anteproyecto de directiva sanitaria que regula los estudios de equivalencia terapéutica para ...

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DIRECTIVA SANITARIA N° -MINSA/DIGEMID.V.01.
DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA
INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
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DIRECTIVA SANITARIA Nº -MINSA/DIGEMID. V.01.
DIRECTIVA SANITARIA QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA
TERAPÉUTICA PARA DEMOSTRAR LA INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS

I. FINALIDAD
Asegurar la eficacia, seguridad y calidad de los medicamentos que se comercializan en
el país.
II. OBJETIVOS
2.1 Objetivo General
Establecer las condiciones y requisitos que deben cumplir los estudios de
equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad de medicamentos
multifuentes, en concordancia con las recomendaciones internacionalmente
vigentes.
2.2 Objetivos específicos
2.2.1 Establecer los criterios técnicos para realizar estudios de equivalencia
terapéutica in vivo entre medicamentos.
2.2.3 Establecer los criterios técnicos para demostrar equivalencia terapéutica entre
medicamentos mediante estudios in vitro.

III. ÁMBITO DE APLICACIÓN
La presente Directiva Sanitaria es de aplicación obligatoria para:
a) Los laboratorios nacionales y extranjeros y droguerías, titulares de registro sanitario
de medicamentos nacionales e importados que deben demostrar equivalencia
terapéutica;
b) Los patrocinadores, investigadores, instituciones de investigación, centros de
investigación y organizaciones de investigación por contrato (OIC) que realicen
estudios in vivo para demostrar equivalencia terapéutica.
c) Los laboratorios fabricantes nacionales certificados en Buenas Prácticas de
Manufactura y Buenas Prácticas de Laboratorio que realicen estudios in vitro para
demostrar equivalencia terapéutica.
d) El Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto Nacional de Salud y
laboratorios de la RED nacional de laboratorios oficiales de control de calidad, que
realicen estudios in vitro y para demostrar equivalencia terapéutica.
e) Los laboratorios que se dedican exclusivamente al análisis de control de calidad de
productos farmacéuticos que cuenten con certificados en Buenas Prácticas de
Laboratorio que realicen estudios in vitro para demostrar equivalencia terapéutica.

IV. BASE LEGAL
4.1 Ley Nº 29459, Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y
Productos Sanitarios.
4.2 Decreto Supremo N° 016-2011-SA, que aprueba el Reglamento para el
Registro, Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos,
Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, y modificatoria.
4.3 Decreto Supremo Nº 017-2006-SA, que aprueba el Reglamento de Ensayos
Clínicos en el Perú.
4.4 Decreto Supremo Nº 006-2007-SA, que aprueba modificaciones al Reglamento
de Ensayos Clínicos en el Perú.
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V. DISPOSICIONES GENERALES

