBH'nin bulunması en önemli kriterlerdir (18).
HBeAg (-)KHB 'de tedaviye en iyi cevap, yüksek ALT (>100 IU/ml), düşük HBV-DNA
(<200pg/ml) düzeylerine sahip, biyopside orta veya şiddetli inflamatuar aktivite gösteren
vakalarda alınır. Bu hastalara tedavi endikasyonu açısından 'tipik' (yada klasik) vakalar denir.
KHB tedavisinde amaç; kalıcı olarak viral replikasyonun baskılanması, biyoşimik
remisyonun sağlanması ve karaciğerde histolojik düzelmenin gerçekleşmesidir.
9
Yapılan tedavilerle serumdan HBV-DNA kaybı ve HBeAg serokonversiyonunda virolojik
yanıt, aspartat transaminaz (AST) ve ALT değerlerinin normalleşmesinde ise biyokimyasal
yanıttan söz edilir. Tedaviye yanıt açısından hastalar tedavi sonunda ve tedavi bitiminden sonra
en az 6 ay takip süresinin sonunda değerlendirilirler.
KHB tedavisinde şimdiye kadar aşağıda belirtilen çok sayıda anti-viral ve
immunomodülatör ilaç kullanılmış ancak bu tedavi seçeneklerinin büyük bölümü etkisiz
kalmıştır.
KHB tedavisinde kullanılan ilaçlar
Bugün için KHB tedavisinde kullanılan ve onaylı 2 grup ilaç bulunmaktadır; Đnterferonlar
ve nükleozid analoglan (lamivudin, adefovir dipivoksil).
Klasik ĐNF Yan Etkileri: Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete, irritabilite, depresyon, libido
azalması, intihara eğilim, uyku bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, deliriyum, psikoz. Bazı
hastaların tedavisini veya doz azaltılmasını gerektirebilecek kadar depresyon gelişebilir.
Đntihar girişimi, akut psikoz, delirium ve paronaya gibi durumlarda tedavi
sonlandırılmalıdır(49).
1.2 KRONĐK HEPATĐT C
HCV infeksiyonu tüm dünyada yaygın, oldukça ciddi bir sağlık sorunudur. Tüm
dünyada 300 milyon kişinin HCV ile infekte olduğu bilinmektedir.Bir başka deyişle dünya
nüfusunun yaklaşık %3' ü kronik HCV taşıyıcısıdır. Bu oran HIV enfeksiyonu oranının 4 katı
olup önümüzdeki birkaç yılda HCV orjinli KC hastalığından ölenlerin sayısı AĐDS 'den
ölenlerden daha yüksek olacaktır. HCV akut hepatit infeksiyonlarının %20'sinden kronik
hepatitlerin ise %70’inden sorumludur (33).
HCV'nün genomik organizasyonu oldukça heterojendir. Viral genom pozitif sarmallı
RNA molekülü olup oldukça geniş open reading frame'i mevcuttur ve genom boyu yaklaşık
9400 nükleotiddir(34,35). Virüs sadece insan ve şempanzelerde enfeksiyona neden olmaktadır.
HCV'ü hepatosit dışında periferik kanda mononükleer hücrelerde de bulunabilir ve bu
hücrelerde de replike olabilir(36). HCV genotipleri biyolojik davranışları bakımından farklılık
göstermektedir. Bu nedenle antiviral tedaviye yanıt oranlan ve kronikleşme riskleri farklı
olmaktadır( 37).
10