5.1 Para efectos de la presente Directiva Sanitaria, se adoptan las siguientes
definiciones operativas:
1. Alternativa farmacéutica: Medicamentos que contienen la misma cantidad
molar de las mismas fracciones farmacéuticamente activas, pero difieren
en la forma farmacéutica (por ejemplo: comprimidos, cápsulas) o en la
composición química (por ejemplo: sal, éster). Las alternativas
farmacéuticas proveen la misma cantidad de fracción activa por la misma
vía de administración, pero no son consideradas equivalentes
farmacéuticos. Ellos pueden o no ser equivalentes terapéuticos.
2. Biodisponibilidad: Velocidad y cantidad con la cual la fracción activa es
absorbido desde la forma farmacéutica y se encuentra disponible en forma
inalterada en la circulación general. Se asume, en consecuencia, que en un
mismo individuo, una concentración plasmática esencialmente similar en el
curso del tiempo, resultará en una concentración esencialmente similar en
el sitio de acción.
3. Bioequivalencia: Comparación de las biodisponibilidades de un producto
multifuente y un producto de referencia. Dos medicamentos son
bioequivalentes si son equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas y sus biodisponibilidades, en términos de Cmáx, y AUC,
después de su administración en la misma dosis molar, bajo las mismas
condiciones son similares a tal punto que cabe prever que sus efectos
serán esencialmente los mismos.
4. Bioexención: Excepción de realizar estudios in vivo para demostrar
equivalencia terapéutica.
5. Biolote: Muestra de lotes de escala industrial, o lotes pilotos no menores a
un 10% del tamaño del lote de producción fabricados con equipamiento,
maquinaria y procesos similares a los que se planifican para los lotes de
producción comercial.
6. Centro de Investigación: Unidad funcional de la Institución de
Investigación, donde se conduce un ensayo clínico y que cumple con los
requisitos mínimos establecidos en el anexo 05 de la presente Directiva y
los dispuestos en el Reglamento de Ensayos Clínicos u otras que se
adecuen a la naturaleza del estudio definidas en el Manual de
Procedimientos de Ensayos Clínicos.
7. Comité Institucional de Ética en Investigación: Instancia de la Institución
de Investigación que es constituida por profesionales de diversas
disciplinas y miembros de la comunidad, encargado de velar por la
protección de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos en
investigación, y de exigir que el patrocinador/investigador brinde una
garantía pública de esa protección, a través, entre otras cosas, de la
revisión y aprobación/opinión favorable del protocolo del estudio, la
capacidad del investigador(es) y lo adecuado de las instalaciones, métodos
y material que se usarán al obtener y documentar el consentimiento
informado de los sujetos en investigación. No tiene fines de lucro.
8. Estudios de equivalencia: Permiten determinar la equivalencia
terapéutica entre el producto multifuente y el de referencia, empleando
metodología in vivo o in vitro.
9. Estudios de bioequivalencia: Son estudios farmacocinéticos in vivo en
seres humanos, en los cuales se mide el Ingrediente farmacéutico activo
(IFA) y/o su(s) metabolito(s) en función del tiempo, en un fluido biológico
accesible como sangre, plasma, suero u orina para obtener medidas
farmacocinéticas, como área bajo la curva (AUC) y concentración máxima
(C ) que representan exposición sistémica.
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10. Equivalentes farmacéuticos: Medicamentos que contienen la misma
cantidad molar de IFA, en la misma forma farmacéutica, están destinados a
ser administrados por la misma vía y cumplen con estándares de calidad
idénticos o comparables.
11. Equivalentes terapéuticos: Equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas que después de la administración en la misma dosis molar,
sus efectos con respecto a eficacia y seguridad, serán esencialmente los
mismos, cuando sean administrados a pacientes por la misma vía de
administración bajo las condiciones especificadas en el inserto.
12. Institución de Investigación: Instituciones autorizadas por el Ministerio de
Salud, como: Hospitales, Clínicas, Institutos públicos y/o privados u otras,
donde funcionan los Centros de Investigación que realizan ensayos
clínicos.
13. Farmacocinética lineal: Relación de proporcionalidad directa existente
entre la magnitud de las dosis administradas y las concentraciones
plasmáticas del medicamento, o entre las respectivas áreas bajo la curva.
14. Fracción activa: Es el término usado para la entidad terapéuticamente
activa en la formulación final de medicamentos, independientemente de la
forma del IFA.
15. Ingrediente farmacéutico activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de
sustancias destinadas a ser usadas en la fabricación de un medicamento
como un compuesto terapéuticamente activo (ingrediente).
16. Intercambiabilidad: Cualidad de ser medicamento intercambiable. La
intercambiabilidad incluye la equivalencia de la forma farmacéutica así
como la equivalencia de las indicaciones e instrucciones para su uso.
17. Líder del mercado: Medicamento que al ser registrado ante la Autoridad
Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos
Sanitarios, ha demostrado calidad, seguridad y eficacia; y además es el
más utilizado en el país.
18. Matriz biológica: Material de origen biológico en el cual se encuentra el
IFA de interés.
19. Medicamentos de uso crítico: Son aquellos en los cuales las diferencias
relativamente pequeñas de la dosis o concentración conducen a fallas
terapéuticas y/o reacciones adversas graves que pudieran ser eventos
persistentes, irreversibles, lentamente reversibles o potencialmente
mortales.
20. Medicamentos de alta variabilidad farmacocinética: Son aquellos
productos que contienen IFA con un coeficiente de variación (CV)
intraindividual igual o mayor al 30% (CV% obtenido a partir de la raíz
cuadrada de los cuadrados medios residuales del ANOVA, multiplicada por
100).
21. Medicamento intercambiable: Es aquél que es terapéuticamente
equivalente al producto de referencia y que puede ser intercambiado con
éste en la práctica clínica.
Para algunos medicamentos la intercambiabilidad es adecuadamente
demostrada por la implementación de las Buenas Prácticas de Manufactura
y evidencia de conformidad en las especificaciones farmacopeicas
relevantes.
22. Medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes): Son todos los
medicamentos diferentes al innovador. Son equivalentes farmacéuticos o
alternativas farmacéuticas que pueden o no ser equivalentes terapéuticos.
Los medicamentos multifuentes que hayan demostrado equivalencia in vivo
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o in vitro, se consideran terapéuticamente equivalentes al producto de
referencia y pueden ser declarados intercambiables.
23. Organización de Investigación por Contrato (OIC): Organización pública
o privada, nacional o extranjera, a la cual el patrocinador transfiere algunas
de sus tareas y obligaciones mediante la suscripción de un contrato. Deben
ser sociedades u organizaciones que se desarrollan en el ámbito de la
salud.
24. Patrocinador: Persona individual, grupo de personas, empresa, institución
u organización, incluidas las académicas, con representatividad legal en el
país, que asume la responsabilidad de la iniciación, mantenimiento y/o
financiación de estudios de bioequivalencia terapéutica in vivo.
25. Perfil de disolución: Curva que caracteriza la cinética de disolución
cuando se representa gráficamente la cantidad o porcentaje del
medicamento disuelto en función del tiempo.
26. Periodo de lavado: Tiempo trascurrido entre dos administraciones de
dosis sucesivas, necesario para que la cantidad remanente en el cuerpo
sea una fracción insignificante de la cantidad inicial presente.
27. Producto de referencia o comparador: Medicamento con el cual el
producto multifuente pretende ser intercambiable.
28. Producto innovador: Generalmente es aquél que es autorizado por
primera vez en el mundo sobre la base de documentación de calidad,
seguridad y eficacia.
29. Profármaco: IFA que sin poseer la actividad farmacológica deseada, la
adquiere después de la administración del medicamento.
30. Riesgo sanitario alto: Probabilidad de aparición de complicaciones de la
enfermedad, amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la
persona y/o de reacciones adversas graves (muerte, hospitalización del
paciente, prolongación de la hospitalización, discapacidad significativa o
persistente, incapacidad o amenaza de muerte), determinadas por una o
más de las siguientes condiciones:
a) Ventana terapéutica estrecha
b) Necesidad de monitoreo de concentraciones sanguíneas para el control
e individualización de la dosificación
c) Consecuencias clínicas serias por sobredosificación (toxicidad) o
subdosificación (falta de efecto)
d) Reacciones adversas serias relacionadas con la dosis
e) Curva dosis-respuesta empinada
f) Farmacocinética no lineal en el rango terapéutico
31. Riesgo sanitario intermedio: Probabilidad de aparición de complicaciones
de la enfermedad, no amenazantes para la vida o para la integridad
psicofísica de la persona y/o de reacciones adversas, no necesariamente
graves, relacionados a las condiciones señaladas en el numeral 30.
32. Riesgo sanitario bajo: Probabilidad de aparición de una complicación
menor de la enfermedad y/o de reacciones adversas leves, relacionados a
las condiciones señaladas en el numeral 30.
33. Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB): Marco científico para
clasificar los IFA sobre la base de su solubilidad acuosa y su permeabilidad
intestinal en 4 clases (I, II, III y IV). Cuando se combinan con la disolución
del medicamento, el SCB toma en cuenta tres factores: disolución,
solubilidad y permeabilidad intestinal que rigen la velocidad y cantidad de
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absorción (exposición) de IFA desde una forma farmacéutica sólida oral de
liberación inmediata.
34. Sujeto en investigación: Es el individuo que participa voluntariamente en
estudios de equivalencia terapéutica y puede ser una persona sana o un
paciente.
35. Ventana terapéutica: Intervalo de concentraciones plasmáticas de
fármaco dentro del cual la posibilidad de obtener la respuesta clínica
deseada con una baja probabilidad de efectos tóxicos. Este intervalo se
establece entre las concentraciones mínimas que pueden producir efectos
terapéuticos y las concentraciones mínimas que pueden generar efectos
tóxicos.

5.2 El contenido de la documentación requerida para los estudios de equivalencia
terapéutica se presentaran de acuerdo a lo indicado en la presente directiva
sanitaria, y cuando corresponda en casos no contemplados en ésta, deberá
ceñirse a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
Conferencia Internacional de Armonización (ICH), Agencia Europea de
Medicamentos (EMA), Dirección General de Productos de Salud y Alimentos de
Canadá (Health Canada), o Administración de Medicamentos y Alimentos de
los Estados Unidos (US FDA).
5.3 Los medicamentos genéricos (medicamentos multifuentes), deben cumplir con
los mismos estándares de calidad, eficacia y seguridad que el producto de
referencia, debiéndose presentar evidencia que demuestre que el producto en
estudio, es intercambiable con el producto de referencia.
5.4 Para asegurar la intercambiabilidad, el medicamento genérico (medicamento
multifuente), debe ser equivalente terapéutico al producto de referencia.
5.5 La equivalencia terapéutica se puede determinar mediante estudios in vivo y
estudios in vitro.
5.6 Para determinadas formas farmacéuticas indicadas en el numeral 5.12, la
intercambiabilidad se garantiza aplicando las Buenas Prácticas de Manufactura
y comprobando el cumplimiento de las especificaciones pertinentes de la
farmacopea correspondiente.
5.7 Las formas farmacéuticas sólidas de administración oral de liberación inmediata
que sean equivalentes farmacéuticos y que cumplan con lo señalado en el ítem
5.15, podrán optar por estudios in vitro (bioexenciones) para demostrar su
equivalencia terapéutica.
5.8 Cuando el medicamento contenga más de un IFA, se debe realizar el perfil de
disolución o la bioequivalencia para cada uno de ellos, según corresponda.
5.9 Los estudios de equivalencia terapéutica para demostrar la intercambiabilidad
de los medicamentos que se presenten ante la ANM deben contener el
Protocolo del estudio, así como el Reporte del estudio, los cuales deben
desarrollarse de acuerdo al esquema establecido en los anexos 01 y 02 o 03 y
04 de la presente Directiva, según corresponda.
5.10 En el caso de medicamentos que estén reconocidos como equivalentes
terapéuticos y que posteriormente sufran cambios o se realice en ellos una
reformulación o se produzcan cambios en el lugar o en el proceso de
manufactura, que puedan traer como consecuencia variaciones en la
biodisponibilidad del mismo, deberán presentar estudios de equivalencia según
corresponda, de acuerdo a lo establecido en Cambios en Escala y posteriores a
la aprobación (Scale-Up and Postapproval Changes – SUPAC).
5.11 Para aquellos medicamentos que se presentan en más de una concentración,
en la misma forma farmacéutica y del mismo fabricante, el estudio de
bioequivalencia se realizará con el de mayor concentración, cuyos resultados
pueden ser extrapolables para concentraciones menores, siempre y cuando
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cumpla las siguientes condiciones: proporcionalidad en la fórmula
cualicuantitativa, farmacocinética lineal, procesos de fabricación validados y
perfil de disolución similar. Dosis menores podrán ser usadas por razones de
seguridad, siempre y cuando presenten sustento técnico.
5.12 Los siguientes medicamentos no requieren estudios de equivalencia
terapéutica, siempre y cuando se garantice las Buenas Prácticas de
Manufactura y cumplimiento de las especificaciones de la farmacopea
correspondiente.

a) Productos farmacéuticos destinados a ser administrados por vía parenteral
(por ejemplo: por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular) como una
solución acuosa que contenga el mismo ingrediente farmacéutico activo,
en la misma concentración molar que el producto de comparación, y
excipientes de la misma función en concentraciones comparables.

b) Productos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones para uso oral
(por ejemplo: jarabes, elixires y tinturas) que contengan el ingrediente
farmacéutico activo en la misma concentración molar que el producto de
comparación y, que no contengan excipientes que afecten la motilidad
gastrointestinal o la absorción del fármaco.

c) Productos equivalentes farmacéuticos cuya presentación sea un polvo que
deba reconstituirse como una solución y la solución resultante cumpla con
los criterios señalados en los literales a) o b).

d) Productos equivalentes farmacéuticos que se presentan en forma de
gases.

e) Productos equivalentes farmacéuticos de uso ótico u oftálmico preparados
como soluciones acuosas que contienen los mismos ingredientes
farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y excipientes de
la misma función, en concentraciones comparables.

f) Productos equivalentes farmacéuticos que sean productos tópicos
preparados como soluciones acuosas y que contengan los mismos
ingredientes farmacéuticos activos, en la misma concentración molar y
excipientes de la misma función, en concentraciones comparables.

g) Productos equivalentes farmacéuticos que sean soluciones acuosas para
ser inhaladas mediante nebulizadores o gotas nasales, que se
administrarán usando un dispositivo esencialmente similar y contengan los
mismos ingredientes farmacéuticos activos en la misma concentración y
esencialmente y excipientes de la misma función, en concentraciones
comparables.

Para los tipos de productos señalados en los literales b), c), e), f) y g)
corresponde al solicitante demostrar que los excipientes que contiene el
producto equivalente farmacéutico tienen la misma función y que su
concentración es comparable a la del producto de comparación.
Tratándose de los productos comprendidos en los literales e) y g), cuando
sus excipientes sean diferentes, el solicitante debe demostrar que no
existen motivos para suponer que su uso pueda afectar la seguridad o la
eficacia del producto. Esta información debe ser proporcionada por el
solicitante, y de no tenerla, deberá realizar los estudios apropiados para
demostrar que las diferencias en los excipientes o los dispositivos no
afectarán el desempeño del producto.

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5.13 Los siguientes medicamentos requieren estudios de equivalencia terapéutica in
vivo:

a) Medicamentos para administración oral de liberación inmediata, con acción
sistémica cuando se dan uno o más de los siguientes criterios:
a.1) Medicamentos de uso crítico.
a.2) Ventana terapéutica (margen de seguridad) estrecha y/o curva dosis-
respuesta empinada.
a.3) Evidencia documentada de problemas de biodisponibilidad o
bioinequivalencia relacionados al IFA o sus formulaciones (no
relacionadas a problemas de disolución).
a.4) Evidencia científica de que polimorfos del IFA, excipientes y/o los
procesos farmacéuticos empleados en la manufactura podrían afectar
la bioequivalencia.
b) Medicamentos no orales y no parenterales diseñados para actuar mediante
absorción sistémica (como parches transdérmicos, supositorios, gel de
testosterona, anticonceptivos insertados en piel y otros).
c) Medicamentos de liberación modificada diseñados para actuar mediante
absorción sistémica.
d) Productos de combinación a dosis fija con acción sistémica, donde al menos
uno de los IFA requiere estudios in vivo.
e) Medicamentos diferentes a soluciones para uso no sistémico (para
aplicación oral, nasal, ocular, dérmica, rectal, vaginal, etc.) y concebidos
para actuar sin absorción sistémica. En estos casos, la equivalencia se
establece a través de estudios comparativos: clínicos, farmacodinámicos,
estudios dermatofarmacocinéticos y/o estudios in vitro. En ciertos casos, por
razones de seguridad, puede requerirse la medición de la concentración del
IFA, por ejemplo a fin de evaluar la absorción sistémica no deseada.

5.14 Los estudios de equivalencia terapéutica deben realizarse con muestras
provenientes de lotes (biolote) de escala industrial. Cuando esto no fuera
posible se deberán utilizar lotes obtenidos a escala piloto siempre y cuando su
tamaño no sea inferior al 10% del lote a escala industrial o a 100 000 unidades,
lo que sea mayor. Una cantidad menor debe justificarse.

5.15 Para los siguientes medicamentos equivalentes farmacéuticos se puede optar
por la bioexención mediante estudios in vitro para establecer equivalencia
terapéutica:
a) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y de disolución rápida
(> 85% liberados en 30 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a la
Clase I del SCB, siempre que no contengan excipientes que afecten la
absorción del fármaco.
b) Medicamentos sólidos orales de liberación inmediata y disolución muy
rápida (> 85% liberados en 15 min) que contengan IFA(s) que pertenecen a
la Clase III del SCB siempre que contengan los mismos excipientes en
cantidades similares que el producto comparador.
c) Nuevas dosificaciones de medicamentos con IFA destinados a ser
absorbidos para su distribución sistémica, siempre que sean elaborados por
el mismo laboratorio fabricante, en las mismas instalaciones de
manufactura, con los mismos procedimientos y además que cumplan con
las siguientes condiciones:
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i. Tener farmacocinética lineal en el rango de dosis terapéutica.
ii. Tener similar composición cualitativa de las diferentes dosificaciones.
iii. Tener similar proporción entre IFA y excipientes para las diferentes
dosificaciones, o en el caso de contenidos muy bajos de IFA, la
proporción entre los excipientes sea la misma.
iv. Haber realizado un estudio para establecer equivalencia terapéutica
para al menos una de las dosificaciones del producto (usualmente la
dosificación mayor, a menos que se haya elegido la dosificación
menor por razones de seguridad, en este caso se debe asegurar que
con las dosis mayores no hay problemas de solubilidad).
Se exceptúan las formas farmacéuticas con recubrimiento entérico de
liberación prolongada, las que deben ser evaluadas caso a caso.
d) Medicamentos aprobados como equivalentes terapéuticos que presenten
alguna de las siguientes modificaciones:
i. Cambios en su formulación como: colorantes, saborizantes,
preservantes.
ii. Cambios menores en el método de fabricación, siempre que sean
elaborados por el mismo laboratorio fabricante, en las mismas
instalaciones de manufactura y haya demostrado su equivalencia
terapéutica antes de la modificación, por métodos in vivo o in vitro y
las dos versiones cumplan los requisitos de estudios de disolución
descritos en los literales a), y b) del presente numeral, según
corresponda.
5.16 Los medicamentos multifuentes con registro sanitario vigentes que al ser
evaluados demuestren ser intercambiables con el medicamento de referencia,
consignaran en sus rotulados la leyenda “Medicamento intercambiable”

VI. DISPOSICIONES ESPECÍFICAS

6.1 ESTUDIOS DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA IN VIVO

Los estudios de equivalencia terapéutica in vivo incluyen:
a) estudios farmacocinéticos (bioequivalencia);
b) estudios farmacodinámicos; y
c) ensayos clínicos comparativos.

6.1.1 ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS (BIOEQUIVALENCIA)

6.1.1.1 Consideraciones generales

a. Los estudios de bioequivalencia realizados en el extranjero deben ceñirse a esta
Directiva Sanitaria, siguiendo las normas de Buenas Prácticas Clínicas (OMS, ICH,
Documento de las Américas- Conferencia Panamericana para la Armonización de la
Reglamentación Farmacéutica), y de acuerdo a los principios éticos contenidos en
la Declaración de Helsinki y sus actualizaciones; y los estudios realizados en Perú,
deben cumplir lo señalado en el Reglamento de Ensayos clínicos.

b. Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vivo (bioequivalencia) en el
país, deben realizarse en Centros de Investigación de Instituciones de Investigación,
inscritas en el Registro de Centros de Investigación del Instituto Nacional de Salud
para la realización de ensayos clínicos.

c. Los estudios para establecer equivalencia terapéutica in vivo (bioequivalencia) en el
extranjero, deben realizarse en Centros certificados o autorizados por las entidades
señaladas en el ítem 8.1. En el caso de los centros de otros países, la ANM
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evaluara el centro de investigación pudiendo realizar inspecciones en caso de ser
necesario.

d. La ANM registrará todos los centros certificados o autorizados nacionales y
extranjeros para la realización de estudios de equivalencia terapéutica in vivo.

6.1.1.2 Principios éticos
a) Los estudios de bioequivalencia deben ejecutarse según principios científicos
reconocidos y con respeto a la integridad física y psicológica de los sujetos de
investigación involucrados.
b) El protocolo del estudio debe estar aprobado por un Comité Institucional de Ética en
Investigación.
c) Se debe considerar los objetivos específicos, problemas y la relación
riesgo/beneficio del estudio propuesto y que el diseño escogido sea científica y
éticamente justificado.
d) Se podrán incluir en el estudio, sujetos de investigación sanos o enfermos (en
determinados casos), quienes deben estar plenamente informados de las
características del estudio y firmar su consentimiento informado.

6.1.1.3 Patrocinador

a) Debe verificar que los Centros de Investigación cumplan los requisitos respecto a
instalaciones, personal y equipamiento establecidos en el Anexo 05 de la presente
Directiva y los dispuestos en el Reglamento de Ensayos Clínicos y en el Manual de
Procedimientos de Ensayos Clínicos. Asimismo asume las responsabilidades
correspondientes al Patrocinador, establecidas en el Reglamento de Ensayos
Clínicos.

b) Podrá delegar sus funciones a una Organización de Investigación por Contrato (OIC)
manteniendo la responsabilidad por la ejecución y resultados del estudio.

6.1.1.4 Investigadores
a) El investigador principal, nacional o extranjero debe ser un profesional de la salud
que acredite capacitación y conocimiento de las teorías farmacocinéticas,
principalmente de los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia.
b) El equipo de investigación debe estar conformado por profesionales de la salud y
por al menos un Químico Farmacéutico que tengan una adecuada experticia,
calificación y competencia para participar en el estudio propuesto, en lo que
corresponda.

6.1.1.5 Protocolo del estudio
a) El protocolo de estudio y sus anexos deben ser aprobados por un Comité
Institucional de Ética en Investigación.
En el caso de tratarse de un estudio realizado en el país el Comité Institucional de
Ética en Investigación deberá ser registrado en el Instituto Nacional de Salud (INS).
Asimismo, en el caso de estudios realizados en el país el protocolo debe contar con
la opinión técnica de la ANM, cuando la opinión técnica sea no favorable esta será
vinculante.

b) El protocolo y sus anexos deben indicar el objetivo, procedimientos y justificación
del estudio en seres humanos, la naturaleza y el grado de cualquier riesgo
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conocido, la metodología, criterios para la aceptación de bioequivalencia y asegurar
que los sujetos en investigación elegidos para el estudio sean informados antes de
firmar su consentimiento, así como, consignar la información requerida en el Anexo
01 de la presente Directiva. Se debe establecer las responsabilidades para el
Patrocinador y la Institución de Investigación en todas las etapas del estudio y, de
ser el caso, de la Organización de Investigación por Contrato (OIC).
c) El investigador y/o la Institución de Investigación es responsable de asegurar que el
protocolo sea estrictamente desarrollado y no se realice cambios en el estudio sin
un acuerdo con el Patrocinador, excepto cuando sea necesario eliminar un riesgo o
un peligro evidente para el sujeto en investigación.
d) El estudio de bioequivalencia se debe realizar de acuerdo al protocolo firmado por la
Institución de Investigación y el Patrocinador, cualquier enmienda posterior a la
aprobación del protocolo debe ser autorizada previamente por la ANM en caso de
estudios realizados en el extranjero y el INS en coordinación con la ANM en el caso
de estudios realizados en el país.

6.1.1.6 Diseño del estudio
a) El diseño habitual es un estudio de dos secuencias (Test y Referencia - TR/RT), dos
períodos (Período 1/Período 2), dos tratamientos (T/R), cruzado, al azar, con una
dosis única en cada período, no replicado y balanceado (igual número de sujetos en
cada secuencia) en sujetos sanos.

Periodo
Secuencia
1 Lavado 2
1 (RT) R ---- T
2 (TR) T ---- R

b) Se pueden adoptar otros diseños bien establecidos y estadísticamente apropiados,
los que deben ser justificados por el Patrocinador.
c) El período de lavado debe ser igual en todos los sujetos y su duración será de por
lo menos cinco (05) veces la vida media del IFA.
d) En la evaluación pre-dosis, particularmente en el segundo período, no debe haber
trazas de la dosis anterior o estas deben ser menores al 5% de la concentración
máxima (Cmáx) obtenida en el primer período. Si un sujeto en investigación posee
valores pre-dosis por encima del 5% de Cmáx, debe ser excluido del estudio.

1. Diseños alternativos

a) Para medicamentos administrados en sujetos en investigación sanos a dosis
usuales, que son muy potentes y tóxicos debido a que pueden causar
reacciones adversas serias o que se requiera altas dosis, se recomienda
utilizar la menor dosis. Sin embargo, si la farmacocinética de la dosis menor no
es proporcional a la dosis mayor o si el IFA presenta problemas de solubilidad,
no es apropiado extrapolar los resultados de bioequivalencia de las dosis
menores a las altas.

b) Para medicamentos administrados en sujetos en investigación sanos que
muestren un efecto farmacológico inaceptable, puede requerirse realizar los
estudios en sujetos en investigación (en condición estable de su enfermedad
durante todo el estudio), mediante diseños: de grupos paralelos, de dosis
múltiples, del estado estacionario, cruzados; los que deberán ser justificadas
por el Patrocinador.

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